Abstract
The positive long-term effect with regard to prevention of post-thrombotic syndrome in invasive thrombolytic techniques has not been documented up to now. To investigate the development of a post-thrombotic syndrome, 250 patients with acute deep leg or iliac venous thrombosis were allocated randomly to five treatment groups and followed up over 8 - 10 years. Four treatment groups were given local regional thrombolysis with rt-PA (20 mg per day) or urokinase (100,000 I.U. daily) via a vein a vein on the dorsum of the foot over seven days in a standardized investigation schedule. One treatment group received 3 mio I.U. streptokinase per day systemically and a further treatment group received 5 mio I.U. urokinase i.v. per day. Follow-up compression treatment and oral anticoagulation was administered in all groups for one year. The patients were examined with regard to the development of post-thrombotic syndrome after one year, after two years, after four years, after five years and after 8 - 10 years. After one year, the group treated with systemic streptokinase showed significantly better recanalization in the region of the deep leg and iliac veins compared to the other treatment groups. After four years, 92 out of the 250 patients and after 8 - 10 years 54 out of the 250 patients could be followed up. It was shown in the follow-up investigations that fewer patients who underwent thrombolytic treatment and continued to apply compression treatment developed a post-thrombotic syndrome in fewer cases. The patients followed up showed increased pulmonary embolism and tumors.

Key words
Deep venous thrombosis of the leg, thrombolysis, post-thrombotic syndrome, compression treatment

Artículo completo
Introducción
La recanalización agresiva de las venas mediante terapia sistémica trombolítica se asocia con imágenes satisfactorias en los estudios imagenológicos de pacientes con trombosis profunda en venas de la pierna o ilíaca. Sin embargo, los resultados se obtienen a expensas de un elevado índice de complicaciones. Hasta la fecha no se ha establecido con certeza el impacto de la terapia trombolítica agresiva, comparada con el tratamiento convencional con anticoagulación, en la evolución de los pacientes a largo plazo. Los seguimientos prolongados en estudios controlados tropiezan con limitaciones. El trabajo actual fue realizado sobre 250 pacientes con trombosis venosa aguda de la pierna o de la vena ilíaca, quienes fueron evaluados luego de la aleatorización a distintos grupos de tratamiento. Los enfermos fueron seguidos por un período de 8 a 10 años con la finalidad de investigar el posible desarrollo del síndrome postrombótico en relación con el método terapéutico originalmente seleccionado.Métodos
Los 250 pacientes con trombosis venosa profunda en dichos territorios y con compromiso de al menos dos niveles fueron asignados de manera aleatoria a 5 grupos de tratamiento:

1. Heparinización completa intravenosa en función del tiempo parcial de tromboplastina, como regla 1 000 UI por hora. Este grupo de pacientes constituyó el grupo control.
2. Trombólisis locorregional con rt-PA, 20 mg en cuatro horas, por día. El tratamiento se administró mediante una vía en el dorso del pie, durante 7 días como máximo. Como terapia concomitante, los enfermos recibieron 1 000 UI de heparina por hora.
3. Tratamiento locorregional con uroquinasa, 100 000 UI por día administradas en 4 horas. Esta modalidad se extendió durante 7 días como máximo, por medio de una vía en el dorso del pie. Los pacientes también recibieron heparina intravenosa en forma simultánea según el tiempo parcial de tromboplastina.
4. Tratamiento sistémico con estreptoquinasa intravenosa, 3 mio UI en 6 horas, por día, como máximo durante 7 días.
5. Tratamiento sistémico con uroquinasa intravenosa (5 mio UI en 4 horas diarias, 7 días como máximo). Los enfermos de este grupo recibieron también heparina intravenosa según el tiempo parcial de tromboplastina.

Los pacientes seleccionados no habían sido sometidos a cirugía vascular, no presentaban contraindicaciones para la trombólisis y parecían lo suficientemente proclives a continuar con el tratamiento externo de compresión durante el año de seguimiento. La trombólisis se interrumpió en forma prematura cuando se repermeabilizaron abrieron todos los segmentos venosos ocluidos, cuando surgieron complicaciones o cuando los pacientes así lo solicitaron. En todos los casos, el tratamiento durante el sequimiento consistió en compresión venosa con medias y anticoagulación oral.Durante 2001 y 2002 se estableció contacto postal con los enfermos, a fin de registrar síntomas clínicos aparecidos durante el período. Se tuvo especialmente en cuenta el desarrollo de embolia pulmonar, de patologías tumorales y del síndrome postrombótico. Se registró, asimismo, la historia médica y la continuidad del tratamiento externo mecánico.Resultados
El número de pacientes seguidos se muestra en la tabla 1.

