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LA HETEROGENEIDAD TERMICA ES UN MARCADOR PARA LA DETECCION DE LESIONES MALIGNAS SOLIDAS IN VIVO
(especial para SIIC © Derechos reservados)
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Autor:
Christodoulos Stefanadis
Columnista Experto de SIIC



 Artículos publicados por Christodoulos Stefanadis 

Recepción del artículo: 26 de septiembre, 2002

Aprobación: 0 de , 0000

Primera edición: 7 de junio, 2021
Segunda edición, ampliada y corregida:  7 de junio, 2021

Conclusión breve
Cuanto mayor es la diferencia de temperatura entre la lesión sospechosa y el tejido normal circundante, mayor es la probabilidad de que la lesión sea maligna.

Resumen

El objetivo del estudio fue investigar la existencia de diferencias térmicas entre los tumores malignos y las lesiones inflamatorias benignas en el hombre y determinar si se correlacionan con la cuantificación de la angiogénesis tumoral. Para examinar esta hipótesis, nuestro instituto implentó un método in vivo basado en la termografía por catéter. Se calcularon las diferencias de temperatura entre el tumor sólido y un área normal (DT). El proyecto referido a vejiga incluyó a 8 pacientes con tumores benignos y 12 con tumores malignos según la histología de las biopsias. Hallamos diferencias significativas entre los DT de pacientes según presentaran tumores benignos o tumores malignos (p < 0.001). También se hallaron diferencias en los valores medios del nivel de angiogénesis entre ambos tipos de tumores (p = 0.0261) y correlación positiva moderada entre este parámetro y el DT (p = 0.02). Mediante análisis de regresión logística se halló que el incremento de 1 °C en el DT triplica el riesgo de que un paciente tenga un tumor maligno (odds ratio 2.91; intervalo de confianza 95%, 1.97 a 7.78; p < 0.001), ajustado por el grado de angiogénesis (p = 0.0236) y por el grado de tumor (p < 0.001). Se determinó un valor umbral de DT de 0.7 °C, con sensibilidad del 83% y especificidad del 75%. Los resultados obtenidos respecto de la asociación entre DT y malignidad en los estudios sobre tumores pulmonares y del tracto gastrointestinal superior fueron. Estos hallazgos sugieren que la diferencia calculada de temperatura entre el tejido normal y el área neoplásica podría ser un criterio útil para el diagnóstico de tumores malignos.

Palabras clave
Termografía, malignidad

Clasificación en siicsalud
Artículos originales> Expertos del Mundo>
página www.siicsalud.com/des/expertos.php/20307

Especialidades
Principal: Oncología, 
Relacionadas: Diagnóstico por Imágenes, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Christodoulos Stefanadis. 9 Tepeleniou Str, Paleo Psychiko, Athens 154 52, Greece.

Thermal heterogeneity constitutes a marker for the detection of malignant solid lesions, in vivo

Abstract
The aim of this study was to investigate the existence of any thermal difference between malignant tumors and inflammatory benign lesions of the human and to determine whether it correlates with tumor angiogenesis quantification. In order to test this hypothesis a new in vivo, method, was developed in our institute, based on a thermography catheter. We calculated the differences of the temperature of the solid tumor and of a normal area (DT). In the "urinary bladder" project 8 patients had benign tumor (40%) and 12 had malignant tumor (60%), according the biopsy histology. We found significant differences of DT between patients with benign and malignant tumor (P-value < 0.001). Also, differences were found for the mean values of angiogenesis level between malignant and benign tumors (P-value = 0.0261) and a moderated positive correlation was estimated between the degree of angiogenesis and DT (P-value = 0.02). Based on logistic regression analysis we found that one-degree increase of DT triples the odds of a patient having a malignant tumor [OR = 2.91; 95% CI, 1.97 to 7.78; P-value < 0.001], adjusted for the degree of angiogenesis (P-value = 0.0236) and the grade of tumor (P-value < 0.001). A threshold point of DT = 0.7 °C was determined, with sensitivity 83% and specificity 75%. Similar results, regarding the association between DT and malignancy, were observed in the "upper gastrointestinal" and "lung" projects. These findings suggest that the calculated difference of temperature between normal tissue and neoplastic area could be a useful criterion in the diagnosis of malignancy in tumors.

