Abstract
The clinical meaning of HCV /HIV co-infection has dramatically changed due to the introduction of new therapeutic methods for HIV infection (highly active antiretroviral therapies - HAART). Their effectiveness in reducing AIDS mortality result in an increased rate of hospitalization and death related to liver disease. Considerations facing this new reality will have to include pathogenic interactions, as influence of HAART in the natural history of HCV infection, HCV- enhanced HAART liver toxicity, and new strategies in treatment of HCV infection.

Key words
HCV/HIV co- infection, infectology, epidemiology, interactions

Artículo completo
Significación clínica actual de la coinfección HCV-HIV
La coinfección HCV/HIV ha cambiado notoriamente su significación clínica en los últimos años con la introducción de las nuevas combinaciones terapéuticas antirretrovirales contra el HIV, cuya eficacia demostrada en la franca disminución de las muertes por sida condujo al incremento cuali-cuantitativo de hospitalización y muerte por enfermedad hepática. En España, el fallo hepático representaba la quinta causa de muerte en pacientes internados con infección por HIV antes de la institución de HAART; en la actualidad se ha convertido en la primera causa,¹⁴ fuertemente ligada a la coinfección con HCV. Más de la mitad de los pacientes infectados por HIV que mueren a causa de complicaciones hepáticas presentan ARN de HIV indetectable en plasma y recuentos de CD4+ de más de 200 células/µl. Las consideraciones ante esta nueva realidad deberán contemplar aspectos epidemiológicos, interacciones patogénicas entre ambas infecciones, la influencia de las HAART sobre la historia natural de la coinfección por HCV (incluyendo la hepatotoxicidad HCV-facilitada) y las estrategias actuales referentes a las medidas terapéuticas para la infección por HCV en el marco de los últimos avances en la terapia anti-HIV.Aspectos epidemiológicos en Argentina y otras regiones
La coinfección HCV/HIV es frecuente, hecho seguramente relacionado con que ambos virus comparten vías de transmisión. En una serie de 184 infectados por HIV asistidos consecutivamente en el Hospital "Gral. San Martín" de La Plata, la prevalencia de positividad anti-HCV (EIA II confirmado por LIA) fue del 44%, y se elevó a 56% en pacientes con sida; en el 69% de los casos la vía de transmisión involucrada fue la drogadicción intravenosa (DAIV), y el 27% de los enfermos presentaba coinfección por HIV, HCV y HBV.^1,2 En un estudio cooperativo nacional que recogió datos de 484 pacientes infectados por HIV (de 4 hospitales), la prevalencia de anti-HCV fue del 58.5%, llegando al 92.3% en la DAIV.³Esto se repite en otras regiones del mundo, donde la infección por HCV en infectados por HIV con DAIV oscila entre el 75% y el 90%. En una amplia serie europea de 3 048 casos, un tercio reveló positividad anti-HCV, cifra que se elevó al 74% en la DAIV.⁴ Según otro informe de una pesquisa en 1 260 infectados por HIV, de los cuales el 52% pertenecía al grupo de riesgo de hombres homosexuales, sólo el 23% de la totalidad de la cohorte demostró anti-HCV reactivo, que se discriminó en 16% para el grupo de homosexuales masculinos y 61% para el grupo con DAIV.⁵Interacción patogénica HIV/HCV
La carga viral de HCV es superior en los sujetos coinfectados por HIV y se demustra una correlación inversa con el recuento de linfocitos T CD4+; esto ha sido asociado en los aspectos clínicos con una evolución más severa y acelerada de la enfermedad hepática por HCV relacionada.Hasta un 25% de pacientes con DAIV coinfectados por HIV/HCV evolucionan a la cirrosis en 15 años de seguimiento promedio; esto sólo ocurre en el 6.5% de los HIV negativos. La coinfección simultánea en hemofílicos incrementó el riesgo de fallo hepático en 21 veces.⁶Sobre 1 670 internaciones en una institución española de referencia para infectados HIV/sida, el 8.6% ingresó por enfermedad hepática terminal y el HCV se halló involucrado en el 88% de los casos; la muerte relacionada con la hepatopatía por HCV representó casi el 5% de las muertes hospitalarias.⁵Un estudio francés demostró recientemente incremento estadisticamente significativo en la tasa de progresión de la fibrosis hepática en los infectados por HCV con coinfección por HIV en relación con los HIV negativos; la prevalencia de fibrosis extensiva fue de 60% versus 47% y la de actividad necroinflamatoria moderada a severa de 54% versus 30%, respectivamente.⁷ La positividad para HIV, el consumo de alcohol superior a 50 gramos/día, la edad superior a 25 años al adquirir la infección por HCV y la inmunosupresión severa con recuento de CD4+ inferior a 200 células fueron asociados con mayores tasas de progresión de la fibrosis.La infección por HCV per se incrementa el recambio celular hepático respecto de controles no reactivos. Dicho incremento es notablemente superior en la co-infección por HIV, lo que merece más investigaciones causales en referencia a las relaciones con la aceleración de la enfermedad hepática.