Luego de 4 y 8 años, 92 y 54 enfermos de los originales 250, respectivamente, puedieron ser evaluados. Pudo observarse que la proporción de pacientes tratados con un procedimiento trombolítico aumentó a medida que se incrementó la duración del seguimiento. El número de pacientes que no desarrolló ningún síndrome postrombótico fue menor a medida que aumentó la duración de la observación. En la evaluación de pacientes con síndrome postrombótico se vio que los enfermos que no recibieron terapia trombolítica tuvieron más síntomas clínicos o ulceraciones, lo cual indicó que el síndrome fue de mayor gravedad. Debido al escaso número de enfermos, la naturaleza del procedimiento trombolítico no influyó en la evaluación. Más aún, se comprobó un efecto favorable inequívoco del tratamiento adicional de compresión, en relación con el desarrollo del síndrome postrombótico, luego de 4 años del tratamiento trombolítico.Un elevado porcentaje de pacientes sin síntomas de síndrome postrombólico continuó con el tratamiento con compresión. En cambio, la anticoagulación oral no afectó el desarrollo del síndrome postrombótico. El 85% de los enfermos seguidos dejó la anticoagulación oral en forma precoz: dos años después del tratamiento trombolítico inicial.El embolismo pulmonar y las manifestaciones tumorales se registraron más frecuentemente en seguimientos de mayor duración. Un total de 19 pacientes de 54 desarrolló embolismo pulmonar y 8 enfermos tuvieron condiciones neoplásicas en su historia, en el grupo disponible para seguimiento prolongado, de 8 a 10 años.Discusión
En los estudios de seguimiento a largo plazo para la detección de síndrome postrombótico surgen diversos obstáculos que limitan la interpretación de los resultados.

• A menudo es difícil descartar con certeza un estado de riesgo existente al inicio de la enfermedad trombótica.
• Los esquemas estandarizados de seguimiento a largo plazo deben diseñarse de manera tal que permitan la comparación exacta de los tratamientos. Habitualmente, estos esquemas son difíciles de mantener en un estudio que se extiende más de 6 meses.
• Dentro del año, es muy difícil contactar a los pacientes para que realicen los estudios de seguimiento. De hecho, en la mayoría de las circunstancias, los resultados a largo plazo no pueden ser interpretados correctamente por el elevado número de abandonos al protocolo.

Sólo los enfermos que presentaron síntomas clínicos agudos durante menos de una semana y no tenían las manifestaciones correspondientes en la historia previa fueron incluidos en la fase inicial del tratamiento. El meticuloso control y la gran atención dispensada por los profesionales lograron elevado nivel de adhesión. De hecho, sólo 12 individuos de los originalmente incluidos no realizaron la visita de control luego del año. Asimismo, explican la alta proporción de enfermos que continuó con los controles: 113 de los 250 efectuaron el seguimiento de los 2 años, 78 de los 250 fueron controlados a los 5 años y 54 estuvieron disponibles para el control de los 8 a 10 años. La elevada motivación también explica por qué muchos enfermos persistieron con el tratamiento mecánico de compresión. No fue posible, sin embargo, el análisis estadístico en la comparación de las distintas estrategias trombolíticas en la evolución a largo plazo por el reducido número de casos. El porcentaje de procedimientos de trombólisis no tuvo variaciones mayores en el seguimiento de los enfermos.Tal como se ha referido en la literatura [1,2], los hallazgos indican que los pacientes que mantienen el tratamiento de compresión se benefician en relación con el riesgo de síndrome postrombótico. Este efecto favorable puede ser estadísticamente confirmado. Debido al escaso número de pacientes en el grupo de referencia, el impacto del tratamiento trombolítico en la prevención del síndrome postrombótico no se pudo verificar estadísticamente.Asimismo, se observó que los pacientes tienen riesgo alto de recurrencia de trombosis y de embolia pulmonar después de un episodio de trombosis venosa profunda. También cabe esperar una elevada cantidad de pacientes con tumores, especialmente durante la observación prolongada, después de los 5 años.Conclusión
El síndrome postrombótico se evita mediante compresión mecánica externa durante largo tiempo, después del episodio de trombosis venosa profunda de la pierna y luego del tratamiento trombolítico precoz.

Bibliografía del artículo

1. Comerota AJ, Aldridge SC. Thrombolytic therapy for deep venous thrombosis: a clinical review. Can J Surg 1993;36:359-64.
2. Widmer LK, Zemp E, Widmer MT, et al. Late results in deep vein thrombosis of the lower extremity. VAS 1985;14:264-68.