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ResumenEl síndrome plurimetabólico, también conocido como síndrome de resistencia a la insulina, síndrome de Reaven o síndrome X, agrupa tres de los principales factores de riesgo cardiovascular: diabetes tipo II, hipertensión y dislipemia, todos ellos interrelacionados con la obesidad. Una constante en estos pacientes es la hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina, habiéndose descripto una relación entre nivel elevado de insulina y descenso de proteína transportadora de hormonas sexuales (SHBG). En el presente trabajo pretendemos estudiar la SHBG en el contexto general de este síndrome, evaluando qué grupo de parámetros es el más adecuado para caracterizar la afectación metabólica presente en el niño obeso.El grupo de estudio ha sido 61 niños obesos (22 varones, 39 hembras), índice de masa corporal (IMC) > p90, con edad entre 6 y 9 años, pareados por edad y sexo con un grupo control de niños no obesos. Se midió IMC, índice cintura/cadera, presión arterial, apolipoproteína AI (Apo-AI), colesterol asociado a HDL (HDLc), triglicéridos, insulina y SHBG sérica. Para los estudios de regresión transformamos los resultados en cuartilos de menor a mayor, salvo para Apo-AI, HDLc y SHBG donde se ordenaron en sentido inverso.Los niños obesos presentaron niveles significativamente elevados de insulina, triglicéridos y presión arterial sistólica, con descenso significativo de SHBG y HDL-colesterol. Los niveles séricos de triglicéridos (r = 0,4619) y SHBG (r = 0,4153) presentaron la mayor asociación estadística con la insulina. La combinación de IMC, índice cintura/cadera, Apo-AI, triglicéridos y SHBG fue la de mayor coeficiente de determinación (36%) sobre el nivel de insulina circulante, resultando la más adecuada como índice de resistencia a la insulina (IRI) para niños obesos de 6 a 9 años.Las alteraciones de la concentración sérica de SHBG deben considerarse como parte del síndrome plurimetabólico. Son necesarios estudios longitudinales para evaluar si su efecto sobre las fracciones libres de hormonas sexuales tiene consecuencias a largo plazo en patologías hormonodependientes.AbstractThe plurimetabolic syndrome, also known as insulin resistance syndrome, Reaven\'s syndrome or syndrome X, groups three of the principal cardiovascular risk factors: type 2 diabetes, hypertension and dyslipidemia, all of them interrelated with the obesity. A constant in these patients is the hyperinsulinemia and/or insulin resistance, and a relationship between hyperinsulinemia and decreased serum sex hormone-binding globulin (SHBG) has been described. The purpose of this study is to examine the relationship between SHBG and the metabolic alterations present in the obese children, seeking the group of parameters that better represent these alterations.The study group was 61 obese children (22 males, 39 females), body mass index (BMI) > p90, aged 6-9 years, age- and sex-matched with a non-obese children control group. We measured BMI, waist to hip ratio, arterial blood pressure, apolipoprotein AI (Apo-AI), HDL cholesterol (HDLc), triglycerides, insulin and serum SHBG. To the regression analysis, we transform the results in quartile ranks from minor to greater, except for Apo-AI, HDLc and SHBG that they were inverse.The obese children presented significantly elevated levels of insulin, triglycerides and systolic blood pressure, and significantly lower levels of SHBG and HDLc. The serum levels of triglycerides (r = 0.4619) and SHBG (r = 0.4153) were the variables with superior statistical association with insulin. The combination of BMI, waist to hip ratio, Apo-AI, triglycerides and SHBG was the parameter group with a greater determination coefficient (36%) to explain the circulating insulin level. This combination was the most adequate as insulin resistance index (IRI) for obese children, aged 6-9 years.The alterations of the serum SHBG concentration should be considered as part of the plurimetabolic syndrome. Longitudinal studies are needed to determine whether its effect on the free fractions of sexual hormones has consequences in the long term on dependent hormone diseases.IntroducciónEn los últimos años, los estudios epidemiológicos sobre factores de riesgo cardiovascular han centrado su interés en una agrupación de factores conocida como síndrome plurimetabólico, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome de Reaven o síndrome X.1,2 El síndrome trata de caracterizar a los pacientes que presentan diversas alteraciones compatibles con diabetes tipo II, hipertensión y dislipemia. Este grupo de trastornos presentan en común alteraciones metabólicas relacionados con la resistencia a la insulina, siendo su aparición más frecuente en sujetos obesos.3 La creciente incidencia de obesidad en nuestro medio nos lleva a plantearnos la relación entre obesidad y factores de riesgo cardiovascular como un serio problema de salud a medio plazo.4 Además, otros factores de riesgo cardiovascular distintos de los incluidos inicialmente en este grupo, tales como alteraciones de la fibrinólisis, disfunción del endotelio vascular o niveles subclínicos de inflamación, también se relacionan con la obesidad y la resistencia a la insulina.5,6En este contexto, la alteración de niveles plasmáticos de proteínas de