IMPULSIVIDAD Y DEFICIT DE ATENCION EN RATAS CRIADAS CON SUSCEPTIBILIDAD A LAS CONVULSIONES

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Autor:
Hymie Anisman
Columnista Experto de SIIC

Artículos publicados por Hymie Anisman

Recepción del artículo: 9 de febrero, 0009

Aprobación: 0 de , 0000

Primera edición: 7 de junio, 2021

Segunda edición, ampliada y corregida: 7 de junio, 2021

Conclusión breve
La investigación de las conductas en "ratas rápidas" (ratas con determinada susceptibilidad a convulsiones ante el estímulo reiterado de la amígdala) puede resultar de utilidad para estudiar los trastornos de la atención y los impulsos en seres humanos.

Resumen

Las ratas selectivamente criadas con diferencias en la susceptibilidad a convulsiones basada en la estimulación reiterada de la amígdala (encendido "rápido" versus encendido "lento") también despliegan rasgos conductuales comórbidos que aparentemente reflejan diferencias en cuanto a la ansiedad, atención e impulsividad. Con respecto a la cepa de ratas de encendido lento, la cepa rápida muestra alteraciones de habituación en ambientes nuevos, deterioro en la adquisición de la memoria de trabajo y de referencia en una prueba de alternancia demorada, así como en las pruebas con indicaciones (o sin ellas) del laberinto de agua de Morris (cued and ancued Morris water-maze tets). Además, en esta última prueba, las ratas rápidas se desorganizaron con mayor prontitud que las lentas ante la introducción de indicaciones irrelevantes, y tuvieron menos posibilidades de comprender los aspectos conceptuales de la prueba; ello no ocurrió con las previamente entrenadas, en las que las contingencias de la tarea fueron introducidas de una manera progresiva y sistemática. En las situaciones que provocan ansiedad, la fuerte respuesta de inhibición que caracteriza a las ratas lentas no se apreció en las ratas rápidas; éstas típicamente desarrollaron respuestas desinhibidas. Las ratas rápidas también mostraron increíble impulsividad sexual hacia las hembras, persistiendo en intentos de acoplamientos no solicitados, independientemente del estado estrogénico de las hembras. De manera general, esta información conductual sugiere que las ratas rápidas sufren alteraciones de la atención, en las capacidades conceptuales y en la impulsividad, todo lo cual condiciona un aprendizaje escaso. Estos variados atributos pueden servir como modelo animal potencialmente útil de las alteraciones que caracterizan a los déficit de atención.

Palabras clave
Déficit de atención, impulsividad, inhibición, epilepsia

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Especialidades
Principal: Neurología,
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Hymie Anisman, Institute of Neuroscience, Carleton University, Life Science Research Center, Ottawa, Ontario K1S 5B6, CANADA.

Patrocinio y reconocimiento
El presente estudio contó con el respaldo de los Institutos Canadienses de Investigaciones en Salud (Canadian Institutes of Health Research).

Impulsivity and Attention Deficits in Rats Bred for Seizure Susceptibility

Abstract
Rat strains selectively bred for differences in seizure susceptibility based on repeated amygdala stimulation (Fast vs. Slow kindling) also displayed comorbid behavioral features apparently reflecting differences in anxiety, attention and impulsivity. Relative to the Slow kindling rat strain, the Fast strain exhibited disturbances of habituation in novel environments, impaired acquisition of working and reference memory in a delayed alternation test, as well as in cued and uncued Morris water-maze tests. Moreover, in the Morris water-maze tests, the Fast were more readily disrupted by the introduction of irrelevant cues than Slow rats, and were less able to grasp the conceptual aspects of the test unless pretrained - where the task contingencies were introduced in a progressive, systematic fashion. In anxiety provoking situations, the strong response inhibition that characterizes Slow rats was not evident in Fast rats, who typically exhibit unconstrained responding. The Fast rats also showed dramatic sexual impulsivity toward females by persisting in unsolicited mounting attempts irrespective of the female's state of estrous. Collectively, these behavioral data suggest that Fast rats suffer disturbances of attention, conceptual abilities and impulsivity, all of which favors poor learning. These various attributes can serve as a potentially useful animal model of disorders that characterize attention deficits.

