COMBINED APPROACHES FOR THE PREVENTION OF VARICEAL REBLEEDING

Abstract
Rebleeding is frequently encountered in patients who have episodes of esophageal variceal hemorrhage. A lot of measures have been developed to prevent variceal rebleeding. Because of invasiveness, surgical procedures or transjujular intrahepatic porto-systemic stent shunt are reserved for patients who are treatment failure with medical or endoscopic therapies. Endoscopic injection sclerotherapy is gradually replaced by banding ligation because of a higher frequency of complications and lower effectiveness in reducing variceal rebleeding rate. Medical therapy with beta blocker and isosorbide mononitrate has the advantage of a low incidence of complications and substantial reduction of portal pressure. Combination therapy with banding ligation and beta blocker could theoretically enhance the occurrence of rebleeding via different mechanisms. Our study showed that combination therapy with banding ligation and nadolol and sucralfate had a variceal rebleeding rate of only 12% after a median follow-up of 21 months. This figure was definitely lower than which achieved by ligation or mdeical therapy alone. Our data recommended that combined approach may be the treatment of choice for prevention of variceal rebleeding in patients without specific contraindications.

Artículo completo
Introducción
La hemorragia digestiva por várices esofágicas es una complicación grave de la hipertensión portal. Se asocia con elevado índice de morbilidad y mortalidad.¹ Sin la adopción de medidas de prevención, hay resangrado en aproximadamente dos tercios de los enfermos después que el episodio agudo se logra controlar mediante medidas conservadoras.¹ Es obvia la necesidad de buscar nuevas modalidades profilácticas eficaces y seguras. Antes del advenimiento de la escleroterapia por inyección endoscópica (EIE), la cirugía era el único método eficaz para prevenir el resangrado por várices. Entre las diversas técnicas quirúrgicas, las dos más comúnmente empleadas eran la derivación esplenorrenal distal y los procedimientos de desvascularización; con ellas, el índice de resangrado por várices puede reducirse entre un 10% y un 20%.² Sin embargo, la morbilidad y mortalidad asociadas son preocupantes. En las últimas tres décadas, la cirugía fue gradualmente reemplazada por terapias endoscópicas y, en la actualidad, sólo está indicada en pacientes con episodios repetidos de sangrado a pesar de tratamientos endoscópicos sucesivos. Terapias endoscópicas
Durante dos décadas, la EIE se utilizó ampliamente en todo el mundo para detener la hemorragia aguda por várices y para prevenir la recidiva.³ Las ventajas incluyen la facilidad de realización y la posibilidad de obliterar várices mediante sesiones repetidas de tratamiento. El efecto se logra mediante la inyección de esclerosantes que inducen necrosis tisular y fibrosis, fenómenos que en definitiva obliteran la várice. Luego de sesiones repetidas de EIE, el índice de resangrado es del 30% al 50%. Los endoscopistas con experiencia pueden adoptar diversas variaciones técnicas que consisten en distinta dosis y tipo de sustancia esclerosante y diferente intervalo entre las sesiones. Asimismo, la EIE también puede efectuarse mediante la inyección intravárice o extravárice; es difícil reconocer cuál de estos métodos es el mejor. Afortunadamente, cada uno de ellos parece ser de ayuda para detener la hemorragia aguda y para evitar una recurrencia. Sin embargo, la EIE se asocia con numerosas complicaciones;⁴ entre éstas, sangrado ulceroso, estrechez del esófago, fiebre, derrame pleural, septicemia, peritonitis bacteriana espontánea, embolismo distal y abscesos distantes. Si bien los enfermos con escasa reserva hepática están expuestos a mayor riesgo de desarrollo de complicaciones relacionadas con el tratamiento, es difícil predecir qué clase de complicaciones ocurrirá luego de la EIE. El 2% de los enfermos puede fallecer como consecuencia de complicaciones.En 1989, Stiegmann y Goff introdujeron la ligadura endoscópica de la várice (LEV) para tratar las várices sangrantes.⁵ A diferencia del efecto químico inducido por la EIE, la LEV consiste en el estrangulamiento mecánico con bandas de goma al igual que en el tratamiento de las hemorroides. Varios estudios demostraron que la LEV es superior a la EIE en relación con la reducción del índice de resangrado y la frecuencia de complicaciones.