Key words
Thermography, malignancy

LA HETEROGENEIDAD TERMICA ES UN MARCADOR PARA LA DETECCION DE LESIONES MALIGNAS SOLIDAS IN VIVO

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Introducción
Hay un cúmulo de evidencias que sugiere que el aumento del flujo sanguíneo,1 la angiogénesis2,3 y la inflamación se asocian frecuentemente con la transformación maligna de los tumores sólidos, aunque su relación exacta sigue siendo poco clara. Se denomina angiogénesis a la formación de nuevos capilares a partir del lecho vascular existente. En condiciones normales, este proceso estrechamente regulado ocurre sólo durante el desarrollo embrionario, el ciclo reproductivo femenino y la curación de heridas. En cambio, la angiogénesis se torna persistente en procesos patológicos tales como el crecimiento maligno, la aterosclerosis4,5 y la retinopatía diabética, a causa del desequilibrio en la interrelación de señales regulatorias positivas y negativas que controlan el proceso.6,7 Actualmente se cree que la interacción secuencial de las células neoplásicas con esta hipervascularización de la submucosa es uno de los pasos más significativos en la metástasis.8-10 Por otra parte, varios investigadores han evaluado a la angiogénesis como un predictor independiente de la supervivencia en pacientes con carcinoma invasivo de la vejiga.8,9,11 La hipertermia regional de un tumor maligno parece reflejar este proceso y varios expertos han utilizado ecografía12 u otros métodos13-18 que demuestran el aumento de flujo sanguíneo dentro del tumor maligno. Se han hecho intentos de revelar cáncer de vejiga oculto in vivo mediante la detección de fluorescencia del naranja de acridina, hematoporfirina y tetraciclina.16,17 Desafortunadamente, la poca calidad de los resultados obtenidos fue la principal razón para el abandono de esas técnicas. En cambio, nunca se intentó la medición directa de la temperatura local de los tumores en el cuerpo humano in vivo con fines diagnósticos. El objetivo del presente estudio fue investigar la existencia de diferencias térmicas entre los tumores malignos y las lesiones inflamatorias benignas de la vejiga, el tracto gastrointestinal superior y el pulmón y determinar si tales diferencias se correlacionan con la cuantificación de la angiogénsis tumoral.Métodos