Key words
Attention deficit, impulsivity, inhibition, epilepsy

IMPULSIVIDAD Y DEFICIT DE ATENCION EN RATAS CRIADAS CON SUSCEPTIBILIDAD A LAS CONVULSIONES

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Introducción
Los análisis genéticos conductuales pueden ser una herramienta poderosa en la identificación de mecanismos subyacentes a los estados fisiopatológicos específicos. Los abordajes más recientes a este respecto han incluido modelos de ratones knock-out o transgénicos. Sin embargo, como muchas de las patologías involucran el efecto de múltiples genes o una interacción entre los genes y el ambiente,¹ un abordaje alternativo para evaluar la fisiopatología involucra el uso de líneas o cepas de ratas/ratones selectivamente criadas para mostrar altos o bajos niveles de un determinado fenotipo. Estas cepas pueden entonces ser utilizadas para identificar correlatos neuroanatómicos, fisiológicos y/o bioquímicos del trastorno.Selección para la epileptogénesis de encendido rápido y lento
Las cepas de ratas fueron selectivamente criadas con diferencias de excitabilidad en la amígdala, definida tanto por el desarrollo del encendido rápido o lento de convulsiones utilizando estimulación eléctrica de la amígdala de baja intensidad. La población emparentada de base comprende una cruza entre ratas Long Evans Hooded y Wistar.^2,3 Se pudo establecer cuáles eran las ratas con las tasas de encendido más rápido y más lento (definida como el número de estimulaciones requeridas para desarrollar la primera convulsión motriz generalizada de estadio 5), las cuales fueron utilizadas como criadoras para desarrollar las cadenas de encendido rápido y lento (la cría de animales de raza pura fue minimizada permitiendo sólo el apareamiento de primos segundos). Al cabo de 6 generaciones no hubo superposición en la distribución de tasas de encendido entre los dos linajes. La selección pudo mitigarse después de la 11ma. generación, pero la crianza al azar dentro de cada cepa continuó. Las dos cepas se encuentran ahora en su 52da. generación, sin indicación de regresión hacia el promedio de sus perfiles de encendido. Debería remarcarse que nuestras ratas sólo tuvieron una predisposición genética para o contra la epilepsia, y que en ausencia de cualquier tipo de manipulación, la cepa rápida no es epiléptica cuando se la prueba conductualmente.Cuando un fenotipo particular se desarrolla por medio de una crianza selectiva, no es necesariamente esta única característica la que difiere entre las cepas. Por ejemplo, al hacer la selección para las tasas de encendido de la amígdala, uno podría estar seleccionando para características distantes a la amígdala per se. Más aún, podrían producirse efectos pleiotrópicos (ejemplo: un gen o grupo de genes que tienen más de un efecto fenotípico) con múltiples diferencias fenotípicas aparentes. En efecto, al realizar la selección para el desarrollo de convulsiones, el sustrato neural y las regiones cerebrales afectadas podrían tener consecuencias agregadas a aquellas que influyen sobre la susceptibilidad a las convulsiones.A este respecto, durante la selección de nuestras ratas lentas y rápidas, emergieron dos interesantes rasgos comórbidos: (a) ansiedad incrementada/miedo en ratas naif lentas y (b) un incremento considerable en lo que nosotros creemos que refleja alteraciones de la atención, hiperactividad leve y fuerte impulsividad en las ratas rápidas.Creemos que la comparación de estas ratas representa un modelo útil para evaluar alteraciones de la atención con problemas en el control de los impulsos, y finalmente podría brindar una herramienta para descubrir mecanismos y desarrollar nuevos tratamientos para problemas similares en el hombre, como el déficit de atención con hiperactividad. Nuestra información en animales recuerda, en muchos aspectos, rasgos comórbidos identificados en pacientes epilépticos. De hecho, más de un 20% de niños con déficit de atención e hiperactividad son epilépticos⁴ y en estos individuos se podrían producir alteraciones cognitivas y de la memoria.⁵Procesos subordinados al déficit de atención con hiperactividad
