Nitric Oxide: a New Challenge for Cervical Ripening

Abstract
Prostaglandins are wildly used for cervical ripening. However, they initiate uterine contraction which make the mothers feel uncomfortable and compromise the fetus. The ideal agent for cervical ripening should effectively prime the cervix without causing any adverse effects. The mothers thus need only short duration of labor for delivery. Nitric oxide (NO) donors are likely to be new prospects for cervical ripening. They effectively soften the cervix before the first trimester termination of pregnancy and also mediate uterine relaxation. We have performed the randomized trials to identify the adverse effects and the effectiveness of NO donors in cervical ripening of pregnancy at term. The findings from our studies suggest that NO donors, GTN and IMN, are safe for the mothers and the fetuses. However, NO donors alone may not be effective enough for cervical priming compared with the available drugs. The major benefit of uterine relaxation results in the high failure rate of induction. However, NO donors may be useful in certain circumstances. Nitric oxide donors may be used to prepare the cervix for induction of labor at an appropriate time. The mothers can also wait for spontaneous labor after priming and benefit from a very short period of uterine contraction. Suitable formulation, optimal doses, as well as alternative groups of NO donors should be further examined. More studies should be undertaken before a conclusion can be reached.

Key words
cervical ripening, cervix, induction of labor, nitric oxide

Artículo completo
Introducción
La maduración cervical es un proceso esencial en la preparación del cérvix para el parto vaginal. Tiene lugar independientemente de las contracciones uterinas, unas semanas antes del parto. La maduración cervical es, en parte, un proceso bioquímico activo similar a la reacción inflamatoria, que conduce al ablandamiento, borramiento y dilatación del cérvix. El empleo de prostaglandinas constituye actualmente el estándar de referencia para la maduración cervical. La prostaglandina E2 es cara y debe guardarse a una temperatura baja. El misoprostol, una prostaglandina análoga E1, es barato y puede guardarse a la temperatura ambiente. Sin embargo, tanto la prostaglandina E2 como el misoprostol se asocian con alta incidencia de hiperestimulación uterina (que hace sentir incómoda a la madre y compromete al feto.¹) y originan efectos adversos gastrointestinales maternos.¹ Es más, no se ha demostrado claramente la reducción de la tasa de cesáreas con su uso.² Los estudios en animales han mostrado que el óxido nítrico (NO), una activa molécula mensajera, puede inducir la maduración cervical.^3,5 La aplicación local de donantes de NO produce eficazmente madurez cervical en cobayas preñadas sin inducir el trabajo del parto. El microscopio electrónico demuestra la reestructuración de la matriz extracelular, edema estromal, dilatación arterial e infiltración por parte de macrófagos, granulocitos y linfocitos. Los mismos resultados se han observado en el proceso normal de maduración cervical.⁶El agente ideal para la maduración del cérvix debe inducir un grado alto de madurez sin provocar contracciones uterinas. El óxido nítrico se ha usado en seres humanos para producir relajación uterina al efectuar versión cefálica externa, partos dificultosos y exploración manual de útero.^7,9 Durante los años recientes, el NO ha demostrado ser eficaz inhibidor de las contracciones prematuras;^10,12 por tanto, a los donantes de NO probablemente les esté reservado un importante papel en la maduración cervical. Aplicación clínica de los donantes de óxido nítrico
Thomson y colaboradores informaron que la aplicación local de donantes de NO podría reducir la resistencia cervical antes de la terminación quirúrgica del embarazo en el primer trimestre.^l3,14 Los efectos adversos principales eran el dolor de cabeza (23%-32%), vértigo (5%-14%), náuseas/vómitos (5%-9%) y palpitaciones (5%-14%)¹³ La aplicación intracervical de nitroprusiato de sodio también indujo el ablandamiento cervical antes de la evacuación uterina en el primer trimestre gestacional con menos efectos colaterales (1 paciente con vómitos entre 17).¹⁵ Facchinetti y colaboradores declararon que la fuerza mediana acumulativa necesaria para dilatar el cérvix uterino después de la aplicación de 5 mg y 10 mg de nitroprusiato de sodio era menor que la necesaria después de administrar 40 mg y 80 mg de mononitrato de isosorbide (24.5 y 20.5 newtons contra 40 y 36 newtons, respectivamente).