^6-10 Incluso, algunas investigaciones sugirieron que los enfermos sometidos a LEV con la finalidad de evitar el resangrado por várices tienen mejor sobrevida en comparación con aquellos sometidos a EIE.^6,9 Además, está bien documentado que se necesitan menos sesiones de LEV para obliterar las várices esofágicas, en comparación con la EIE.Por lo tanto, la LEV se recomienda como el tratamiento endoscópico de elección en el manejo de várices esofágicas sangrantes.¹¹ La principal desventaja de la LEV es la elevada frecuencia de recurrencia de várices.¹² Afortunadamente, las nuevas várices pueden tratarse con una nueva ligadura. En forma opuesta a las diversas variaciones técnicas de la EIE, la LEV parece ser técnicamente bastante homogénea. Inicialmente se empleaba una única ligadura acompañada con un overtube. Posteriormente se introdujo la ligadura con múltiples bandas para evitar el uso del overtube. No se han encontrado diferencias significativas en la eficacia de estas ligaduras. Sin embargo, el trauma asociado con el uso del overtube puede evitarse con el uso de múltiples ligaduras. En forma similar a la EIE, aún no se estableció el intervalo óptimo entre las sesiones de LEV. La mayoría de los endoscopistas están a favor de un intervalo de 1 a 2 semanas¹³ pero nosotros consideramos que 3 a 4 semanas es un lapso más apropiado. Esta preferencia tiene que ver con el hecho de que dentro de las 2 semanas de la ligadura aún se observan úlceras no cicatrizadas. Por su parte, un intervalo más largo no se asocia con mayor índice de resangrado. En la actualidad, nuestro índice de recurrencia es habitualmente inferior al de otros grupos.^9,14 Se requiere una investigación que analice la eficacia y las complicaciones asociados con sesiones de tratamiento a diferentes intervalos. Con el propósito de aumentar el efecto de la LEV, se han llevado a cabo algunos estudios para evaluar el potencial impacto positivo de su combinación con EIE.¹⁵ Sin embargo, la mayor parte de los trabajos que combinaron EIE y LEV no demostraron superioridad en comparación con la LEV en forma exclusiva. No obstante, nuestra investigación mostró que la EIE con una dosis baja de esclerosantes seguida de LEV repetidas podía reducir la incidencia de resangrado.¹⁶Tratamiento médico
La terapia médica para la hipertensión portal fue innovada por Lebrec en 1981.¹⁷ Este abordaje tiene las ventajas de asociarse con menor riesgo y de ser menos costoso que los tratamientos endoscópicos. Un metaanálisis de 13 estudios de comparación de EIE vs. beta bloqueantes mostró que si bien los pacientes tratados con dichos fármacos tenían mayor índice de resangrado, los enfermos que recibieron a EIE tenían complicaciones con mayor frecuencia.¹⁸ Por este motivo se sugirió que los beta bloqueantes (y no la EIE) deberían constiuir el tratamiento de primera línea en la prevención de la recidiva de sangrado. Más aún, se vio que el agregado de mononitrato de isosorbide (MNI) aumenta el efecto de los beta bloqueantes en relación con el descenso de la presión portal.¹⁹ Un estudio controlado mostró que la combinación de nadolol y MNI es superior a la EIE en la profilaxis del resangrado.²⁰ Tratamiento combinado
La combinación de terapia endoscópica y tratamiento médico para la hipertensión portal abre interesantes expectativas. Diversas razones respaldan el agregado de terapia farmacológica a la endoscopia. En primer lugar, el riesgo de resangrado se mantiene bastante elevado luego de la terapia endoscópica, especialmente antes de que se logre la obliteración de la várice. Tal como ha sido mencionado, el índice de una nueva hemorragia es del 30% al 50% en individuos que reciben EIE y del 20% al 40% en pacientes tratados con LEV.¹³ En segundo lugar, puede desarrollarse o agravarse la gastropatía portal hipertensiva luego de la terapia endoscópica.²¹ Asimismo, se ha observado un incremento en la incidencia de sangrado gástrico^9,22-23 luego del tratamiento endoscópico. En tercer lugar, se ha visto que la presión portal está elevada en aproximadamente el 70% de los enfermos en los que se logra la obliteración de la várice por EIE o LEV.