Los trastornos de déficit de atención con hiperactividad, caracterizados por falta de atención, hiperactividad e impulsividad, tienen un rango de incidencia del 3% al 10% de la población⁶ e impactan fuertemente sobre las funciones de ejecución. Los trastornos parecen tener una base genética, posiblemente involucrando a genes relacionados con la dopamina, aunque el o los genes específicos aún no han sido identificados. Los estudios por imágenes han revelado anormalidades en la corteza frontal y en los ganglios de la base,^7-11 particularmente durante las tareas cognitivas y aquellas asociadas con inhibición de la respuesta.^12-14 La gravedad de la sintomatología del déficit de atención con hiperactividad tuvo importante correlación inversa con el flujo sanguíneo cerebral en la corteza,¹⁵ y podría depender del hemisferio.^13-14 De manera similar, los análisis de RNM revelaron asimetrías del caudado y de la corteza frontal en el déficit de atención con hiperactividad. Resulta importante resaltar, sin embargo, que mientras el déficit de atención con hiperactividad podría asociarse con un funcionamiento fronto-estriatal atípico en pruebas que involucran inhibición de la respuesta, dichos efectos son específicos para tareas o situaciones particulares.¹⁸ Obviamente, los estudios en seres humanos relacionados con los mecanismos subyacentes al déficit de atención con hiperactividad resultan dificultosos debido al rango limitado de potenciales manipulaciones que pueden emplearse en su descubrimiento, haciendo esencial la necesidad de modelos animales.Comorbilidad conductual en ratas rápidas y lentas
Miedo y ansiedad
En numerosos experimentos,^19-23 las ratas lentas mostraron niveles relativamente altos de miedo (vocalización, actividad disminuída, alarma aumentada, evitación pasiva y shock provocado por congelamiento) y elevaciones neuroendocrinas relacionadas con el miedo, mientras que las ratas rápidas mostraron una inhibición reducida (deshabituación y/o impulsividad). Más aún, cuando se las restringió a estar juntas en un espacio limitado, las ratas lentas adoptaron una actitud pasiva, haciendo algún movimiento sólo en raros casos, mientras que las ratas rápidas lucharon vigorosamente y de manera persistente, reflejando nuevamente de manera potencial la impulsividad. Cuando las ratas fueron evaluadas en una prueba de alarma auditiva, las ratas lentas mostraron marcadamente mayor reactividad a la alarma; sin embargo, el miedo potenció la alarma en las ratas lentas (ejemplo: la alarma en presencia de indicaciones que han sido apareadas previamente con un estímulo adverso, en este caso una descarga en la pata, no fue inducida con tanta prontitud como lo fue en las ratas rápidas).¹⁹ La posibilidad considerada fue que las ratas lentas ya estaban tan asustadas que ningún otro incremento sirvió para inhibir la respuesta, un resultado frecuente en este paradigma. Utilizando un número reducido de experimentos de condicionamiento al miedo, manipulando previamente a los animales o tratándolos antes con diazepam, se logró el efecto de promover una respuesta potenciada al miedo en las ratas lentas. Habituación
Mientras que las ratas lentas son generalmente más ansiosas que las ratas rápidas, las pruebas a campo abierto sugieren que factores adicionales contribuyen con sus diferentes perfiles de respuesta. Regularmente, a campo abierto, las ratas despliegan una disminución progresiva de la actividad motriz (habituación) a los estímulos ambientales. Bajo condiciones de excitación moderada, las ratas lentas inicialmente fueron más activas que las ratas rápidas, pero habituadas prontamente, mientras que la actividad en las ratas rápidas permaneció sin cambios. Dichas observaciones podrían reflejar alteraciones de la atención/habituación y/o de la impulsividad entre las ratas rápidas.