^13,15 Pese a que se han demostrado las ventajas de utilizar donantes de NO para la maduración cervical en el primer trimestre gestacional, es necesario aún evaluar la seguridad de su aplicación local en el embarazo avanzado. No se encontraron cambios significativos en la frecuencia cardíaca materna o la tensión arterial sistémica después de la aplicación de parches transdérmicos de nitroglicerina.¹¹ Se han informado aumento de la frecuencia cardíaca fetal y descenso de la presión arterial media en mujeres embarazadas después de la administración de nitroglicerina intravenosa (GTN) y dinitrato de isosorbide sublingual.^l6,17 Sin embargo, no ocurrieron cambios significativos en la frecuencia cardíaca materna o la tensión arterial media después de la aplicación vaginal e intracervical de donantes de NO.^l3-l5 Esto puede obedecer a la baja absorción de drogas hacia el torrente sanguíneo.¹⁸ Aunque el nitroprusiato de sodio es un poderoso donante de NO¹⁹ y parece más eficaz que el mononitrato de isosorbide (IMN) para reducir la resistencia cervical en el primer trimestre del embarazo,^l3,15 las potenciales complicaciones de la toxicidad del cianuro para madre y feto deben ser tenidas en cuenta.^20-23 De acuerdo con la evidencia anteriormente expuesta, nosotros usamos GTN e IMN en nuestro primer ensayo para demostrar la eficacia y los efectos adversos de los donantes de NO en cuanto a la inducción de la maduración cervical al término.²⁴ Nuestro informe preliminar mostró que los donantes de NO GTN e IMN pueden inducir la maduración cervical en el embarazo a término sin efectos adversos de importancia.²⁴ Una muestra de mujeres nulíparas con fetos únicos recibió una sola dosis de 500 µg de GTN (n = 10), 40 mg de IMN (n = 10) o 3 mg de prostaglandina E2 (n = 10) para la maduración cervical. Los fármacos fueron colocados en el fondo de saco vaginal posterior. El estado cervical fue verificado 3, 6, 12 y 24 horas después de administrada la medicación. Aunque las contracciones uterinas se produjeron en el grupo de PGE2 antes (a las 9.2 horas) que en los grupos GTN e IMN (a las 16 y 18 horas, respectivamente; p < 0.05), la variación en el puntaje de Bishop luego de la medicación no fue significativamente diferente en los tres grupos. No se observó efecto adverso importante alguno entre las mujeres tratadas con donantes de NO y los signos vitales maternos y la frecuencia cardíaca fetal (FCF) fueron también normales. Posteriormente evaluamos la eficacia y seguridad de los donantes de NO durante el tercer trimestre del embarazo con más detalle. Cada paciente recibió dos dosis de GTN (n = 54) o PGE2 (n = 56) por vía intravaginal para la maduración cervical.²⁵ El estudio anterior reveló que las condiciones cervicales apenas cambiaron después de 6 horas de administrados los donantes de NO. En este estudio las mujeres embarazadas recibieron la dosis repetida de medicación si los cérvices no estaban maduros o no se había iniciado un trabajo activo de parto después de 6 horas de efectuada la primera administración. La maduración cervical con GTN no causó taquisistolia o hiperestimulación uterinas, situaciones que representan las mayores preocupaciones con el uso de las prostaglandinas. Esto puede atribuirse a los efectos relajantes del óxido nítrico. Sin embargo, no se informó sangrado puerperal uterino excesivo alguno entre las mujeres que recibieron GTN. Por otro lado, quedó evidenciada significativa mayor incidencia de efectos colaterales menores tales como dolor de cabeza (9.3%), vértigo (5.6%) y palpitaciones (7.4%) en el grupo de GTN. No se observó cambio significativo alguno en la frecuencia cardíaca o tensión arterial maternas, o en la FCF. Sólo dos mujeres embarazadas necesitaron medicación para aliviar los síntomas. No ocurrieron complicaciones maternas o fetales de importancia. Estos resultados fueron avalados por un reciente informe de Nicoll y colaboradores.²⁶ Los efectos adversos de los donantes de NO en nuestro estudio fueron mucho menores que los informados por Thomson y colaboradores,¹³ pero similares a los descriptos por Facchinetti y colaboradores.¹⁵ Sin embargo, Facchinetti y colaboradores administraron los donantes de NO por vía intracervical, dado que es un área menos vascular y se produce absorción sistémica más baja. La hemodilución fisiológica presente durante el tercer trimestre del embarazo provoca concentraciones séricas más bajas de los medicamentos administrados por vía vaginal. Este hecho puede haber ocasionado menor número de efectos adversos en nuestro estudio respecto de los informados en el primer trimestre por Thomson y colaboradores.