Conclusión breve
El síndrome de la fase temprana (una manifestación inespecífica de inflamación o infección) se presenta con hipertermia, hiperalgesia, estado de alerta, agitación motriz e hipertensión arterial.

Resumen

Las manifestaciones inespecíficas (síntomas de enfermedad) de inflamación o infección se producen en dos fases: temprana y tardía. El síndrome de la fase temprana -materia de este comentario- se manifiesta con elevación de la temperatura corporal, hiperalgesia/alodinia, estado de vigilia, agitación motriz e hipertensión arterial. En el laboratorio puede ser estudiado con diferentes modelos animales. Se utilizaron dos modelos diferentes de fiebre inducida por la administración intravenosa de lipopolisacáridos en ratas: (1) una respuesta febril monofásica a dosis bajas, apenas supraumbrales, de lipopolisacárido y (2) la primera elevación de la temperatura corporal (fase I) de la respuesta polifásica a las dosis más elevadas. Las pruebas en ambos modelos demostraron que el síndrome de la fase temprana es mediado por los nervios sensoriales. El bloqueo de la fiebre monofásica por vagotomía subdiafragmática troncal o hepática selectiva sugiere mediación de esta respuesta por las fibras vagales hepáticas, presumiblemente aferentes. El bloqueo de la fase I de la fiebre polifásica en animales desensibilizados con bajas dosis de capsaicina intraperitoneal parece señalar la participación de aferentes intraabdominales, de origen vagal o no. La hopótesis del autor es que los mecanismos neurales del síndrome de la fase temprana son activados por la prostaglandina E₂ transportada por el flujo sanguíneo. La síntesis de prostaglandina periférica podría constituir uno de los blancos terapéuticos más antiguos en la inflamación y la infección.

Palabras clave
Fiebre, enfermedad, lipopolisacárido, nervio vago

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Medicina Interna, 
Relacionadas: Neurología, 

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Andrej A. Romanovsky, M.D., Ph.D., Director, Trauma Research, St. Joseph's Hospital and Medical Center, 350 West Thomas Road, Phoenix, Arizona 85013, USA.

Patrocinio y reconocimiento
Los siguientes profesionales realizaron importantes contribuciones a la investigación reseñada en este trabajo: Profesor Miklós Székely (consejero del autor), Profesor Vladi Kulchitsky (colaborador), Dr. Andrei Ivanov (ex becario) y Dr. Chris Simons (ex estudiante). La investigación reseñada fue posible gracias a las subvenciones y generosas donaciones de los National Health Institutes (NINDS grant R01 NS-41233), Collins Medical Trust, Good Samaritan Foundation, Oregon Health Sciences Foundation (Medical Reasearch Foundation of Oregon), Bayer AG (Alemania), Women's Board of the Barrow Neurological Institute y Dr. Temple Fay's Memorial Account.

Sensory nerve fibers are involved in the early febrile phase

Abstract
Nonspecific manifestations (sickness symptoms) of inflammation or infection occur in two phases, the early and late. The early phase syndrome, the subject of this commentary, manifests itself with a high body temperature, hyperalgesia/allodynia, arousal, motor agitation, and arterial hypertension. In the laboratory, it can be studied by using different animal models. Two rat models of intravenous lipopolysaccharide-induced fever have been used: 1) a monophasic febrile response to low, just suprathreshold doses of lipopolysaccharide and 2) the first rise in body temperature (Phase I) of the polyphasic response to higher doses. Experiments in both models show that the early phase syndrome is mediated by sensory nerves. The blockade of monophasic fever by truncal subdiaphragmatic or selective hepatic vagotomy suggests mediation of this response by the hepatic vagal fibers, presumably afferents. The blockade of Phase I of polyphasic fever in animals desensitized with low doses of intraperitoneal capsaicin suggests an involvement of intra-abdominal afferents, whether vagal or non-vagal. We speculate that the neural mechanisms of the early phase syndrome are triggered by peripherally originated, blood-borne prostaglandin E₂. Synthesis of peripheral prostaglandin may constitute one of the oldest therapeutic targets in inflammation and infection.

