Are there any tubular side effects of long-term anti-epileptic treatment in children

Abstract
The renal functional modification induced by long term use of antiepileptic drugs was investigated in 72 epileptic children aged 3-18 years. The length of treatment varied from 1 to 13 years. 44 children were on monotherapy and 28 on combined therapy. The drugs used were: valproic acid, carbamazepine, ethosuximide, clonazepam, clobazepam, vigabatrin. In 65 cases, the plasma concentrations of the drugs were in the therapeutic range. In the remaining seven cases, the plasma levels of the drugs were slightly elevated. In 33 cases, elevated urinary N-acetyl-ß-D-glucosaminidase activity was found. The incidence of pathological NAG indices was significantly higher in the combined therapy group (p < 0.05) than in the monotherapy group. There were also significant differences in the NAG indices of patients depending on the duration of the therapy (p < 0.001). These results suggest that chronic use of some antiepileptic drugs (AEDs) -in spite of normal blood levels- may alter tubular function, and these dysfunctions may manifest in clinical symptoms. Therefore screening of the tubular function is highly recommended.

Key words
N-acetyl-ß-D-glucosaminidase, tubular function, antiepileptic drugs, nephrotoxicity

Artículo completo
Introducción
De acuerdo con lo informado por varios estudios clínicos, se ha aceptado que la elevación de la concentración urinaria de la enzima N-acetil-ß-D-glucosaminidasa (NAG) (E.C.: 3.2.1.30) es un marcador de daño tubular.^1-4 Después de la administración de fármacos antiepilépticos por períodos prolongados pueden producirse efectos colaterales adversos (EA), como alteraciones en la función renal.^5-13 El objetivo de este estudio fue medir la excreción urinaria de NAG en niños epilépticos y evaluar su actividad como indicador de EA del tratamiento instituido.Pacientes y métodos
Se incluyeron en el estudio 72 pacientes de 3 a 18 años, con diferentes síndromes epilépticos. La duración del tratamiento varió entre 1 y 13 años. Los pacientes se agruparon según este parámetro (tabla 1). Cuarenta y cuatro niños recibían monoterapia y 28, tratamiento combinado (tablas 2 y 3).








En 65 pacientes, las concentraciones plasmáticas de las drogas se encontraban en el rango terapéutico. Sólo en siete casos, éstas eran más elevadas (ácido valproico > 10 µg/ml en dos casos, carbamazepina > 100 µg/ml en cinco casos). Los pacientes no presentaron signos de disfunción renal. Ninguno de ellos había recibido tratamiento con aminoglucósidos desde el diagnóstico de epilepsia. La determinación de NAG se describió con anterioridad y los valores normales para la edad ya fueron publicados (tabla 4).^14,15

Los valores normales de las concentraciones de NAG dependen de la edad y, por lo tanto, los hallazgos sólo pueden ser comparados entre grupos etarios limitados. Para comparar los resultados se introdujo un nuevo parámetro: el índice relativo de NAG (NAGir). El valor índice de NAG de cada paciente se dividió por el límite superior del rango normal (media + 2 DE) de la cohorte correspondiente. Cuando el valor del NAGir es inferior a 1 representa condiciones normales. Un valor igual o superior a 1 indica tubulopatía. Se aplicó la prueba de c² para comparar las frecuencias de los valores anormales de NAGir después de la administración de diferentes fármacos o con distintos períodos de tratamiento.¹⁶El Comité de Etica de nuestro hospital autorizó la realización del estudio. Los padres de los pacientes otorgaron el consentimiento informado de rigor.Resultados
Se observó que la distribución de los valores de NAGir de los pacientes depende significativamente de la duracion del tratamiento (p < 0.001, análisis de varianza de una vía) (tabla 1). Es decir, la duración del tratamiento afecta el desarrollo de tubulopatía y su gravedad. Los valores urinarios de NAGir en niños epilépticos que recibieron monoterapia o tratamiento combinado se resumen en la tabla 2. También se observó que estos valores eran significativamente más elevados en el grupo que recibió el tratamiento combinado (1.52 ± 1.21 vs. 0.99 ± 0.73 (p < 0.05, prueba d de Welch). La incidencia de valores anormales fue significativamente mayor (p < 0.05, prueba c²) en el grupo que había recibido tratamiento combinado (64%) que en los tratados con monoterapia (34%) (tabla 2). La agrupación de pacientes de acuerdo con la monoterapia aplicada reveló que el NAGir fue más elevado en los niños tratados con ácido valproico que en los que recibieron carbamazepina (1.23 ± 0.95 vs. 0.789 ± 0.41, respectivamente), pero la diferencia no fue significativa (p > 0.05, prueba d de Welch). En el grupo de tratamiento combinado, los valores de NAGir no dependieron de la medicación (p > 0.1, análisis de varianza de una vía) (tabla 3).Discusión
La duración del tratamiento médico de los pacientes epilépticos en la mayoría de los casos es muy prolongada. Aunque la dosis de los fármacos se ha estandarizado, pueden existir importantes diferencias entre los individuos en el efecto terapéutico y en la sensibilidad a un agente en particular. Cuanto menor es la brecha entre las concentraciones necesarias para producir un efecto terapéutico y un efecto tóxico, mayor es la necesidad de controlar los niveles plasmáticos de la medicación con el fin de mantenerse dentro de valores seguros. Cinco de los siete pacientes con niveles séricos elevados de FAE tuvieron valores patológicos de NAGir.El tratamiento anticonvulsivo puede alterar diversas funciones fisiológicas. Aunque a menudo se realizan determinaciones bioquímicas séricas y análisis de orina en pacientes epilépticos medicados con estos fármacos y ocasionalmente se detectan evidencias de toxicidad hepatorrenal, los resultados suelen ser normales. Estos hallazgos plantearon dudas acerca de la validez del análisis de orina como método confiable para detectar las alteraciones renales en sus estadios iniciales, y si se lo debería incluir o no entre los exámenes de rutina realizados en pacientes epilépticos.El objetivo de este estudio fue detectar estas anomalías y determinar si eran secundarias a la administración de un solo fármaco o de varios. El autor y sus colaboradores midieron la concentración de NAG durante el tratamiento crónico con agentes anticonvulsivos en niños epilépticos. En coincidencia con resultados anteriores, se observó que la duración del tratamiento se relaciona con el desarrollo de nefrotoxicidad.^10-13,17-19Se observaron diferencias significativas en el NAGir de los pacientes según la duración del tratamiento. Esto significa que este parámetro afecta el NAGir. Este alcanzó valores significativamente más elevados en el grupo de tratamiento combinado en comparación con el de monoterapia. Se requieren más datos para demostrar que los individuos que recibieron tratamiento combinado durante más de 10 años tuvieron una excreción de NAG aún más elevada que los grupos restantes. No fue posible descartar que la modificación de la función tubular fuera secundaria a la inducción de la enzima tubular por los FAE.De acuerdo con los hallazgos informados, se sugiere que el tratamiento combinado (y en ciertos casos, también la monoterapia durante más de 10 años) representa un riesgo de alteración de la función tubular. Por esta razón, se recomienda controlar la función tubular en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos y determinar sus niveles plasmáticos cuando se obtengan valores patológicos de NAG, para indicar las modificaciones de las dosis que sean necesarias.

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