⁸Sin embargo, un estudio reciente con 18 casos bien apareados en cada grupo no pudo demostrar, en la coinfección HCV/HIV estable, diferencias en el índice de actividad histológica ni en el estadío de fibrosis respecto a los pacientes HIV negativos; al tiempo de la biopsia, el 78% de los coinfectados recibía HAART, por lo que los autores sugieren que ello podría haber actuado sobre la progresión de la hepatopatía por HCV.⁹El HCV, por otra parte, ha sido considerado en recientes estudios como infección oportunista, y la cirrosis descompensada como la fase sintomática de la enfermedad;⁹ más aún, la coinfección por HCV ha sido conslderada un cofactor de mal pronóstico para la infección por HIV, acelerando la disminución del número de células CD4+. Se describe el desarollo de hepatocarcinoma en infecciones de 20 o 30 años de duración.⁵Terapia antirretroviral altamente activa y coinfección HIV/HCV
El pronóstico de la infección por HIV ha mejorado significativamente en los últimos años con la introducción de las HAART. No obstante, ello se acompaña de una mayor prevalencia de enfermedad hepática, fuente de morbilidad y mortalidad en la población coinfectada por HIV/HCV.Hay un número creciente de informes según los cuales la hepatotoxicidad por HAART alcanza al 14% de los pacientes tratados, especialmente en la DAIV con coinfección por HCV; la hepatitis crónica por HCV es considerada en varios estudios como factor predictor independiente para la hepatotoxicidad por HAART. Se ha descripto un efecto directo de los inhibidores de proteasa sobre el citocromo p-450 y daño mitocondrial con el empleo de análogos de nucleósidos, y la restauración rápida de la respuesta inmune consecuencia de la HAART parece tener un papel importante en el incremento del número de hepatocitos infectados con HCV destruidos por linfocitos T citotóxicos, hecho que podría acompañarse de una transitoria elevación de la viremia del HCV.Debe sospecharse reconstitución inmunológica en individuos bajo HAART que presentan elevación de ALT, especialmente si ello ocurre en los primeros dos o tres meses de iniciada la terapia, con brusca elevación de CD4+ y significativa reducción de la viremia HIV. La reducción de la viremia HCV ha sido documentada después de un largo período de supresión de la infección HIV, cuando la reconstitución inmunológica se ha producido.Es altamente recomendable desde este punto de vista iniciar el tratamiento de la infección por HCV antes de comenzar con HAART.^5-14Estrategias actuales en el tratamiento de la hepatitis crónica por HCV en infectados por HIV
Los pacientes con hepatitis crónica por HCV y coinfección por HIV pueden presentar un curso acelerado de la enfermedad hepática. Deben ser considerados para el tratamiento los menores de 55-60 años con infección por HIV estable y buen estado clínico, elevación persistente de aminotransferasas séricas mayor a 1.5 veces LSN, ARN de HCV detectable en suero, con compromiso inflamatorio en la biopsia hepática y ausencia de drogadicción activa y de abuso de alcohol deben ser considerados para tratamientoSin embargo, hay que tener en cuenta que la terapéutica estándar con IFN-alfa 3MU puede provocar, en la coinfección por HIV, un descenso rápido en el recuento de linfocitos T CD4+ en un 10% a 15% de los casos entre la sexta y decimocuarta semana, generalmente reversible.⁵La respuesta virológica sostenida (ARN de HCV no detectable en suero a los 6 meses de finalizado el tratamiento) a la terapéutica con IFN-alfa durante 12 meses es de alrededor del 20%, salvo en los individuos con los niveles de CD4+ más bajos. Un mayor estadío de fibrosis y distorsión arquitectural, reconocido como factor desfavorable de respuesta terapéutica al IFN, ha sido demostrado en hepatitis crónica por HCV con coinfección HIV6,7La combinación de IFN-alfa 3MU tres veces por semana, más ribavirina 1 000 a 1 200 mg/día, por 6 a 12 meses en la hepatitis crónica C ha llevado la respuesta virológica sostenida en inmunocompetentes a cerca del 50%.11,12 con la posibilidad de una terapéutica "a medida" considerando la carga viral, genotipo, edad y sexo, estadío de fibrosis y otros factores de respuesta favorable.^11,12El tratamiento combinado debe ser hoy la primera opción en el coinfectado por HIV con duración de 6 meses en genotipos 2-3 y de un año en genotipos 1 y 4, con suspensión del tratamiento a los 6 meses si el ARN del HCV persiste detectable en suero.Los individuos no expuestos a antirretrovirales usualmente presentan buen estado clínico, funcional e inmunológico, con CD4+ superior a 350 células/µl y ARN del HIV inferior a 25.000 copias/ml. En estos pacientes la erradicación del HCV debe ser el objetivo central.¹⁴En cambio, el objetivo central en los individuos bajo HAART debe ser el control de la replicación del HIV, y recibirán terapéutica combinada para su infección por HCV con recuento de CD4+ entre 200 y 500 células/µl y ARN de HIV < 10 000 copias/ml, aunque ello implicaría menor respuesta virológica sostenida.