  • Pacientes. Para evaluar la utilidad diagnóstica de la técnica de medición térmica, ésta fue aplicada a:
    1. 20 individuos con hematuria19
    2. 54 personas sometidas a examen endoscópico por presentar síntomas del tracto gastrointestinal superior20
    3. 20 individuos sometidos a broncoscopia para evaluar una lesión pulmonar sospechosa detectada por otros métodos (radiografía, tomografía computada)
    En el caso de la vejiga, es muy común la inserción de agua durante la resección transuretral del tumor. Este lavado del tracto urinario puede influir sobre los resultados de la termografía, por lo que tratamos de eliminar el lavado del tracto urinario y de mantener una temperatura constante del agua. Además, esperamos 2 minutos antes de las mediciones térmicas, de manera de estabilizar la temperatura del agua dentro del tracto urinario. Se obtuvieron en cada paciente biopsias y excisiones de rutina. Todos los participantes habían sido informados acerca del propósito del estudio, la metodología usada y el procedimiento; además firmaron un consentimiento escrito, conforme a los principios bioéticos en investigación médica y la declaración de Helsinki (revisada en 1983). En todos los casos el procedimiento fue breve y sin complicaciones.
  • Catéter de termografía. Para medir la temperatura local de los tumores vesicales se usó una nueva técnica con catéter desarrollada en nuestro instituto. Basándonos en la experiencia previa con un catéter termográfico especial para la detección in vivo de heterogeneidad térmica en las arterias coronarias ateroscleróticas humanas,21,22 diseñamos un catéter modificado compatible con el citoscopio, con las características descriptas previamente.19 En el caso de la temperatura local del epitelio gástrico, se diseñó un catéter modificado compatible con el gastroscopio. El catéter de poliuretano tiene un diámetro 3F y porta la misma sonda unida a su parte distal.20 Por último, en el caso del epitelio bronquial diseñamos un catéter termográfico direccionable compatible con el broncoscopio. El catéter de poliuretano tiene un diámetro 4F con la sonda térmica unida a su parte distal. La punta distal del catéter (10 cm de longitud) es flexible y puede ser curvada en un ángulo de hasta 90 grados. La configuración de esta porción del catéter puede ser cambiada por manipulación externa del brazo de dirección unido al extremo proximal del mango.
  • Procedimiento. El catéter termográfico fue insertado a través del orificio de biopsia del endoscopio. En el caso del epitelio urinario y bronquial, la parte distal del catéter con la sonda fue guiada mediante manipulación externa del mecanismo de direccionamiento, lo cual permitió ponerla en contacto con la lesión de interés. La sonda térmica se se puso en contacto con 2 puntos en el centro del tumor, donde el tejido está más vascularizado. En el caso de los tumores papilares la sonda se puso en contacto con la porción exofítica. Cada parte de la lesión contactada con la sonda fue extraída para evaluación por biopsia. La temperatura del tumor fue calculada como el promedio de 2 mediciones. La sonda fue puesta en contacto con 2 sitios de la mucosa normal (según el examen endoscópico) en un área ubicada entre 3 y 5 cm por fuera de la circunferencia del tumor y fuera de los límites de toda área sospechosa. Aunque el examen endoscópico revelara un tejido vesical normal, tomamos especímenes para biopsia del área contactada por la sonda para excluir la existencia de carcinoma in situ o lesión inflamatoria. Se calculó el valor promedio de temperatura medida en 2 sitios del epitelio normal.
  • Histopatología. En la histopatología los tumores malignos fueron clasificados según los criterios de la Organización Mundial de la Salud.23 La densidad de los microvasos (capilares y pequeñas venas) fue evaluada en áreas con morfología de tumor sólido lejos de todo artefacto diatérmico. No fue posible la medición precisa de la vascularidad de los tumores papilares dado que cada estructura papilar contiene su propio núcleo fibrovascular. El recuento de vasos se realizó en las 3 áreas de máxima neovascularización, donde se observaba el mayor número de microvasos discretos teñidos. Estas regiones fueron identificadas por microscopia a bajo aumento (2x10 o 4x10). Luego se realizó el recuento de vasos en esas áreas con un objetivo 20X y un ocular 10X, cubriendo un área de 0.74 mm2, y se calcularon los promedios. Habitualmente los vasos sanguíneos tienen distribución heterogénea dentro de un tumor en particular. En nuestro estudio contamos la densidad de microvasos de muestras de tumores y lesiones, con lo cual pudimos no haber apreciado la expansión real de la neovascularización.
  • Análisis estadístico. En todos los casos los cálculos estadísticos se basaron en métodos no paramétricos (prueba de Wilcoxon y criterios de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis) y en análisis de regresión logística exacta debido al escaso número de muestras. Se realizó análisis univariado y tablas de contingencia para evaluar cualquier dependencia entre los tumores malignos y otras variables categóricas. Los valores de p fueron calculados con la prueba exacta de Fisher, ya que las frecuencias celulares eran muy pequeñas como para que la prueba del c2 fuera precisa. Se construyó un modelo de regresión logística con análisis escalonado para valorar el efecto de los cofactores en la posibilidad de diagnosticar un tumor maligno y para calcular los correspondientes odds ratio (OR). Mediante los desvíos residuales se evaluó la bondad del ajuste al modelo. Por último, se realizó un análisis de valores de corte para determinar cambios significativos de temperatura (DT). Los valores de los factores continuos se presentan como intervalos de confianza del 95% (IC 95%) y las variables categóricas como frecuencias relativas. Todos los valores de p informados son exactos, calculados a 2 ramas y comparados con un nivel de significación del 5%.Resultados
    En el caso de las lesiones vesicales se estudiaron 16 varones y 4 mujeres con una edad promedio de 72.5 años (IC 95%, 68.5-76.4). De acuerdo con la histología de la biopsia, 8 de los pacientes (40%) tenían tumores benignos y 12 (60%) tenían tumores malignos. Cuatro de los tumores malignos (33%) eran grado I, 5 (42%) eran grado II y 3 (25%) eran grado III. Se hallaron diferencias significativas entre los valores medios del nivel de angiogénesis. Específicamente, los pacientes con tumores benignos tuvieron un valor medio de 40.25 (IC 95%, 37.8-42.7) y los pacientes con tumores malignos tuvieron un valor medio de 53.3 (IC 95%, 43.8-63.8). Esta diferencia fue significativa (p = 0.0261). La relación entre el nivel de angiogénesis y el grado tumoral tuvo una significación marginal (p = 0.07). Se calcularon 2 temperaraturas en el tejido tumoral y el tejido proximal normal. La temperatura del tejido urinario normal fue calculada como la media de 2 mediciones, aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambas (p = 0.780). La temperatura en el tejido tumoral vesical también fue calculada como la media de 2 mediciones a pesar de no haber diferencia significativa entre ambas (p = 0.730). Todos los pacientes presentaban mayor temperatura en el tejido tumoral que en el tejido normal. Nuestro análisis demostró una diferencia estadísticamente significativa para el DT entre los pacientes con tumores malignos y aquellos con tumores benignos (tabla 1).