²⁴ En experimentos recientes, el perfil de habituación de las ratas rápidas se alteró de manera impresionante de dos maneras por medio de dosis bajas de anfetaminas (0.25 mg/kg): primero, a diferencia de los controles, que recibieron solución salina, las ratas rápidas a las que se les administró la droga mostraron una curva de habituación normal en el día de la prueba de la droga, y segundo, al ser reevaluadas a los tres días (en ausencia de otro tipo de tratamiento) mantuvieron los bajos niveles de actividad en relación a los controles salinos; es decir, que ahora se comportaron como sus contrapartes lentas, mostrando una habituación previa a campo abierto, mientras que los controles salinos rápidos actuaron en el día 2 como si éste fuera un nuevo lugar. Así, en este simple paradigma, como en algunos pacientes con déficit de atención con hiperactividad, las anfetaminas afectan de manera positiva los procesos de habituación/atención.Alteraciones asociativas
Las alteraciones de la atención y de la habituación relacionadas con el déficit de atención con hiperactividad podrían impactar sobre los procesos asociativos. Así, evaluamos desempeño en diversas tareas de aprendizaje reflejando memoria de trabajo y de referencia. La memoria de referencia tiene en cuenta aspectos de la tarea relacionados entre uno y otro experimento, como los procesos básicos, mientras que la memoria de trabajo retiene información crítica para el desempeño exitoso del experimento inmediato, pero que puede no ser relevante para los subsecuentes experimentos.
Desempeño de alternancia demorada. Una prueba sensible para la memoria de trabajo son los experimentos apareados (información y elección) del paradigma de alternancia demorada. Aquí, las ratas son entrenadas para atravesar el pasillo de un laberinto en T y en la intersección son dirigidas o hacia el brazo izquierdo o hacia el derecho para recibir refuerzo (experimento de información). En el siguiente experimento (experimento de elección), que puede producirse después de intervalos cortos o largos, la rata debe responder por medio de reglas de procedimiento estándar para seleccionar el mismo brazo (el apareado) o el brazo alternativo (el no apareado) para obtener refuerzo. En la tarea no apareada, la velocidad de las ratas rápidas para correr al punto de elección fue más rápido que en las ratas lentas, lo cual indica que se encontraban motivadas para alcanzar el objetivo y que habían adquirido parte del concepto básico (corriendo calle abajo). Sin embargo, en los experimentos de elección (memoria de trabajo), las ratas rápidas parecieron no beneficiarse mucho de los experimentos previos de información, dado que frecuentemente eligieron desacertadamente. En parte, ello pareció reflejar el hecho de que cuando arribaron al punto de elección, deberían haber corrido hacia cualquier objetivo al que se enfrentaran, más que haber realizado una elección pensada (como parecen haber hecho las ratas lentas) mirando a uno y otro lado de ambos objetivos (vacilando) antes de dar una respuesta.^24-25
Aprendizaje espacial y por indicaciones. Aunque la mayor diferencia de excitabilidad entre nuestras cepas fue de encendido en la amígdala y en la corteza adyacente, el hipocampo también mostró diferencias intrínsecas.² Así, seleccionamos la prueba de Morris para posteriormente poder evaluar los déficit asociativos teniendo en cuenta que la corteza hipocámpica y parahipocámpica podría ser crítica para su adquisición. A pesar de que las indicaciones que utiliza una rata para aprender dicha prueba son comúnmente espaciales, alguna puede usar indicaciones próximas; en el último caso, incluso las ratas con daño hipocámpico podrían desempeñarse bien.Las ratas rápidas mostraron marcados deterioros en el desempeño en la prueba de Morris, pero éstos no se limitaron al uso de indicaciones espaciales solamente, en la medida en que el desempeño se encontraba deteriorado aun cuando la plataforma tenía una indicación proximal.²⁷ Más aún, en series de pruebas reversibles o parcialmente reversibles (ejemplo: dejando la plataforma en su posición original, pero moviendo la indicación proximal o viceversa) las ratas rápidas se apoyaron más fuertemente que las ratas lentas tanto en indicaciones proximales como distales, cuando se encontraban disponibles.²⁴