Artículo completo
Introducción
El presente comentario fue escrito en la revisión del autor¹ leída en el Symposium Marking 4 Millennia of Antipyretic Therapy, Parsons Island, MD, 1999. Este comentario analiza datos propios y de la literatura acerca del papel de los nervios sensoriales en la fiebre. Entre los nervios sensoriales, el autor considera en especial el vago y analiza en detalle la fase temprana de la respuesta febril. El comentario está dividido en cuatro partes. En primer lugar presenta las diferentes fases febriles. A continuación revisa brevemente la historia de la investigación que determinó el papel de las fibras sensoriales en la fiebre. Tercero, analiza los resultados de estudios que aplicaron vagotomía y técnicas relacionadas para investigar la respuesta febril en dos modelos de ratas utilizados con frecuencia. Y por último, el comentario propone un mecanismo de fase temprana de la respuesta febril en el que intervienen los nervios sensoriales. Es posible que este mecanismo haya sido explotado inadvertidamente por médicos y pacientes durante toda la historia del tratamiento antipirético o antiinflamatorio.Fases febriles
El lipopolisacárido bacteriano (LPS, endotoxina) se utiliza ampliamente para estudiar las respuestas termorreguladoras y otras defensas innatas contra la infección por microorganismos gramnegativos. Durante la última década se observó que la respuesta termorreguladora al LPS es mucho más compleja que lo que se sospechaba anteriormente. En realidad, una inyección intravenosa de LPS provoca diferentes respuestas termorreguladoras en animales de experimentación, según la dosis, la temperatura ambiente y otros factores.² Cuando se administra una dosis pequeña, cercana al umbral (1 µg/kg en el caso de la rata) a temperatura ambiente prácticamente neutra (27-32 °C) (para más información acerca de la neutralidad térmica, véase la referencia bibliográfica [3]), generalmente se produce un tipo de fiebre conocido como monofásico: consiste en un único estallido de actividad termoefectora y un único aumento de la temperatura corporal que alcanza niveles máximos alrededor de 1 hora después de la inyección. Si la temperatura ambiente se mantiene en un rango casi neutro pero se aumenta la dosis, la respuesta se modifica de manera curiosa: una sola inyección en bolo de LPS ahora produce varios estallidos secuenciales de actividad de los efectores termorreguladores y, en consecuencia, varios aumentos de la temperatura corporal. Estos incrementos se denominan fases febriles. Se caracterizan por la sucesión cronológica llamativamente precisa,⁴ que se mantiene igual para diferentes preparaciones de LPS y diversas cepas de ratas.⁵ Para el rango de dosis tan estrecho (de algo menos de 5 µg/kg a algo más de esa cifra), la respuesta febril al LPS consiste en dos aumentos de la temperatura corporal: fase I (alcanza el nivel máximo aproximadamente 1 hora después de la inyección y fase II (alcanza el nivel máximo unas 2 horas después). Si la dosis aumenta aún más (de 10 µg/kg a niveles letales), la respuesta se torna trifásica y la fase III alcanza niveles máximos unas 5 horas después de la inyección.⁵El mecanismo termorregulador de la fase I (y posiblemente de la fiebre monofásica) es el ascenso paralelo de los umbrales de la temperatura corporal para la activación de diferentes efectores termorreguladores.⁶ Esta elevación permite la regulación precisa de la temperatura corporal, pero en un nuevo nivel, más elevado; a menudo este fenómeno se describe como una elevación del "punto de ajuste". El mecanismo termorregulador de la fase II (y posiblemente de la fase III) se conoce como umbral de disociación: el umbral de temperatura corporal para los efectores de defensa contra el calor se mantiene elevado (como durante la fase I), pero el umbral de la temperatura corporal para la activación de los efectores de defensa contra el frío disminuye varios grados.