Anastrozole vs. tamoxifen as first line therapy for advanced breast cancer

Abstract
Anastrozole is a non steroidal aromatase inhibitor which is highly potent and specific. No steroid hormone plasma changes were observed after anastrozole doses 100 to 200 times its effective aromatase inhibiting dose (Dukes, 1996). In postmenopausal women with breast cancer, aromatase activity was decreased after 1 or 10 mg, at a level respectively of 96.7 and 98% (Geisler, 1996).

Key words
Breast cancer, tamoxifen, anastrozole

Artículo completo
Tratamiento de segunda línea
El anastrozol fue comparado con acetato de megestrol en dos estudios clínicos idénticos en candidatas a terapia hormonal de segunda línea. Las enfermas fueron asignadas aleatoriamente a tres grupos: 1 mg de anastrozol, 10 mg de anastrozol o 160 mg de acetato de megestrol. La combinación de los resultados de los dos estudios (Buzdar, 1997) mostró que el índice de respuesta, su duración y el tiempo hasta la progresión no fueron diferentes entre los tres grupos. Sin embargo, la sobrevida global fue mayor en las mujeres que recibieron 1 mg de anastrozol en comparación con las tratadas con acetato de megestrol (p < 0.02). Dada la corta duración del seguimiento y que menos del 15% de las pacientes había fallecido al momento de la publicación, el resultado no puede considerarse definitivo. El perfil de tolerancia del anastrozol fue muy superior, por lo que puede concluirse que el índice terapéutico del fármaco, como terapia hormonal de segunda línea, es mucho más alto que el del acetato de megestrol. Tratamiento de primera línea
Después de los interesantes resultados obtenidos en los tratamientos de segunda línea, se compararon los efectos de 1 mg de anastrozol (ya que 10 mg no mostraron tener ninguna ventaja adicional) y de tamoxifeno en dosis de 20 mg diarios, como terapia endocrina de primera línea en dos estudios clínicos idénticos. Al igual que en en el caso anterior, se decidió que los resultados de ambos trabajos serían analizados conjuntamente. Descripción de la población
El tema de este trabajo es el denominado European Study (Bonneterre, 2000). Los objetivos primarios fueron la valoración del tiempo hasta la progresión (TTP), el índice de respuesta y la tolerancia. El tiempo transcurrido hasta la falla del tratamiento, la duración de la respuesta, la duración del beneficio clínico y la sobrevida global (OS) fueron parámetros secundarios de análisis. La población estudiada estaba compuesta por mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado localmente o con cáncer de mama metastásico. Las participantes podían haber recibido tamoxifeno como tratamiento adyuvante siempre que el fármaco hubiera sido suspendido 12 meses o más antes del estudio. No fue requisito que tuvieran receptores de estrógenos o progesterona en sus tumores, pero las que no tenían receptores para estradiol y progesterona fueron excluidas. El ensayo fue diseñado para rechazar la hipótesis de inferioridad del anastrozol sobre el TTP y la respuesta global con una potencia del 80% y un nivel de significación del 5%. Así, la muestra debía constar de por lo menos 660 mujeres, y 668 fueron las efectivamente incluidas. Al momento del análisis, la duración promedio del seguimiento era de 19 meses; en el 74% de los casos la enfermedad progresó. Las pacientes de los dos grupos tenían características clínicas comparables. Vale la pena señalar algunas de ellas. En aproximadamente el 55% de cada grupo no se conocía el estado de receptores; el 68% de las asignadas a tamoxifeno tenía metástasis en tejidos blandos, vs. el 30% en el grupo que recibió anastrozol. El 38% de las mujeres del grupo tamoxifeno tenía enfermedad ósea; el 9% de cada grupo tenía metástasis hepáticas. Casi el 90% de las pacientes tenía enfermedad mensurable. Resultados y discusión
El tiempo hasta que la enfermedad progresó no fue diferente entre los grupos (p = 0.941) como tampoco lo fue el índice de respuesta (32.9% vs.32.6%) o la duración del beneficio clínico (56.2% vs. 55.5%). Los resultados fueron ligeramente distintos de los observados en el North American Study (Nabholtz, 2000), en el cual el TTP fue significativamente más largo en las mujeres que recibieron anastrozol (p < 0.005). Los índices de respuesta no difirieron pero fueron inferiores a los que se registraron en el European Study, y el beneficio clínico mostró asociación más frecuente con el anastrozol. El menor índice de respuesta puede explicarse por el alto porcentaje de pacientes con enfermedad no mensurable (31.6% y 23.1%, en los grupos asignados a anastrozol y tamoxifeno, respectivamente). El índice de compromiso hepático fue del 16.5% en las enfermas tratadas con tamoxifeno y del 7.6% en las asignadas a anastrozol. La principal diferencia entre estos dos trabajos es la proporción de pacientes con receptores hormonales en sus tumores, 80% en ambos grupos. Al considerar el subgrupo de enfermas con tumores sensibles a hormonas, en el European Study, se apreciaron fuertes indicios de que el TTP podría ser mayor en las pacientes asignadas a anastrozol, tal como se había registrado en el North American Study. El número de pacientes en este último estudio es de casi la mitad del incluido en el European Study. Aun cuando las hipótesis