transporte como la proteína transportadora de hormonas sexuales (SHBG) o las proteínas transportadoras del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBPs), regulados entre otros factores por la insulina,7,8 adquiere relevancia por su posible efecto sobre los niveles circulantes de hormona libre. Esta fracción libre, descripta en algunos casos como la única biodisponible, se considera directamente responsable de la actividad hormonal, por lo que su variación puede ser un posible mecanismo para la presencia de trastornos hormonales en pacientes con resistencia a la insulina. Nosotros hemos estudiado los niveles de SHBG en niños obesos de 6 a 9 años.9 En nuestros resultados se constata una estrecha relación entre obesidad e insulinemia, y entre ésta y los niveles séricos de SHBG.En el presente trabajo pretendemos analizar, en un grupo de niños obesos, la relación existente entre la SHBG y otras alteraciones metabólicas características del síndrome plurimetabólico. En este tipo de pacientes se usa con frecuencia la agrupación de distintos parámetros en forma de índices o ratios, con la intención de evaluar globalmente el nivel de afectación del sujeto obeso. Nuestro objetivo es valorar si la inclusión de la SHBG, como parámetro indicador de resistencia a la insulina, permite mejorar el rendimiento diagnóstico de estos índices, basándonos en el estudio del conjunto de parámetros más adecuado para configurar un índice de resistencia a la insulina (IRI).Material y métodos Sujetos. Hemos estudiado 61 niños obesos con IMC superior al p90 en curvas de crecimiento para nuestra población (22 varones y 39 hembras), y el mismo número de niños no obesos, pareados por edad y sexo, como grupo control. La edad de los niños era de 6 a 9 años. El método de selección de los niños, la recolección de datos antropométricos -altura, peso e índice cintura/cadera (CIN/CAD)- y la medida de presión arterial sistólica (PAS) ya han sido descriptos con anterioridad.10 Los padres dieron su consentimiento por escrito y el estudio fue aprobado por el comité de investigación de nuestro hospital.Los niños con alteraciones conocidas de hiperlipemia, hipertensión, diabetes u obesidad secundaria fueron excluidos. Todos tenían similar estilo de vida y no estaban siguiendo ningún tratamiento farmacológico. Muestras. La toma de muestras de sangre se realizó entre las 8 y las 10 de la mañana, tras doce horas de ayuno. Una vez finalizada la coagulación y centrifugación, se separó el suero en alícuotas y se congeló a -40 °C hasta su análisis. Métodos. Las determinaciones de colesterol y triglicéridos se hicieron en un autoanalizador bioquímico (modelo Axon, de Bayer Diagnósticos, EE.UU.) con reactivos comerciales de Bayer Diagnósticos. Para el HDLc se realizó previamente una precipitación de quilomicrones, VLDL y LDL con ácido fosfotúngstico e iones magnesio.La insulina se determinó con un inmunoensayo de micropartículas (sistema IMx de Laboratorios Abbott, EE.UU.); la Apo-AI, por nefelometría (Analyzer II de Dade Behring, Alemania); y la SHBG, por enzimoinmunoanálisis en microplaca (Radim S.A., Bélgica).En todos los casos se siguieron siempre las instrucciones de los fabricantes. Estadística. Utilizamos programas informáticos comerciales para los cálculos estadísticos, estableciendo la significación estadística en p < 0,05. Se usaron pruebas convencionales, tanto paramétricas como no paramétricas, según el grado de ajuste a la normalidad de cada distribución. Realizamos análisis de correlación simple y múltiple, siguiendo el método de elimininación/inclusión por pasos. Los intervalos de confianza de los coeficientes de correlación se determinaron mediante la transformación z de Fisher.Para disminuir la variabilidad biológica de los parámetros estudiados, hemos trabajado con los datos agrupados en cuartilos. Se calcularon los cuartilos para cada variable y se asignó a cada magnitud el correspondiente valor de su cuartilo. En el caso de Apo-AI, HDLc y SHBG, se numeraron en sentido inverso. Con esta transformación, la puntuación más alta de cada variable se correspondía con alteraciones asociadas al síndrome de resistencia a la insulina.Posteriormente ordenamos los pacientes según el nivel de insulina sérica. De esta forma hemos relacionado todas las variables según los cuartilos de insulina. Para calcular el índice de resistencia a la insulina, hemos combinado distintas variables con el fin de identificar la agrupación de parámetros que mayor efecto de predicción tuviera sobre el nivel circulante de insulina.ResultadosEn la tabla 1 exponemos un resumen descriptivo (percentilos) de las variables estudiadas. Al comparar el grupo de niños obesos con el grupo control, además de la diferencia estadística en la insulinemia y en la SHBG, encontramos diferencias significativas en parámetros relacionados con los factores de riesgo cardiovascular incluidos en el síndrome de resistencia a la insulina: hipertensión (PAS), dislipemia (HDLc y triglicéridos) y obesidad (IMC).