⁶ En consecuencia, la regulación de la temperatura corporal cambia al tipo poiquilotérmico. Esto significa que los efectores del sistema nervioso autónomo ya no son utilizados para la termorregulación en un amplio rango de temperaturas corporales (regulación amplia de la banda inactiva) y el comportamiento termorregulador se convierte en el único elemento termorregulador, como en los animales poiquilotermos. Esto también significa que el animal se torna más sensible a la temperatura ambiente y que fácilmente se produce hipotermia en temperaturas ambientales subneutras. Por lo tanto, no es sorprendente que el LPS intravenoso provoque hipotermia en vez de fiebre en un ambiente frío;^7,8 esta hipotermia es más acentuada con temperaturas ambientales más bajas y dosis más elevadas de LPS.Además de un mayor nivel de temperatura corporal y del tipo preciso de regulación de la temperatura corporal (regulación estrecha de banda inactiva), la fiebre monofásica y la fase I de la fiebre polifásica se caracterizan por hiperalgesia/alodinia, hiperexcitabilidad motriz y, posiblemente, hipertensión arterial y aumento de la vigilancia. Estos síntomas forman un síndrome relativamente estable, denominado "síndrome de la fase temprana de enfermedad".⁹ Por el contrario, la respuesta termorreguladora al LPS en las fases II y III de la fiebre polifásica se manifiesta con fiebre o hipotermia y se caracteriza por la termorregulación amplia, mayor labilidad de la temperatura corporal y mayor dependencia de ésta de la temperatura ambiente. Estas manifestaciones termorreguladoras se acompañan de depresión motriz, hipoalgesia y, posiblemente, hipotensión y sueño.⁹ Estos síntomas se conocen como "síndrome de la fase tardía de la enfermedad". A medida que aumenta la dosis de LPS o el tiempo transcurrido desde la inyección, se atenúan las manifestaciones del síndrome de la fase temprana y prevalecen las del síndrome de la fase tardía.Desde un punto de vista clínico, es importante saber que ambos síndromes representan dos estadios secuenciales diferentes de la respuesta de defensa inespecífica contra la invasión de patógenos, agentes inflamatorios y otros factores de estrés. El síndrome de la fase temprana, producido al comienzo de la infección, constituye una respuesta del organismo sano a la enfermedad que se avecina. Su importancia biológica es la advertencia del desafío patogénico (hiperalgesia), la incorporación de mecanismos de defensa (fiebre) y el establecimiento de medios (vigilia, hipertensión, agitación motriz generalizada) para la búsqueda activa del medio ambiente óptimo (condiciones para la termorregulación conductual, aporte suficiente de agua, protección de los predadores, etc.) para combatir la enfermedad que comienza. Este tipo de adaptación a la infección se desarrolla mediante el patrón de enfrentamiento activo (pelea/huida - gasto energético),¹⁰ con un alto costo en energía. El síndrome de la fase temprana se reconoce fácilmente en el paciente febril: se produce al comienzo de una infección aguda, cuando el individuo a menudo se encuentra inquieto y que las luces son excesivamente brillantes, los sonidos son muy intensos y ninguna posición le resulta cómoda.El síndrome de la fase tardía representa la respuesta sistémica a la infección cuando la enfermedad ya ha avanzado: ésta es una respuesta del organismo enfermo, dañado y debilitado por la infección a la agresión patológica continua. En comparación con el comienzo de la enfermedad, las manifestaciones clínicas se modifican drásticamente. El dolor asociado con el daño ha perdido su función de señalización y comienza a contribuir sustancialmente a la morbilidad; en consecuencia, la hiperalgesia da paso a la hipoalgesia. Los recursos energéticos han sido agotados por el costoso síndrome de la fase temprana y el gasto energético patológico (función inadecuada de los tejidos dañados). El suministro de energía se reduce o incluso, se rompe completamente por la disminución de la capacidad para obtener alimento y el desarrollo de anorexia adaptativa (véase [11]). Aun cuando no se haya producido aún la deficiencia energética, su amenaza es obvia. Por lo tanto, las respuestas que utilizan energía ya no son recomendables o posibles: el estado de alerta, la agitación motriz y la hipertensión arterial dan paso, respectivamente, al sueño, la depresión motriz y la normotensión o hipotensión. La temperatura corporal elevada continúa siendo potencialmente beneficiosa, pero su utilidad ahora puede ser fácilmente contrarrestada por el costo energético perjudicialmente elevado. En respuesta a este delicado equilibrio, se desarrolla un umbral de disociación, permitiendo que se mantenga la temperatura corporal (mediante el empleo del comportamiento termorregulador) en un nivel elevado o, si la relación costo-beneficio es especialmente desfavorable (por ejemplo, en un ambiente frío), en un nivel más bajo. El síndrome de la fase tardía es un ejemplo de adaptación producido mediante un patrón de enfrentamiento pasivo (depresión/aislamiento - conservación de la energía).