¹⁴Los cirróticos Child-Pugh A (con buena reserva funcional hepática) pueden ser seleccionados para terapia combinada anti-HCV, con menores expectativas de respuesta virológica sostenida, aunque con potenciales beneficios en la reducción de la tasa de fibrosis y del riesgo de hepatocarcinoma.Esta tendencia a la terapia combinada, en gran medida impulsada por la experiencia con la infección por HIV, se basa en la muy rápida cinética y alta tasa de mutaciones del HCV. Actualmente la terapia combinada IFN-ribavirina ha demostrado resultados interesantes en algunas comunicaciones preliminares en la coinfección por HCV/HIV, con respuesta virológica sostenida y efectos adversos similares a los obtenidos en los pacientes HIV negativos13,14. La ribavirina, cuyo efecto adverso más significativo es la anemia hemolítica, ha demostrado ser eficaz a dosis más bajas (de 800 y hasta 400 mg/día en tratamiento combinado), lo cual sería de eventual beneficio si debiera utilizarse junto a antirretrovirales como zidovudina u otros con capacidad para provocar supresión medularNuevas formas farmacológicas del IFN en la coinfección por HCV/ HIV
Las nuevas formas farmacológicas del IFN, como la unión covalente al polietilenglicol (IFN pegilado o peg-IFN), extienden la vida media de la droga y hacen posible su dosificación semanal. Recientemente, la combinación de peg-IFN con ribavirina ha permitido respuesta virológica sostenida en alrededor del 50% de los infectados por HCV con genotipo 1, y del 80% en los genotipos 2 y 3, con un perfil de seguridad similar al del tratamiento combinado de IFN convencional.¹⁴ Las dosis aconsejadas¹⁵ para tratamiento combinado con peg-IFN-alfa 2b son de 1.5 mcg/kg por semana más ribavirina > 10.6 mg./día, 48 semanas, y con peg-IFN-alfa 2a,180 mcg por semana, más 1 000 a 1 200 mg de ribavirina por día, 48 semanas.Un estudio multicéntrico reciente¹⁶ reunió a 65 pacientes con DAIV, infectados por HIV, con hepatitis crónica por HCV, sin tratamiento previo, habiendo recibido HAART el 95%. Todos presentaron CD4+ superior a 300 células/µl y ARN de HIV menor a 5 000 copias/ml. Peg-IFN-alfa 2b fue administrado 150 mcg semanales 3 meses, y luego 100 mcg semanales hasta completar 6 meses en los genotipos 2 y 3, y 12 meses en los genotipos 1 y 4. La ribavirina fue indicada 400 mg dos veces por día. La respuesta virológica al final del tratamiento fue de 50%, 83% para el genotipo 3 y 25% para los genotipos 1 y 4; el 22% presentó reactivación intratratamiento. En el 14% debió interrumpirse el tratamiento por los efectos adversos.La utilización de grandes dosis de inducción de IFN, o de nuevas formas como el ligado a polietilenglicol, o la asociación con otras drogas como amantadina, son aproximaciones "virológicas" a la terapéutica de la infección por HCV, que recuerdan los pasos seguidos con el HIV. Las investigaciones en inhibidores de proteasa y helicasa del HCV seguramente profundizarán estas similitudes.La problemática del trasplante hepático en la coinfección por HIV/HCV
El trasplante hepático ortotópico ha sido generalmente contraindicado en la infección por HIV, pero dado que las nuevas terapéuticas mejoran la sobrevida de estos pacientes, y que la coinfección en la hepatitis crónica por HCV acelera su progresión a cirrosis y enfermedad hepática terminal, el tema se halla en plena reconsideración en algunos centros. Los interrogantes centrales a responder en el momento actual son establecer quiénes son los mejores candidatos a trasplante, cuál es la sobrevida comparativa con el HIV no trasplantado o con HIV negativos con cirrosis Child C, cuál es la influencia del trasplante en la progresión de la enfermedad por HIV (carga viral, recuento de CD4+, síntomas), y cuál es el curso del injerto cuando debe utilizarse HAART simultáneamente.¹⁴Conclusiones preliminares en una nueva era de la coinfección por HIV/HCV
Las evidencias disponibles hoy día sugieren que la coinfección por HIV/HCV acelera la progresión de la hepatopatía y las complicaciones de la enfermedad hepática terminal por HCV, así como el deterioro clínico en la enfermedad por HIV.¹⁸La enfermedad por HCV es reconocida como la más importante infección oportunista en el paciente infectado con HIV. Los avances registrados en el manejo actual de estos pacientes con HAART reducen de manera notable la morbimortalidad del enfermo infectado con HIV al tiempo que incrementan notoriamente la internación y muerte relacionadas a enfermedad hepática terminal por HCV.Los datos actuales, todavía insuficientes, indican que la terapéutica combinada con IFN-ribavirina en sus distintas variantes juega un papel sobresaliente y debe ser oportunamente utilizada en la coinfección por HIV/HCV, definiendo claramente y monitoreando sus relaciones con la utilización de HAART.

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