    Además, hallamos que no existe relación entre DT y la penetración del corion o la capa muscular (p = 0.71 y p = 0.54, respectivamente). Más aún, encontramos una correlación positiva moderada entre el grado de angiogénesis y DT (r = 0.50, p = 0.02), lo cual indica que un mayor grado de angiogénesis se corresponde con una mayor diferencia de DT entre las 2 localizaciones (tabla 2).

    Los resultados del modelo logístico indican que valores de DT mayores a 1 °C pueden estimar con gran precisión un tumor maligno. Específicamente, un aumento de 1 °C en DT triplica el riesgo de que un paciente tenga un tumor maligno (OR = 2.91; IC 95%, 1.97-7.78; p < 0.001). No se halló una interacción significativa entre el efecto principal, es decir el DT, y el grado de tumor o la angiogénesis (p = 0.79 y p = 0.87, respectivamente). Finalmente, el análisis de valores de corte demostró que las diferencias de temperatura superiores a 0.7 °C pueden discriminar un tumor maligno con gran precisión. La sensibilidad para ese punto de corte fue del 83% y su especificidad del 75%. También fueron elevados los valores predictivos positivo (83%) y negativo (75%). Este resultado refuerza la capacidad diagnóstica del procedimiento propuesto. El área bajo la curva ROC (receiver operating characteristic) fue igual a 0.92 y altamente significativa comparada con la prueba de Wilcoxon (p < 0.001), lo cual refuerza el objetivo principal del estudio, es decir el examen del papel del DT en el diagnóstico de un tumor maligno.En el caso de las lesiones gástricas, el estudio incluyó a 35 varones (56 ± 10 años) y 19 mujeres (68 ± 7 años). Los estudios de histopatología indicaron que 8 participantes tenían hiperplasia; 19, gastritis leve a moderada (13, gastritis activa crónica moderada a grave; 3, gastritis leve con áreas atróficas espontáneas; y 3, gastritis grave con metaplasia intestinal); 9, úlcera; 7, displasia; y 11, adenocarcinoma (6, invasivo difuso; y 5, diferenciación mediana a alta según la clasificación de Lauren). Se hallaron diferencias significativas de temperatura entre el tejido normal y la lesión en el caso de la gastritis (p = 0.045), las úlceras (p = 0.035), la displasia (p = 0.014) y el cáncer (p = 0.005). El pico observado no fue significativo en el caso de las lesiones hiperplásicas (p = 0.134). El análisis demostró incrementos progresivos de DT entre grupos de lesiones gástricas (p < 0.001). Los valores de DT se relacionaron significativamente con el nivel de angiogénesis (r = +0.32, p = 0.020). Además, el nivel de angiogénesis exhibió una asociación débil con los grupos de lesiones gástricas (prueba de c2 = 7.14; p = 0.128). En base a los hallazgos previos, se ajustó un modelo de regresión logística para mostrar que, luego de ajustar por el nivel de angiogénesis, la diferencia de temperatura era un marcador significativo para la discriminación de lesión maligna de benigna [ln(OR) = 4.096; IC 95%, 2.94-6.43; p < 0.001). El análisis de valor de corte demostró que las diferencias de temperatura superiores a 1.7 °C constituyen un punto crucial que discrimina con precisión una lesión displásica de una lesión benigna. En particular, 13 de los 18 pacientes con tumores malignos tuvieron DT superiores a 1.7 °C (es decir una sensibilidad del 72%) y 34 de los 36 pacientes con tumores benignos, gastritis o úlceras tuvieron un DT menor a 1.7 °C (es decir una especificidad del 94%, con un área bajo la curva ROC de 0.846, p < 0.001) (tabla 3).