Trastornos conceptuales. La tarea puede hacerse más informativa moviendo la ubicación de la plataforma en distintos días, pero manteniéndola constante dentro del mismo día. Esto brinda información acerca de la memoria de trabajo dentro del mismo día versus la memoria de referencia en distintos días.²⁸ En este estudio, las ratas recibieron 6 días de adquisición, con la plataforma sumergida en una ubicación diferente cada día. Una mejoría de las latencias del primer ensayo en distintos días podría ser indicativa de aprendizaje del concepto de plataforma en fuga, y el mejoramiento en el desempeño después del primer ensayo (ensayos 2-8) debería reflejar a la memoria de trabajo. El desempeño de las ratas rápidas indicó pobreza en la memoria de trabajo en relación con las ratas lentas. En efecto, las ratas rápidas no recordaron (del ensayo de información que recibieron un minuto antes), la posición de la plataforma. También hubo una diferencia de cepa en el primer ensayo cada día, en el que las ratas lentas mostraron firme mejoría del primer ensayo, que no se observó en las ratas rápidas. Las ratas rápidas parecieron no adquirir/recordar el concepto general (estrategia de procedimiento) o aplicarlo a lo largo de los días. Fue interesante comprobar que si las ratas recibieron un entrenamiento previo (8 ensayos con una plataforma elevada), la diferencia entre linajes se reducía. Así, si el concepto de plataforma en fuga se adquiría previamente, entonces los subsecuentes déficit en las ratas rápidas se atenuaban.²⁷Un segundo experimento sugiere que las ratas rápidas sufren problemas atencionales. Cuando las ratas rápidas fueron entrenadas con un estímulo relevante suspendido (ejemplo: señalando la posición de la plataforma), la introducción de un segundo estímulo irrelevante (que cambia en cada ensayo) no alteró su desempeño, pero sí deterioró aún más el desempeño ya pobre de las ratas rápidas. En efecto, las ratas rápidas aparecieron con menos posibilidades que las ratas lentas para distinguir entre indicaciones relevantes o irrelevantes.Así como la impulsividad es frecuentemente un factor de comorbilidad en personas con déficit atencional con hiperactividad, en numerosos paradigmas las ratas rápidas manifiestan fuertemente este atributo.²⁹ Específicamente, cuando a una rata macho se le presenta de manera ordinaria una rata hembra en celo, él de manera tentativa la explora sexualmente. Cuando la hembra no está en celo, él desiste de cualquier acercamiento de tipo sexual. Este patrón es el que caracteriza a las ratas normales y las ratas lentas, en las que no hemos visto ni siquiera una única instancia de avance sexual o acoplamiento de una hembra que no estuviera en celo. Pero cuando a una rata rápida se le presenta una hembra en celo o no, él rápidamente se acerca a ella e intenta de manera persistente acoplarse. La falta de respuesta de la hembra, en estos casos, encuentra la perseverancia agresiva del macho. Aunque las bases bioquímicas para este perfil conductual en ratas rápidas aún no ha sido explorado, nosotros creemos que refleja excesiva impulsividad y fracaso en el reconocimiento de las señales inhibitorias.Características neuroquímicas de las ratas lentas y rápidas
Las diferencias neuroquímicas y hormonales entre ratas lentas y rápidas han sido evaluadas tanto bajo condiciones basales como en respuesta a variados estímulos. En general no se observaron diferencias iniciales entre ratas rápidas y lentas con respecto a los niveles de recambio de norepinefrina (NE), dopamina (DA) o serotonina (5-HT) en diversas regiones del cerebro (ejemplo: hipocampo, núcleo accumbens), a pesar de que se detectó elevado recambio de 5-HT en la corteza perinasal y prefrontal de las ratas lentas^9,21 y en la parte central de la amígdala y en los bulbos olfatorios de las ratas rápidas. De la misma manera, la actividad de la NE se incrementó en la corteza piriforme y perinasal de las ratas lentas.