¹⁰ Clínicamente, el síndrome de la fase tardía se puede reconocer en un paciente con una enfermedad infecciosa que exhibe respuesta disminuida a los estímulos, hipotermia o fiebre, depresión generalizada, somnolencia e hipotensión (o incluso shock), junto con síntomas específicos de daño causado por el patógeno; un paciente con estas características habitualmente se considera "en grave estado".Nervios sensoriales en la fiebre: una breve revisión histórica
Las diferentes fases febriles son mediadas por distintos mecanismos (para una revisión véanse [12,13]). Hace 15 años, Morimoto y colaboradores¹⁴ y unos pocos años después, Cooper y Rothwell¹⁵ sugirieron la participación de la vía de señalización neural mediante nervios sensoriales no identificados en la fase temprana de la respuesta febril/inflamatoria, pero no en la fase tardía. Desde una perspectiva teleológica, el compromiso temprano de las fibras nerviosas sensoriales se basa en la hipótesis que plantes que "tales mensajes, por medio de las fibras nerviosas, tendrían la ventaja de una velocidad de transmisión mucho más rápida y no estarían expuestos a la impedancia de la barrera hematoencefálica" ([16], pág. 444). Varios estudios publicados en 1992-1993 sugirieron que al menos algunas fibras nerviosas sensitivas que transmiten señales febrigénicas al cerebro estarían incluidas en el nervio vago. Por ejemplo, Niijima¹⁷ describió activación de las neuronas vagales aferentes por una citoquina pirógena, la interleuquina (IL)-1ß, en tanto que Ericsson y colaboradores¹⁸ y Wan y colaboradores¹⁹ demostraron que la administración sistémica de pirógenos exógenos (LPS) y endógenos (IL-1ß) conduce a la expresión de los genes de respuesta temprana en el núcleo del tracto solitario, el principal colector de los estímulos sensitivos vagales aferentes.En 1994 se produjo un descubrimiento importante, cuando Watkins y colaboradores²⁰ demostraron que la vagotomía subdiafragmática producía atenuación de un síntoma de la fase temprana, la hiperalgesia; ello pareció obedecer a un papel importante del vago abdominal en su génesis. En 1995, el mismo grupo²¹ observó que las ratas con vagotomía subdiafragmática no desarrollan fiebre en respuesta a la administración intraperitoneal de IL-1ß. El mismo año, Székely y colaboradores²² informaron que la desensibilización de los aferentes quimiosensitivos intraabdominales con capsaicina intraperitoneal (en ocasiones denominada "vagotomía química") disminuía considerablemente la respuesta febril de las ratas al LPS intravenoso, en especial durante la fase I. Estas demostraciones iniciales de la capacidad de atenuar la respuesta febril mediante la vagotomía quirúrgica y la desensibilización con capsaicina posteriormente fue confirmada por varios laboratorios en dos especies animales: la rata y el cobayo (para una revisión, véase [2]).Además de intentar comprender la razón de la disminución de la respuesta febril de los animales vagotomizados, se debe recordar que tanto la vagotomía quirúrgica como la desensibilización con capsaicina pueden provocar "efectos secundarios" graves, incluidos desnutrición, deficiencia de los termoefectores y otras alteraciones de la termorregulación.²³ Aunque estos efectos pueden ser responsables de algunos casos de atenuación de la fiebre en animales vagotomizados, sin duda no los explican en su totalidad (para un análisis detallado, véase [2]). Por lo tanto, es razonable sugerir que las señales transmitidas a través del vago intervienen directamente en la respuesta termorreguladora a la inflamación sistémica. No obstante, tal compromiso sólo estaría limitado al síndrome de la fase temprana de la enfermedad.^1,2Efecto de la vagotomía sobre la fase febril temprana
