Abstract
The aim of the study was to determine if the cell-mediated immune response may have any prognostic signification in cancer of the colon and rectum. Material and Methods: A series of 77 patients operated for cancer of the colon and rectum in the same hospital and with identical criteria during two years are analyzed prospectively for a ten year follow up. Dukes stages were: A = 4, B = 19, C = 49 y D = 5. Survival according stages was: 4/4 in stage A, 7/19 (36.8%) B, 8/49 (16.32%) C y 0/5 (0%) D. Before operation and 48 h. thereafter and at 30 days cell-mediated immune reactivity skin test was done trough a multiple antigen compouind -Multitrst-R. Results: Comparison of preoperative numeric results according staging with a control group demonstrates, a significative diference for patients stage B and very significative for stage considering patients alive and death at ten years. Conclusion: Cell-mediated immune reactivity skin test measured preoperatively may represent a prognostic factor y cancer of the colon and rectum for stages B and C.

Key words
Cancer, colon, rectum, survival

Artículo completo
Introducción
El cáncer colorrectal es la segunda neoplasia más frecuente del mundo occidental¹ y representa el 15% de las muertes por cáncer. Sus indicaciones quirúrgicas, así como la táctica y la técnica operatorias, están claramente establecidas. El tratamiento complementario en el cáncer avanzado (quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia) es objeto de constante revisión y modificación. Sin embargo, la supervivencia no ha sufrido grandes modificaciones en las dos últimas décadas. Este trabajo es el resultado del seguimiento real a 10 años de una serie de pacientes intervenidos por cáncer colorrectal y cuyos resultados preliminares a 5 años ya fueron publicados.² El seguimiento de la serie permite confirmar y reforzar los resultados anteriormente demostrados.Material y métodos
Entre el 1 de enero de 1986 y el 31 de diciembre de 1987 fueron intervenidos, en el Departamento de Cirugía del Hospital Nª Sª de Aránzazu, 93 pacientes por cáncer de colon y recto. Este estudio fue diseñado en 1985 y realizado de forma prospectiva con un seguimiento real de la serie durante 10 años. Fueron establecidos los siguientes criterios de inclusión:

• Pacientes ingresados e intervenidos por presentar cáncer colorrectal en el mismo centro y tratados por las mismas personas, con pautas quirúrgicas y complementarias iguales.
• Haber cumplido la totalidad de las determinaciones incluidas en el diseño.
• Haber sido controlados en su evolución tanto en el hospital como telefónicamente.

Se consideró como criterio de exclusión el no haber completado la totalidad de los puntos del estudio, bien por razones personales, operativas ó de fallecimiento. Un total de 77 casos (41 varones) fueron los que cumplieron los criterios indicados y que constituyen la base del trabajo. La edad media fue de 65.3 (rango 36-83) en los varones y de 70.2 (rango 40-84) en las mujeres. En el seguimiento a 10 años, 7 pacientes no pudieron ser controlados de los 84 registrados en la revisión a 5 años. Todos los casos fueron adenocarcinomas, de diverso grado de diferenciación. Se determinaron preoperatoriamente, a las 48 horas de la intervención y a los 30 días los siguientes parámetros:

1. Reactividad cutánea retardada a un conjunto de antígenos [Multitest (R)]; se midió en mm la respuesta a cada antígeno y su suma n1 + n2 + n3 +...+ n7 se tomó como indicador de la reactividad cutánea total. Esta determinación, realizada por grupos histopatológicos, permitió obtener un valor medio para cada uno de ellos. Se estableció un grupo control de 20 personas sanas (personal hospitalario) con el fin de realizar análisis comparativo.
2. Inmunoglobulinas G, M y A.
3. Proteínas totales.
4. Albúmina.
5. Hemograma completo.
6. Se registró el estadio histopatológico según la clasificación de Dukes,2 sin modificaciones para simplificar el estudio y por lo anteriormente comentado. El análisis de supervivencia de la serie se efectuó mediante registro de la supervivencia real a intervalos de 12 meses. Para el estudio estadístico se utilizó el programa SPSS 6.0. Fueron considerados como significativos los valores de p < 0.05.
7. Se confeccionó un grupo control de 20 voluntarios sanos para valoraciones comparativas.