¹³ Nuestros resultados mostraron que la GTN es eficaz para la maduración cervical. Sin embargo, era menos eficaz que la PGE2 en cuanto a que las modificaciones sobre el puntaje de Bishop después de 12 horas eran menores, y la duración del trabajo de parto era significativamente más larga (tiempo desde el inicio de la medicación hasta el parto vaginal en los grupos GTN y PGE2 de 26.2 y 21.8 horas, respectivamente; p = 0.01). Esto es así porque el efecto principal de los donantes de NO es el reblandecimiento del cérvix uterino mediante la reestructuración de colágeno y los componentes cervicales.^3,5 Aunque el NO se encuentra involucrado en la vía metabólica de las prostaglandinas induciendo isoformas inducibles de la ciclooxigenasa (COX II) y aumentando la producción de prostaglandinas^27,28 el nivel de estas últimas no puede ser suficiente para causar contracciones uterinas eficaces. En nuestro reciente estudio de la maduración cervical, nosotros comparamos el efecto de 40 mg de IMN (n = 55) con 50 µg de misoprostol (n = 52).²⁹ Un grupo de mujeres gestantes con fetos únicos y embarazos a término fueron medicadas con IMN o misoprostol. Las dosis fueron repetidas cada 6 horas hasta un máximo de tres dosis si no iniciaban un trabajo activo de parto o si el puntaje de Bishop era igual o menor que 6. Los resultados demostraron que los efectos del IMN eran similares a los del GTN. El IMN provocó sólo efectos colaterales menores, como dolor de cabeza (7.3%), náuseas/vómitos (5.5%), vértigo (3.6%), sin cambios significativos en la frecuencia cardíaca y tensión arterial maternas, o la FCF. No se observaron taquisistolia o hiperestimulación uterinas. Sin embargo, el IMN fue menos eficaz que el misoprostol. Conclusión
La aplicación de prostaglandinas para inducir la maduración cervical origina diversos problemas. Algunas mujeres son poco sensibles a sus efectos. Las prostaglandinas no logran reducir la tasa de cesáreas, y a veces pueden producir el inicio de contracciones uterinas vigorosas. El agente ideal para efectuar la maduración cervical debe modificar el cérvix eficazmente sin efectos adversos asociados. Las madres necesitarán entonces sólo un trabajo de parto de corta duración para llegar al parto. Los resultados de nuestros estudios sugieren que los donantes de NO evaluados, la GTN y el IMN, son seguros para las madres y sus fetos. Sin embargo, administrados solos pueden no ser tan eficaces para lograr la maduración cervical como otras drogas disponibles. La relajación uterina que producen los donantes de NO conlleva alta tasa de fracasos en las inducciones de parto. Aun así, constituyen una opción apropiada en algunas circunstancias. Ellos pueden ser utilizados para preparar el cérvix para la inducción del trabajo de parto en el momento adecuado. Las madres también pueden esperar el inicio espontáneo del trabajo de parto después de la maduración y beneficiarse con un período muy corto de contracciones uterinas. Deben evaluarse aún las formulaciones más convenientes, las dosis óptimas y los grupos alternativos de donantes de NO. Debe promoverse enfáticamente la realización de más estudios antes de que pueda obtenerse una conclusión definitiva.

Bibliografía del artículo

1. Egarter CH, Husslein PW, Rayburn WF. Uterine hyperstimulation after low-dose prostaglandin E2 therapy: tocolytic treatment in 181 cases. Am J Obstet Gynecol 1990;163:794-6.
2. Keirse MJ. Therapeutic uses of prostaglandins. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1992;6:787-808.
3. Chwalisz K, Shao-Qing S, Garfield RE, Beier HM. Cervical ripening in guinea-pigs after a local application of nitric oxide. Hum Reprod 1997;12:2093-101.
4. Buhimschi I, Ali M, Jain V, Chwalisz K, Garfield RE. Differential regulation of nitric oxide in the rat uterus and cervix during pregnancy and labour. Hum Reprod 1996;11:1755-66.
5. Shi L, Shi SQ, Saade GR, Chwalisz K, Garfield RE. Studies of cervical ripening in pregnant rats: effects of various treatments. Mol Hum Reprod 2000;6:382-9.
6. Hegele-Hartung C, Chwalisz K, Beier HM, Elger W. Ripening of the uterine cervix of the guinea-pig after treatment with the progesterone antagonist onapristone (ZK 98.299): an electron microscopic study. Hum Reprod 1989;4:369-77.