Más adelante revisaremos datos recientes que sugieren la participación de los nervios sensitivos en el síndrome de la fase temprana. Específicamente, analizaremos los efectos de diferentes tipos de vagotomía sobre la fase I de la respuesta febril polifásica al LPS y sobre la fiebre monofásica inducida por esta sustancia. Se ignora si la fiebre monofásica y la fase I de la fiebre polifásica son idénticas. Una similitud entre ambas es que se acompañan de los mismos síntomas patológicos.⁹ Además, la dinámica temporal de una fiebre monofásica es casi idéntica a la de la fase I de una fiebre polifásica en varias especies animales, incluidos el conejo, el cobayo y el perro. No obstante, en la rata, las fiebres monofásicas a menudo tienen latencias y duraciones más prolongadas que la fase I de las respuestas febriles polifásicas, sugiriendo que ambos fenómenos serían diferentes.Fiebre monofásica
Observamos que la integridad del nervio vago subdiafragmático es indispensable para el desarrollo de una respuesta febril monofásica al LPS.^23,24 Por cierto, si bien las ratas con una operación simulada responden a una pequeña dosis de LPS intravenoso (1 µg/kg) con una fiebre monofásica típica, en las ratas sometidas a vagotomía subdiafragmática no se observa aumento de la temperatura corporal (tabla 1).


También nos planteamos cuál rama vagal interviene en la génesis de la fiebre monofásica.²⁵ En la rata, los troncos vagales anterior y posterior se dividen inmediatamente por debajo del diafragma en cinco ramas primarias: gástrica anterior (ventral), gástrica posterior (dorsal), celíaca anterior (accesoria), celíaca posterior y hepática (para una descripción detallada, véase la referencia bibliográfica #26). En ratas con vagotomías abdominales selectivas (celíacas, gástricas, hepáticas o simuladas) demostramos que sólo la integridad de la rama hepática es crítica para el desarrollo de una fiebre monofásica.²⁵ La rama hepática es la segunda más delgada de las ramas primarias del vago abdominal y tiene el menor contenido de fibras eferentes.²⁷ Se discutió si la vagotomía hepática selectiva era el método menos traumático de desaferentización vagal que altera efectivamente la respuesta febril. Por lo tanto, es razonable sugerir que el efecto observado en las ratas con vagotomía hepática selectiva no se debería a las complicaciones quirúrgicas sino que reflejaría la ausencia de vías aferentes en la región anatómica (el hígado y la vena porta) inervada por la rama hepática, un nervio predominantemente sensitivo.Desde hace tiempo se sospecha que las células de Kupfer hepáticas intervienen en la patogenia de la fiebre.²⁸ Esta sospecha fue reforzada por los informes de depuración hepática de pirógenos inyectados periféricamente^29,30 y, más recientemente, por la inducción temprana de la síntesis hepática del mediador final de la fiebre, la prostaglandina (PG) E₂, por el LPS.¹³ Estudios con cloruro de gadolinio (en ciertos paradigmas experimentales se considera que este fármaco inactiva selectivamente las células de Kupfer) confirmaron la participación de células de Kupfer en la patogenia de la fiebre³¹ y la hiperalgesia inducida por LPS.³² Un dato más convincente fueron los experimentos realizados en conejos, una especie más sensible al LPS que la rata, en los que se demostró que una infusión de pequeñas dosis de LPS (100 ng/kg) en la vena porta produce una fiebre monofásica de mayor intensidad que la infusión en una vena de la oreja.³³ También se demostró que la infusión intraportal de IL-1 aumenta la velocidad de descarga de las vías aferentes vagales hepáticas^17,34 y que se encuentran receptores de IL-1³⁵ y PG³⁶ sobre los ganglios paravagales asociados con la rama hepática. En coincidencia con los autores de revisiones anteriores,^1,37-39 concluimos que las señales químicas febrígenas (que posiblemente incluyen a la IL-1, otras citoquinas pirógenas y PG E₂) se originan en las células de Kupfer y se unen a los receptores apropiados en la rama hepática del nervio vago. El mecanismo propuesto sería importante para desencadenar la respuesta febril monofásica al LPS intravenoso en bajas dosis,²⁴ así como la respuesta febril a dosis intraperitoneales bajas (100 ng/kg) de IL-1ß, pero no a las dosis elevadas (1 µ/kg).⁴⁰ Más recientemente, nuestro laboratorio también demostró que las fibras sensoriales vagales originadas en el hígado son necesarias para la inducción de tolerancia al LPS mediante la administración de dosis bajas de LPS intravenoso.⁴¹Fase I de la fiebre polifásica
Con el fin de evaluar el papel potencial de las fibras vagales sensitivas en la fase I de la respuesta polifásica febril al LPS, utilizamos tres enfoques: 1) vagotomía genética, 2) vagotomía química y 3) vagotomía quirúrgica. Estos enfoques produjeron resultados algo contradictorios (tabla 2).