El propósito de nuestro estudio ha sido:

1. Comprobar el estadio histopatológico en que los pacientes llegan al hospital.
2. Determinar si existen diferencias en el estado inmunitario humoral y celular, determinado mediante reactividad cutánea, según el estadio tumoral.
3. Valorar las modificaciones operatorias de los valores iniciales.
4. Hipótesis principal. Observar si existen implicaciones pronósticas entre la situación inmunitaria celular preoperatoria y la supervivencia real, considerando pacientes vivos y fallecidos a largo plazo. Se analizaron los resultados a 5 años y actualmente se valoran los resultados a 10 años, con especial referencia a estadios B y C.

Resultados
El análisis de la serie demuestra una distribución por sexo hombres/mujeres de 41/36 (gráfico 1). El estadio de Dukes de los pacientes intervenidos fue: A = 6 (7.1%), B = 22 (26.1%), C = 51 (60.7%) y D = 5 (5.9%), destacándose el hecho de que más del 60% de los casos corresponden a estadios avanzados de la enfermedad. En el seguimiento a 10 años pudieron ser controlados en total 77 pacientes: A = 4 (5.19%), B = 7 (24.6%), C = 49 (63.63%), D = 5 (6.49%) (gráficos 2 y 3). Dos pacientes del estadio A no pudieron ser seguidos en el análisis final, y no se dispone de datos sobre su situación. A los 10 años de seguimiento permanecían con vida 4/4 en el estadio A, 7/19 (36.8%) en el B, 8/49 (16.32%) en el C y 0/5 (0%) en el D.


El análisis de las modificaciones de las inmunoglobulinas G, M y A al comparar valores preoperatorios y posoperatorios (a las 48 horas y a los 30 días) por estadios no mostró diferencias significativas, salvo la elevación de la IgG en el estadio D (p < 0.05), pero que carece de implicaciones pronósticas en cuanto a la supervivencia final. Dichos resultados ya fueron registrados. Lo mismo sucedió con las tasas de proteínas totales, albúmina y hemograma, cuyos valores no demostraron relación significativa con la supervivencia.El análisis de las modificaciones de la reactividad cutánea preoperatoria, expresada por un valor numérico obtenido con el procedimiento indicado y por estadios histopatológicos (una vez conocidos), respecto de los valores de la muestra del grupo control de personas sanas demuestra que: (i) la diferencia no es significativa para el estadio A, (ii) resulta significativa para el B (p < 0.01) y el C (p < 0.05) y (iii) es muy significativa (p < 0.005) para el estadio D. Todo ello parece indicar un descenso global de la respuesta inmune celular, determinada por este método. Descenso que es tanto más acusado cuanto más avanzado se halla el tumor. Esto puede obedecer a una imbricación de factores, tanto nutricionales como generales, pero que evidentemente guardan relación directa con el estadio histopatológico del tumor tratado. Del mismo modo, al comparar las modificaciones de la reactividad expresada en valores numéricos, se aprecia disminución a las 48 horas del posoperatorio respecto de las cifras preoperatorias. Esos valores se recuperan en las determinaciones realizadas a los 30 días, salvo en el estadio D, en el que existe una hipoergia inicial que se recupera parcialmente en el período posoperatorio (gráfico 4) pero no resulta significativa en cuanto al pronóstico final (supervivencia).


Considerando los pacientes vivos y los fallecidos a los 10 años y su estadio histopatológico de Dukes, al comparar los valores preoperatorios con los del grupo control se observan diferencias significativas para el estadio B (fallecidos) (p < 0.05) y para el estadio C (fallecidos) (p < 0.01) (gráfico 5).