^24-25 Puede suponerse que todos estos efectos adversos podrían aliviarse con el tratamiento farmacológico. Se llevaron a cabo numerosas investigaciones para comparar la eficacia de la combinación de EIE y propranolol vs. cada una de las alternativas en forma aislada,²⁶ pero la mayoría no pudo confirmar un beneficio adicional con el abordaje combinado. Las distintas alternativas tuvieron similar índice de resangrado por várices y frecuencia semejante de complicaciones. Es probable que cada uno de estos estudios incluyera una muestra insuficiente de enfermos como para demostrar algún beneficio en relación con el tratamiento combinado. Un metaanálisis sugirió que la terapia combinada de EIE y propranolol era significativamente más eficaz que la EIE, en forma exclusiva, en la prevención del resangrado, aunque ambas modalidades se asociaron con una sobrevida similar.²⁷ Los datos deben interpretarse con cautela debido a la heterogeneidad cualitativa.¹³ En virtud de la superioridad de la LEV respecto de la EIE, y del nadolol sobre el propranolol, intentamos combinar la LEV con nadolol y sucralfato y comparar la combinación con LEV sola en la prevención del resangrado por várices.²⁸ La superioridad del nadolol tiene que ver con su mayor vida media y su metabolismo renal. El agregado de sucralfato intenta reducir la hemorragia inducida por la LEV. Sería mejor incluir un grupo de pacientes con LEV y nadolol para probar la necesidad de agregar sucralfato. Sin embargo, debido al número insuficiente de enfermos no realizamos aleatorización en tres grupos. Luego de un seguimiento de 21 meses en promedio, nuestro trabajo mostró que la combinación de nadolol, sucralfato y LEV es superior a la LEV en forma exclusiva en términos de reducción de la incidencia de resangrado por várices (12% vs. 29%) y de recurrencia de várices (26% vs. 50%). Asumimos que el beneficio observado era atribuible al nadolol más que al sucralfato, ya que la incidencia de sangrado ulceroso durante el curso de la LEV fue considerablemente baja. Luego de la publicación del trabajo mencionado, expertos especializados en hipertensión portal emitieron diversas opiniones. Garcia-Tsao sugirió que los pacientes con antecedente de sangrado por várices podrían recibir beta bloqueantes o LEV para evitar la recidiva mientras que la terapia combinada de LEV más nadolol podría reservarse para enfermos en quienes fracasa el tratamiento médico o endoscópico en forma exclusiva.²⁹ Boyer sugirió que los beta bloqueantes podrían asociarse con la LEV, como modalidad de elección en la prevención de la recurrencia de hemorragia por várices.³⁰ Los beta bloqueantes deberían emplearse durante el curso de la LEV así como también después de la obliteración varicosa con la finalidad de evitar la recidiva. Hasta el momento, dos trabajos compararon nadolol y MNI con LEV.^31,32 Los resultados fueron contradictorios en relación con la eficacia preventiva aunque semejantes en términos de sobrevida. Se requiere mayor investigación para establecer más precisamente si el tratamiento farmacológico es comparable a la LEV en la prevención del sangrado por várices. Por ende, concluimos que los profesionales pueden optar entre varios métodos en la profilaxis del resangrado. El nadolol (combinado con MNI), la LEV o la combinación de nadolol más LEV (con o sin sucralfato) son las alternativas. En pacientes que no toleran las molestias o las complicaciones inducidas por las terapias endoscópicas, el nadolol más MNI parece una buena alternativa. En caso de resangrado puede intentarse la LEV. En enfermos que no toleran los beta bloqueantes o que tienen contraindicaciones para su uso (asma, hipotensión o bradicardia) la LEV es la estrategia preferida. Con la finalidad de erradicar las várices esofágicas, también pueden emplearse sesiones repetidas de LEV seguidas de EIE. En individuos sin contraindicaciones específicas, el abordaje combinado con LEV y nadolol (o sucralfato) puede ser el tratamiento de elección porque su eficacia en reducir el resangrado es comparable a la TIPS o a la cirugía de derivación y se asocia con menos complicaciones.³³ Los pacientes en quienes fracasa el tratamiento endoscópico o médico pueden requerir procedimientos quirúrgicos de derivación, TIPS o, incluso, trasplante hepático.

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