•   Vagotomía genética. Para un fin limitado, las ratas mutantes adiposas Otsuka Long-Evans Tokushima se pueden considerar "vagotomizadas genéticamente" porque carecen del receptor de colecistoquinina (CCQ)-A,⁴² uno de los receptores funcionalmente importantes de las vías aferentes vagales.^43,44 En nuestros experimentos,⁴⁵ las ratas mutantes exhibieron una fase I de fiebre inducida por LPS intravenoso normal, lo cual sugiere que las vías aferentes vagales que poseen el receptor CCQ-A intervienen en esta etapa. Un estudio farmacológico reciente realizado por Martin y colaboradores⁴⁶ también demostró que el receptor CCQ-A no interviene en la fiebre inducida por LPS o IL-1ß intraperitoneal.•   Vagotomía química. Se obtiene mediante la administración intraperitoneal de bajas dosis (1-5 mg/kg) de capsaicina,⁴⁷ que afecta a las fibras aferentes C y Ad, tanto vagales como no vagales.⁴⁸ Este tratamiento provoca un daño neural transitorio (3-5 semanas), limitado primariamente a la cavidad abdominal y que no produce los conocidos efectos sistémicos de la desensibilización con altas dosis.⁴⁹ Tal desensibilización de las fibras aferentes intraabdominales con bajas dosis de capsaicina suprime la fase I de la respuesta febril polifásica al LPS.^22,47 En un estudio reciente de Székely (comunicación personal), la fase I de la fiebre inducida por la administración intravenosa de LPS fue abolida en forma similar en ratas en quienes se aplicó una solución tópica de capsaicina en los troncos vagales. En nuestro estudio reciente (no publicado), la fase I de la fiebre inducida por LPS no fue afectada por la sección quirúrgica bilateral del nervio esplácnico, el principal nervio sensitivo no vagal que transmite la información de las vísceras abdominales. En conjunto, estos datos sugieren firmemente el origen vagal de las fibras sensoriales que participan en la fase I. Si estas fibras son las mismas que inician el desarrollo de la fiebre monofásica, transcurren en la rama hepática y se originan en el hígado y la vena porta. Cabe señalar que el hígado es inervado por fibras vagales aferentes sensibles a la capsaicina⁵⁰ y que la fase I de la fiebre inducida por LPS está ausente en ratas con patología hepática, incluida la hepatomegalia congestiva.⁵¹ No obstante, un trabajo también sugirió que los mecanismos hepáticos no sólo son importantes para la fase I sino también para la fase II, al menos en el conejo.³³Recientemente,13 demostramos que la fase I de la respuesta febril monofásica al LPS se acompaña de expresión excesiva de ARN hepático que codifica a las enzimas que sintetizan PGE₂ (fosfolipasa secretoria A₂-IIA, ciclooxigenasa-2 y PGE sintetasa microsomal). Además, tal expresión excesiva en el hígado se produce antes y alcanza mayor magnitud en el cerebro. Los datos concuerdan con la participación propuesta de la PGE₂ transportada por vía sanguínea en la fiebre, en especial en su fase I. 52-55 Cabe señalar que las neuronas sensoriales vagales expresan receptores de PG del tipo EP3³⁶ y la fase I de la fiebre inducida por LPS no se produce en el ratón que carece del gen del receptor EP3 o EP1.^56,57 Además, la PGE₂ periférica tiene acciones regulatorias multifacéticas al modificar la transmisión aferente vagal (para una revisión, véase [36]). También se demostró que la activación de los aferentes vagales por las citoquinas es mediada, al menos parcialmente, por las PG.^34,36 De acuerdo con esta información, sugerimos que los mecanismos neurales de la fiebre monofásica y la fase I de la respuesta febril polifásica pueden ser desencadenados por PG circulantes.