    El estudio sobre lesiones pulmonares incluyó a 12 pacientes con inflamación crónica y 10 con tumores malignos infiltrados (6 de ellos con cáncer de pulmón a células no pequeñas). Ninguno de estos enfermos se hallaba bajo tratamiento con drogas quimioterapéuticas o inmunosupresoras y todos tuvieron temperatura corporal normal durante la broncoscopia. Los DT medios fueron 0.71 ± 0.65 °C en los pacientes con inflamación crónica y 1.23 ± 0.45 °C en los pacientes con tumores malignos (p < 0.01). Finalmente, el análisis de valores de corte demostró que DT mayores a 1.05 °C constituyen un punto óptimo para discriminar con precisión lesiones malignas de benignas (sensibilidad 64%; especificidad 91%; área bajo la curva ROC = 0.851; p < 0.001).Discusión
    En nuestro instituto, en concordancia con el desarrollo de otros catéteres cardíacos y vasculares, desarrollamos una técnica basada en catéteres para la medición de temperatura de los tumores vesicales sólidos in vivo. Se halló que la diferencia térmica entre el área tumoral y la pared proximal normal es mayor en los tumores malignos que en los benignos o en las lesiones hiperplásicas, y que el aumento de esta diferencia de temperatura se asocia significativamente con la malignidad. En particular, la diferencia de 1 °C entre el tejido normal y la lesión sospechosa triplica el riesgo de que un paciente tenga un tumor maligno en la vejiga, cuatriplica el riesgo de tener una lesión gástrica maligna y sextuplica el riesgo de malignidad de las lesiones pulmonares. Los estudios previos in vivo, realizados en los años 80, trataron de demostrar lesiones cancerosas y precancerosas planas en la vejiga mediante la inyección intravenosa de fluoresceína para revelar la neoangiogénesis submucosa.24,25 Desafortunadamente, los resultados fueron desalentadores. En nuestros estudios, la cuantificación de la microvascularidad mediante el recuento por campos reveló que la neoangiogénesis puede ser un marcador de lesión neoplásica, aunque también existe un nivel importante de actividad angiogénica en las lesiones benignas.6 Esta conclusión se desprende de los estudios de otros investigadores, en los que no se hallaron diferencias significativas en la densidad microvascular entre las lesiones preneoplásicas y las lesiones neoplásicas de baja malignidad.26 Aunque muchos investigadores han publicado también hallazgos termográficos en el diagnóstico del cáncer,13,14 nunca se había intentado la medición directa in vivo con fines diagnósticos de la temperatura local de tumores del árbol bronquial. Más aún, en algunos casos las lesiones displásicas o preneoplásicas de la submucosa siguen siendo difíciles de diagnosticar mediante examen endoscópico en la práctica clínica. La heterogeneidad térmica que hemos detectado se incrementa progresivamente de las lesiones benignas a la malignidad, lo cual indica el involucramiento del aumento de temperatura. Esto sugiere que en estas patologías coexisten procesos fisiopatológicos comunes. La elevada especificidad de la técnica refleja su capacidad para distinguir una lesión bronquial maligna durante la broncoscopia convencional. El uso de un catéter termográfico direccionable confiere la capacidad de medir la temperatura de lesiones que son difíciles de detectar durante la endoscopia convencional.En conclusión, la técnica in vivo sugerida podría ser útil para identificar lesiones precancerosas y para evaluar el pronóstico de los tumores vesicales malignos mediante la detección de heterogeneidad térmica en un área sospechosa proclive a la transformación neoplásica, antes de que la lesión pueda ser detectable por citoscopia convencional.


    Bibliografía del artículo

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