Discusión
El factor pronóstico principal actualmente lo constituye, todavía, la clasificación histopatológica de Dukes,³ sin que las modificaciones posteriores debidas a Kirlin y cols.⁴ o a Astler y cols.⁵ hayan representado progresos reales, tal y como demostraron Fischer y cols.⁶ Otras clasificaciones clinicopatológicas, como las establecidas por la American Joint Comitee on Cáncer⁷ o la australiana,⁸ resultan complejas o poco clarificadoras, tal como sucede con la clasificación española.⁹Jass y cols.,¹⁰ con el empleo de análisis multivariante, desarrollaron un sistema basado en el estadio tumoral y variables patológicas relacionadas con el grado histológico. La teórica superioridad de este sistema tras el análisis de regresión de Cox estableció que sólo tres variables mantenían su importancia pronóstica, y tras la corrección del estadio tumoral solamente el grado de infiltración linfocitaria tenía una importancia significativa en la supervivencia. No obstante, "el grado de infiltración linfocitaria" permanece como un dato visual y de cuantificación sobre criterio del observador, sometido a la variabilidad impuesta por el patólogo que lo realiza.Los métodos de cuantificación de ADN nuclear y de la ploidía^11-16 han ofrecido resultados variables no solamente en el cáncer colorrectal sino también en otras neoplasias.El estudio de otras variables implicadas en el pronóstico final, tales como la edad,¹⁷ el grado de invasión vascular y neural,¹⁸ la afectación ganglionar, el índice de diferenciación celular,¹⁹ los antígenos de histocompatibilidad,²⁰ embrionarios²¹ y tumorales,^22-24 han ofrecido resultados no concluyentes en ocasiones o contradictorios en otras.La supervivencia con relación con la respuesta inmune y su significación pronóstica en el cáncer colorrectal es objeto de estudio continuado así como las modificaciones de la reacción inmune ante la neoplasia continúa siendo objeto de análisis constante.^25-28 Recientes estudios aportan nuevos datos sobre las repercusiones de la linfadenectomía quirúrgica²⁸ en el pronóstico de pacientes con cáncer colorrectal en estadios B y C y el significado pronóstico de las micrometástasis en estadios A²⁹ y B. De ello ha nacido el interés en la utilización de inmunoterapia específica, con resultados variables pero mayormente positivos en cuanto a mejoría de los pacientes.^26,27,30-32Asimismo, se ha discutido la importancia y la asociación de fenómenos inflamatorios mediados por macrófagos junto con la infiltración linfocitaria como factor pronóstico.^33,34Se continúan estudiando los mecanismos de actuación linfocitaria, activación de los linfocitos, efecto citotóxico y mecanismos moleculares implicados.³⁵ Los linfocitos activados eliminan células neoplásicas "in vitro".³⁶ Se ha demostrado la inhibición de la actividad citotóxica de los linfocitos en el cáncer colorrectal humano.³⁷La supervivencia en el cáncer colorrectal ha mejorado discretamente en las últimas décadas, aunque no de manera importante si se comparan con series anteriores. De ello se ha derivado el interés en poder contar con un procedimiento pronóstico de supervivencia. De acuerdo con los resultados obtenidos en este estudio prospectivo, parece que el grado de reactividad cutánea a un conjunto de antígenos estimulantes de inmunidad de mediación celular puede orientar de forma global sobre las mayores o menores posibilidades de supervivencia, que en nuestros pacientes es similar a otras series recientemente publicadas.^38-41Las determinaciones de inmunoglubulinas no han mostrado diferencias significativas considerando los valores preoperatorios y posoperatorios, salvo en lo referente a la IgG, lo que concuerda con observaciones anteriores y se encuadran dentro de las modificaciones ya conocidas en el paciente quirúrgico en cuanto a cambios del estado inmunitario propiciados por la propia intervención quirúrgica.