(INSERTAR LA TABLA 1)Una vez transformadas las variables en cuartilos, correlacionamos cada parámetro con la insulina (datos no mostrados). La mayor asociación con la insulina la presentaron el nivel de triglicéridos (r = 0,4619; p = 0,0002; IC 95%, 0,2401-0,6378) y la SHBG (r = 0.4153; p = 0,0009; IC 95%, 0,1849-0,6023); las correlaciones con HDLc y PAS no fueron significativas. La Apo-AI, aunque no presentó una diferencia significativa entre obesos y controles, tenía un valor individual de predicción sobre la insulina estadísticamente significativo (r = 0,3355; p = 0,0082; IC 95%, 0,0939-0,5396).Calculamos para cada paciente el valor correspondiente a la suma de los cuartilos de cada parámetro y realizamos una matriz de correlación entre las posibles combinaciones de parámetros y la insulina (datos no mostrados). De las combinaciones ensayadas, seleccionamos las que presentaron un valor de predicción superior al mayor de los encontrados con los parámetros individuales (tabla 2). La combinación que presentó una mayor asociación con los niveles de insulina fue la formada por IMC, Apo-AI, triglicéridos, SHBG y el índice CIN/CAD, con un coeficiente de determinación del 36% (r = 0,6000; p < 0,00001; IC 95%, 0,4123-0,7388).(INSERTAR LA TABLA 2)DiscusiónEn el síndrome plurimetabólico se presentan alteraciones compatibles con dislipemia, hipertensión y diabetes.1 Esta patología está relacionada con la obesidad11 y tiene como eje central un estado de resistencia a la insulina que se manifiesta por niveles elevados de insulina circulante.12 En nuestro grupo de estudio, al comparar el grupo de niños obesos con el grupo control, hemos encontrado diferencias estadísticamente significativas en parámetros relacionados con patologías descriptas en el síndrome de resistencia a la insulina del adulto. Diversos trabajos han informado una relación consistente entre la hipertensión y la resistencia a la insulina13 y esta relación puede estar modulada por factores correlacionados, tal como es el caso de la obesidad.14 Nuestros niños obesos presentaron niveles más elevados de presión arterial sistólica en comparación con el grupo control, aunque no mostraron una correlación significativa entre tensión arterial y concentración de insulina. Esta falta de asociación puede deberse al efecto de la obesidad sobre la relación entre hipertensión e insulinemia.15 Uno de los componentes del síndrome de resistencia a la insulina, la dislipemia, está presente en nuestro grupo de estudio con una elevación de triglicéridos y un descenso del HDLc en el grupo de niños obesos. De los parámetros estudiados, los triglicéridos presentaron el mayor coeficiente de correlación con el nivel de insulina circulante. Este patrón lipídico es considerado como aterogénico y se presenta con frecuencia en pacientes adultos con diabetes tipo II.16 La dislipemia contribuye notablemente al incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular presente en el síndrome de resistencia a la insulina.17La diferencia en los niveles de insulina, con una evidente hiperinsulinemia en el grupo de niños obesos, y su relación con el descenso en los niveles de SHBG, ya han sido descriptos con anterioridad por nuestro grupo de trabajo.9En distintas investigaciones se ha intentado evaluar de forma global las alteraciones del síndrome plurimetabólico. Con este fin, se han elaborado diferentes índices o ratios para reflejar la relación entre el nivel de insulina y el resto de parámetros implicados en esta patología.11,18 Hasta ahora no se había incluido la SHBG en estos cálculos.En nuestros resultados, podemos comprobar como la SHBG entra a formar parte de las tres combinaciones de parámetros con mayor poder de predicción sobre los niveles de insulina circulante. La combinación con un mayor coeficiente de determinación sobre la concentración de insulina (36%), incluía alteraciones lipídicas (triglicéridos y Apo-AI), alteraciones relacionadas con la obesidad (IMC e índice CIN/CAD) y la concentración sérica de SHBG. Por lo tanto, este grupo de parámetros, a esta edad y en niños obesos, es nuestra mejor combinación para constituir un índice de resistencia a la insulina.Todas estas alteraciones descriptas en niños obesos apoyan la teoría que considera al síndrome plurimetabólico como un proceso de larga evolución, que puede comenzar su desarrollo en la infancia y dar lugar a la aparición de factores de riesgo cardiovascular en la edad adulta.19En conclusión, las alteraciones de la concentración sérica de SHBG deben considerarse como parte del síndrome plurimetabólico. Además, los cambios en la concentración sérica de SHBG introducen otra variable importante a tener en cuenta: su papel como modulador de la fracción libre de hormonas sexuales. Las disfunciones hormonales relacionadas con las alteraciones en los niveles circulantes de SHBG pueden dar lugar, a largo plazo, a la aparición de factores de riesgo para el desarrollo de tumores endocrinodependientes.20 Se hacen necesarios estudios longitudinales para la evaluación de este riesgo potencial en los niños obesos.Bibliografía1. Reaven G. «Role of insulin resistance in human disease», Diabetes 1988; 37:1595-1607.2. DeFronzo RA, Ferrannini E. «Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for type 2 DM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease», Diabetes Care 1991; 14:173-194.3. Campbell PJ, Carlson MG. «Impact of obesity on insulin action in NIDDM» Diabetes 1993; 42:405-410. 4. Mokdad AH, Serdula MK, Dietz WH et al. «The continuing epidemic of obesity in the United States», JAMA 2000; 284:1650-1651.5. 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