•   Vagotomía quirúrgica. A diferencia de la desensibilización por capsaicina, en nuestros estudios la vagotomía quirúrgica (subdiafragmática troncal total) no influyó sobre la fase I de la respuesta a dosis intravenosas moderadas a elevadas (10 - 1 000 µk/kg) de LPS.^24,47 No obstante, la fiebre monofásica, otra manifestación del síndrome de la fase temprana, fue bloqueada reiteradamente por la vagotomía quirúrgica (véase anteriormente). Además, Sehic y Blatteis⁵⁸ observaron un bloqueo completo de la fase I de la fiebre inducida por la administración intravenosa de LPS tras la vagotomía subdiafragmática en una especie diferente, el cobayo. Aunque las complicaciones inespecíficas de la vagotomía² o la mayor densidad de la inervación parenquimatosa vagal en el hígado de los cobayos, en comparación con el de la rata,^26,59 podrían explicar la diferencia entre nuestros resultados y los de Sehic y Blatteis, no es posible descartar por completo la participación de las fibras vagales en la génesis de la fase I.Conclusiones
Estas manifestaciones inespecíficas de la enfermedad general producidas al comienzo de la inflamación o la infección (el síndrome de la fase temprana) pueden ser estudiadas en el laboratorio mediante el empleo de dos modelos de fiebre inducida por la administración intravenosa de LPS en la rata: 1) una respuesta febril monofásica a bajas dosis de LPS y 2) fase I de la respuesta polifásica a dosis más elevadas. Aún se desconoce si la fase I de la fiebre polifásica y la fase única de la fiebre monofásica son el mismo o distintos fenómenos. Los experimentos en ambos modelos sugieren que el síndrome de la fase temprana es mediado por nervios sensitivos. Por cierto, una respuesta febril monofásica es bloqueada en ratas con vagotomía subdiafragmática total o sección selectiva de la rama hepática del nervio vago, en su mayor parte aferente. Estos datos sugieren que la génesis de la fiebre monofásica incluye a las fibras vagales hepáticas, presumiblemente aferentes. La fase I de la respuesta febril polifásica se puede bloquear mediante la desensibilización de las fibras nerviosas intraabdominales con capsaicina. Se ignora si estas fibras están incluidas en el nervio vago. Las fibras nerviosas sensibles a la capsaicina inician la respuesta febril mediante un mecanismo dependiente del receptor no CCQ-A. Es probable que las PG periféricas intervengan en este mecanismo.El modelo del síndrome de la fase temprana como fenómeno en el que intervienen nervios sensitivos y PG transportadas por vía sanguínea se desarrolló recientemente y en su mayor parte es hipotético. Por lo tanto, lo más intrigante es que este modelo podría haber sido utilizado inadvertidamente por pacientes y médicos durante décadas, siglos o incluso milenios. Desde las hojas de sauce utilizadas por los antiguos egipcios hasta los últimos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, la gran mayoría de los fármacos antiinflamatorios-antipiréticos tienen el mismo mecanismo de acción: la inhibición de la síntesis del principal mediador periférico de la fiebre: la PGE₂. Varios inhibidores de la síntesis de PG tienen potente actividad antipirética cuando se administran periféricamente y se cree que no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, los receptores de PG identificados recientemente en los nervios sensitivos que causan el síndrome de la fase temprana serían uno de los blancos terapéuticos más antiguos.Abreviaturas: CCQ, colecistoquinina. IL, interleuquina. LPS, lipopolisacárido. PG, prostaglandinas.

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