^42,43 Los resultados se superponen con los ya publicados por nosotros anteriormente.La reactividad cutánea, considerando grupos histopatológicos de Dukes de forma aislada y sus variaciones operatorias, demuestra una reacción hipoérgica en el período posoperatorio inmediato (como ya es bien conocido dentro de este tipo de cambios producidos por la cirugía)^44,45 que se recupera al mes de la intervención. Dichas variaciones concuerdan asimismo con resultados de trabajos anteriores en el mismo sentido, sin que sean objeto fundamental del estudio del presente trabajo.^45,46Cuando comparamos los resultados de cada grupo con los de un grupo control de personas sanas, se aprecian diferencias significativas en el grado de reactividad. Estas diferencias son tanto mayores cuanto más avanzado es el estadio histopatológico del tumor, en sentido de descenso del índice numérico de reactividad. Esa comparación de los valores preoperatorios, sin las variaciones derivadas del acto quirúrgico y considerando cada grupo tumoral así como su significación, puede originarse no exclusivamente en la progresión tumoral sino en un conjunto de variables tales como el estado nutricional, la situación general e inmune del paciente o procesos intercurrentes, bien debidos a la propia enfermedad ó relacionados con ella. A pesar de ello, consideramos que la determinación va a registrar de forma global el resultado final de estas interacciones y su repercusión en la supervivencia final. Como se ha señalado, Jass y cols.¹⁰ demostraron que el grado de infiltración linfocitaria tumoral es la única variable independiente que influye directamente en la supervivencia, aparte del estadio de Dukes, y que su valoración se encuentra sujeta a variaciones subjetivas y temporales. Por ello es importante poder disponer de un factor numérico que la exprese, bien de forma directa (no es el objeto del trabajo) o de forma indirecta, como lo hemos realizado. De aquí que el valor de la infiltración cutánea (linfocitaria) pueda constituir un dato pronóstico a ser tenido en cuenta. La actividad linfocitaria y de sus subpoblaciones va a estar a su vez influenciada por una serie de factores: nutricionales,^47-49 infecciosos,^50-52 operatorios^53-56 y enfermedades asociadas.^57-60 La realización de pruebas cutáneas de sensibilidad retardada es una manera fácil y asequible de determinarla. Esta respuesta no es homogénea. Se han descripto diferencias poblacionales por factores puramente geográficos, sociales y alimentarios. De aquí la importancia de contar con un grupo control en el medio en el que se vaya valorar este parámetro. La repercusión clínica y social de poder disponer de un método sencillo, que considere los factores de importancia pronóstica conocidos hasta la actualidad (estadío patológico e infiltración linfocitaria) son los que nos han orientado en la realización de este trabajo.La probabilidad de mejorar la orientación pronóstica a los pacientes en estadios difíciles (B y sobre todo C) parece aumentar con el uso de un procedimiento sencillo como el expuesto. Según los resultados globales, la probabilidad de supervivencia a los 10 años es tanto mayor cuanto mayor sea la respuesta cutánea, como se comprueba al considerar sus resultados preoperatorios tal y como observamos anteriormente, y ello parece confirmarse en el seguimiento de la serie a 10 años. No es posible "cuantificar" el nivel de beneficio pronóstico, pero sí es posible concluir que a mayor reactividad cutánea preoperatoria existen mayores probabilidades de supervivencia a 10 años dentro del mismo estadio histopatológico.Tal como se observó en los resultados a los 5 años de seguimiento, se puede afirmar que la reactividad cutánea de mediación inmunocelular proporciona información orientativa sobre la supervivencia a largo plazo en casos de cáncer colorrectal en estadios A y B, y fundamentalmente C de Dukes, y que el diseño de ensayos clínicos de tratamiento inmunoterápico en pacientes con cáncer colorrectal está justificado al existir evidencia científica suficiente de la mejoría de supervivencia.

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