estadísticas fueran las mismas, debido al menor índice de inclusión, a los resultados observados con inhibidores de aromatasa en otros estudios y en virtud de que los dos trabajos pudieron analizarse en forma conjunta, se decidió interrumpir la investigación en forma prematura. La tolerancia fue muy buena en ambos grupos, con leve ventaja en relación con el anastrozol (indujo menos episodios tromboembólicos). Los resultados combinados de estos estudios se publicaron recientemente (Bonneterre, 2001). La metodología fue correcta, ya que se decidió antes del inicio del estudio clínico y los diseños podían superponerse. Las características de las enfermas eran similares, aunque con ligera mayor prevalencia de compromiso visceral en las mujeres tratadas con tamoxifeno (36.4% vs. 41.4%). En forma global, se desconocía el estado del receptor hormonal en el 39.9% de las pacientes. La diferencia en el tiempo que transcurrió hasta la progresión no fue estadísticamente significativa entre los grupos (p = 0.10), pero adquirió significación en pacientes con tumores sensibles a hormonas (p = 0.02). El índice de respuesta fue del 29% y del 27.1% en las enfermas asignadas a anastrozol y tamoxifeno, respectivamente, mientras que el beneficio clínico fue del 57.1% y del 52%, en el mismo orden (p = 0.11). El anastrozol fue igual de eficaz que el tamoxifeno sobre las metástasis viscerales, con un índice de respuesta de aproximadamente 15% (Thürlimann, 2001). Los resultados de sobrevida global serán presentados en la próxima reunión de ESMO (European Society for Medical Oncology) hacia fines de este año. La tolerancia fue evaluada en forma estadística. La única diferencia significativa se registró en el índice de eventos tromboembólicos, superior en las pacientes que recibieron tamoxifeno (6.5%) en comparación con las tratadas con anastrozol (3.6%, p = 0.04). Numerosas investigaciones en curso evalúan los efectos del anastrozol en particular y de los inhibidores de aromatasa en general sobre el nivel de lípidos y los huesos antes que se los puedan usar como adyuvantes o como agentes preventivos. Los resultados del estudio ATAC sugieren que el anastrozol se asocia con mayor efecto deletéreo óseo: se produjeron fracturas en el 5.9% y 3.7% de las mujeres que recibieron anastrozol y tamoxifeno, respectivamente (p < 0.0001, ATAC 2002). En el San Antonio Breast Cancer Symposium de 2000 se comunicaron los resultados preliminares del efecto sobre los lípidos: hasta ese momento no parecían existir diferencias sustanciales entre ambas drogas (Dewar, 2000). Un interrogante aún vigente tiene que ver con la eficacia del tamoxifeno después de la administración de anastrozol, como tratamiento endocrino de primera línea. La respuesta aún no se conoce ya que los primeros estudios no fueron transversales. Sin embargo, 56 de las 98 enfermas que recibieron anastrozol como terapia de primera línea tuvieron beneficio clínico y 12 alguna respuesta. Las cifras fueron similares al analizar los tratamientos en la otra secuencia. Los resultados parecen ser similares cualquiera sea la secuencia de administración (Thürlimann, 2000). Otros dos estudios merecen ser mencionados. El primero de ellos se realizó en España y fue muy similar en diseño a nuestro trabajo. No obstante, sólo incluyó pacientes con tumores sensibles a hormonas y que nunca habían recibido tamoxifeno como terapia adyuvante (Milla Santos, 2001). El anastrozol fue mejor que el tamoxifeno en el índice de respuesta (p = 0.05), beneficio clínico (p = 0.03), tiempo hasta la progresión (p = 0.05) y sobrevida global (p = 0.04) después de un seguimiento de 13.3 meses en promedio, lapso muy corto. El otro trabajo es muy interesante, aun cuando es de segunda línea. En él se realiza una comparación directa entre el anastrozol y letrozol (Rose, 2002). Se ha mostrado experimentalmente in vitro, in vivo y en pacientes que el letrozol es más potente que el anastrozol, por lo que resulta interesante evaluar si esta diferencia biológica tendría consecuencias clínicas. El estudio abarcó a 713 pacientes pasibles de participar en un estudio de terapia hormonal de segunda línea. Sólo el 48% de las mujeres tenía tumores con receptores para estradiol o progesterona. El punto primario de evaluación fue el TTP; no hubo diferencias significativas en las características clínicas de las enfermas. No se observó diferencia en el TTP y la única diferencia entre ambos estudios se observó en el índice de respuesta, mayor en las mujeres tratadas con letrozol (19% vs. 12%, p = 0.01). La conclusión de este estudio apunta a que la mayor potencia farmacológica no tiene expresión clínica relevante sobre la eficacia; podría considerarse que ambos tratamientos son muy similares. Conclusión
Los inhibidores de aromatasa en general, y el anastrozol en particular, son al menos igual de eficaces que el tamoxifeno como tratamiento de primera línea, en relación con el TTP, índice de respuesta y beneficio clínico. Todavía no se sabe si estos fármacos se asocian con beneficio neto sobre la sobrevida global. Este punto no será fácil de estudiar, ya que casi todas las pacientes reciben actualmente ambos tratamientos en forma sucesiva.

Bibliografía del artículo

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