7. Lowenwirt IP, Zauk RM, Handwerker SM. Safety of intravenous glyceryl trinitrate in management of retained placenta. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1997;37:20-4.
8. David M, Halle H, Lichtenegger W, Sinha P, Zimmermann T. Nitroglycerin to facilitate fetal extraction during cesarean delivery. Obstet Gynecol 1998;91:119-24.
9. Redick LF, Livingston E, Bell E. Sublingual aerosol nitroglycerin for uterine relaxation in attempted external version. Am J Obstet Gynecol 1997;176:496-7.
10. Leszczynska-Gorzelak B, Laskowska M, Marciniak B, Oleszczuk J. Nitric oxide for treatment of threatened preterm labor. Int J Gynaecol Obstet 2001;73:201-6.
11. Lees C, Campbell S, Jauniaux E, et al. Arrest of preterm labour and prolongation of gestation with glyceryl trinitrate, a nitric oxide donor. Lancet 1994;343:1325-6.
12. Rowlands S, Trudinger B, Visva-Lingam S. Treatment of preterm cervical dilatation with glyceryl trinitrate, a nitric oxide donor. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1996;36:377-81.
13. Thomson AJ, Lunan CB, Ledingham M, et al. Randomised trial of nitric oxide donor versus prostaglandin for cervical ripening before first-trimester termination of pregnancy. Lancet 1998;352:1093-6.
14. Thomson AJ, Lunan CB, Cameron AD, Cameron IT, Greer IA, Norman JE. Nitric oxide donors induce ripening of the human uterine cervix: a randomised controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:1054-7.
15. Facchinetti F, Piccinini F, Volpe A. Chemical ripening of the cervix with intracervical application of sodium nitroprusside: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2000;15:2224-7.
16. Thaler I, Amit A, Jakobi P, Itskovitz-Eldor J. The effect of isosorbide dinitrate on uterine artery and umbilical artery flow velocity waveforms at mid-pregnancy. Obstet Gynecol 1996;88:838-43.
17. Grunewald C, Kublickas M, Carlstrom K, Lunell NO, Nisell H. Effects of nitroglycerin on the uterine and umbilical circulation in severe preeclampsia. Obstet Gynecol 1995;86:600-4.
18. Bulletti C, de Ziegler D, Flamigni C, et al. Targeted drug delivery in gynaecology: the first uterine pass effect. Hum Reprod 1997;12:1073-9.
19. Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Pharmacol Rev 1991;43:109-42.
20. Naulty J, Cefalo RC, Lewis PE. Fetal toxicity of nitroprusside in the pregnant ewe. Am J Obstet Gynecol 1981;139:708-11.
21. Goodlin RC. Safety of sodium nitroprusside. Obstet Gynecol 1983;62:270.
22. Goodlin RC. Fetal and maternal effects of sodium nitroprusside. Am J Obstet Gynecol 1983;146:350-1.
23. Shoemaker CT, Meyers M. Sodium nitroprusside for control of severe hypertensive disease of pregnancy: a case report and discussion of potential toxicity. Am J Obstet Gynecol 1984;149:171-3.
24. Chanrachakul B, Herabutya Y, Punyavachira P. Potential efficacy of nitric oxide for cervical ripening in pregnancy at term. Int J Gynaecol Obstet 2000;71:217-9.
25. Chanrachakul B, Herabutya Y, Punyavachira P. Randomized comparison of glyceryl trinitrate and prostaglandin E2 for cervical ripening at term. Obstet Gynecol 2000;96:549-53.
26. Nicoll AE, Mackenzie F, Greer IA, Norman JE. Vaginal application of the nitric oxide donor isosorbide mononitrate for preinduction cervical ripening: a randomized controlled trial to determine effects on maternal and fetal hemodynamics. Am J Obstet Gynecol 2001;184:958-64.
27. Salvemini D, Misko TP, Masferrer JL, Seibert K, Currie MG, Needleman P. Nitric oxide activates cyclooxygenase enzymes. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:7240-4.
28. Ledingham MA, Denison FC, Kelly RW, Young A, Norman JE. Nitric oxide donors stimulate prostaglandin F(2alpha) and inhibit thromboxane B(2) production in the human cervix during the first trimester of pregnancy. Mol Hum Reprod 1999;5:973-82.
29. Chanrachakul B, Herabutya Y, Punyavachira P. Randomized trial of isosorbide mononitrate versus misoprostol for cervical ripening at term. Int J Gynaecol Obstet 2002;78:139-45.