^19,21 Cuando se evaluó la liberación de sustancias neuroquímicas en condiciones de estrés mínimo (campo abierto) o moderado (alarma, restricción, caza con hurones), fue evidente un incremento de la actividad NE, DA y/o 5-HT en regiones cerebrales típicamente asociadas con estresores. Generalmente estos efectos fueron más pronunciados en las ratas rápidas, y en numerosos casos fueron mayores en un hemisferio que en el otro. Sin embargo, en respuesta a indicaciones asociadas con estresores (ejemplo: alarma potenciada por el miedo) se observó un incremento en la utilización de DA en la corteza prefrontal de ratas lentas.^19,21 Esta información es compatible con la anteriormente mencionada concerniente a las diferencias miedo/ansiedad observadas en estas cepas de ratas.Las diferencias entre ratas rápidas y lentas no se limita a las monoaminas, y adquieren proporciones sustanciales en la respuesta a moduladores gabaérgicos. Los moduladores positivos, como el pentobarbital sódico² o el diazepam afectan a las ratas lentas con dosis mucho menores que las necesarias para producir los mismos efectos en ratas rápidas. Por el contrario, los moduladores negativos, como la picrotoxina, tienen una DE50 (dosis efectiva 50) para producir convulsiones en ratas rápidas un 30% menor que en ratas lentas. Explorando los receptores al GABA que podrían subrayar estas diferencias farmacológicas, se revelaron diferencias de linaje en la expresión de la subunidad GABA_A. En la amígdala y corteza adyacente, las ratas rápidas, en comparación con la lentas, sobreexpresan numerosas formas de subunidades embrionarias del receptor GABA_A incluyendo las formas a2, a3 y a5. En contraste, las ratas lentas subexpresan esas mismas unidades, mientras sobrexpresan la forma adulta principal, a1.³⁰ Debido a que las combinaciones de la subunidad del recetor GABA_A embrionario no codifican para la cinética de los canales adultos y no son eficientemente ensamblados en los espacios postsinápticos, la amplitud y evolución de tiempo de los potenciales postsinápticos inhibitorios en ratas rápidas también difieren de los controles parentales o de las ratas lentas.³¹Las consecuencias funcionales de estas diferencias fisiológicas, que incluyen amplitud reducida y declinación más lenta de los potenciales postsinápticos inhibitorios en las ratas rápidas comparadas con los controles o las lentas, es especulativo. Trabajos recientes en sincronización y conducta oscilatoria de las redes sinápticas han sugerido que los mecanismos gabaérgicos desempeñarían un papel poderoso.^32,33 Nosotros creemos que en ratas rápidas las expresiones embrionarias de la subunidad deberían ser el resultado de la defectuosa modulación de la frecuencia de la actividad de la red, que lleva a regulación inapropiada del tiempo de episodios inhibitorios y oscilaciones más lentas. Debido a que las oscilaciones más lentas son más eficientes en el reclutamiento de vías sinápticas, esto debería incrementar la sincronicidad entre estructuras interconectadas y promover una epileptogénesis más rápida. Por supuesto, este resultado define a la cepa rápida.^2,3 Agregado a ello, con escasa conducta oscilatoria en el rango más alto de frecuencia (ejemplo: gamma), los mecanismos de atención asociados con aprendizaje y memoria³⁴ pueden estar únicamente comprometidos en ratas rápidas.En resumen, creemos que nuestra rata rápida será útil como modelo de los trastornos humanos en el control de la atención y los impulsos. Sin embargo, una conclusión firme aún debe esperar la validación convergente de pruebas de conducta de ratas rápidas en una variedad de paradigmas de atención/impulsividad, eficacia de tratamientos farmacológicos conocidos por atenuar de manera diferencial dichos efectos en seres humanos (ejemplo: metilfenidato), así como correlatos neuroquímicos de la conducta. También, debido al perfil único de subunidad gabaérgica, podrían brindar un recurso valioso para el desarrollo de nuevas drogas tanto contra convulsiones que no respondan al tratamiento como contra los déficit de atención con hiperactividad.

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