Artículo completo
Face aos resultados dos ensaios controlados, que vieram comprovar que os antiarrítmicos não só não reduziam a mortalidade em grupos de risco como podiam até aumentá-la, o uso deste tipo de fármacos tem-se vindo a restringir, sendo hoje utilizados essencialmente no alívio dos sintomas relacionados com arritmias, ou na prevenção das suas complicações. Assim, embora de uso comum em arritmias supra-ventriculares, particularmente na prevenção da fibrilhação auricular, este tipo de medicamentos foi praticamente banido na terapêutica das arritmias ventriculares, nomeadamente nas formas malignas, em que há hoje evidência de superioridade dos cardioversores desfibrilhadores implantáveis (CDI). Restam no entanto alguns aspectos mal esclarecidos, pelo que se duvida de que algumas das conclusões dos ensaios sejam definitivas. Assim, tem sido referido que os ensaios disponíveis não tinham a potência suficiente para poderem revelar um efeito favorável dos antiarrítmicos sobre a mortalidade; poder-se-ia dar o caso destes fármacos manterem algum potencial preventivo mas os ensaios terem sido mal desenhados, não conseguindo revela-lo. Com efeito, não havendo ainda hoje meios fiáveis de identificar as populações que mais poderiam beneficiar de uma terapêutica profilática, a selecção de doentes para os ensaios pode não ter sido a mais correcta.Outro aspecto controverso relaciona-se com o argumento de não ter sido testada nos ensaios a melhor terapêutica farmacológica disponível; assim, a associação de amiodarona com bloqueadores beta, que em análises retrospectivas dos estudos EMIAT¹ e CAMIAT² sugere eficácia mesmo na redução da mortalidade total, nunca foi testada por um estudo prospectivo. Por fim, uma sub-análise do estudo AVID³ sugere que em doentes com fracção de ejecção superior a 35 % o CDI poderá não ser superior à terapêutica farmacológica na redução da mortalidade, o mesmo se tendo verificado no estudo AMIOVIRT⁴ em relação a uma população com miocardiopatia não isquémica. Para além destas dúvidas que persistem, são vários os argumentos que levam a pensar que a terapêutica farmacológica deverá continuar a manter no futuro uma posição central no controlo dos doentes com arritmias:

1. A terapêutica farmacológica é e continuará certamente a ser o meio mais disponível e de utilização mais prática, podendo ser administrada em qualquer centro ou local, não exigindo meios sofisticados nem preparação técnica complexa dos médicos prescritores. Em situações agudas são muitas vezes o único meio a que se pode recorrer. Por outro lado, ao contrário do que acontece com as alternativas não farmacológicas, estes medicamentos podem ser iniciados ou interrompidos em qualquer momento. Assim, serão sempre a arma mais à mão face a uma arritmia súbita ou muito sintomática que tenha de ser controlada, e por outro lado, caso se mostrem ineficazes ou forem mal tolerados, podem ser suspensos, desaparecendo os seus efeitos num prazo mais ou menos curto. Os meios farmacológicos são seguramente os mais adequados em situações transitórias ou reversíveis, não sujeitando os doentes a intervenções com consequências definitivas. Por fim, a curto e médio prazo, a terapêutica medicamentosa das arritmias apresenta menores custos que os meios não farmacológicos.
2. O segundo argumento a favor de que os fármacos antiarrítmicos deverão sobreviver é que nem todas as arritmias são acessíveis ou justificam meios não farmacológicos. Para além de diversas taquidisritmias supra-ventriculares que não são acessíveis à ablação por cateter, e da fibrilhação auricular em que a terapêutica farmacológica deverá continuar a ser usada em primeira linha face às alternativas actuais e provavelmente futuras, são várias as arritmias ventriculares em que a ablação por cateter não se justifica e os CDI não têm indicação. É o caso de extra-sistolia ou das salvas de taquicardia ventricular não mantida sintomáticas em que, se se justificar terapêutica para melhorar a qualidade de vida, os fármacos continuam a ser a alternativa a utilizar
3. Por outro lado, é sabido que os meios não farmacológicos não são infalíveis, podendo ser ineficazes ou pelo menos insuficientes para resolver um determinado problema arrítmico. Será o caso da ablação por cateter, que, com a excepção das formas idiopáticas, apresenta uma eficácia limitada no tratamento das taquicardias ventriculares. Quanto ao CDI, apesar de prevenir a morte arrítmica, é uma terapêutica paliativa, não evitando as arritmias nem os sintomas que as acompanham. Assim, numa percentagem maior ou menor de casos é necessária terapêutica farmacológica adjuvante, variando a sua utilização conforme os autores entre os 20 e os 70 % dos casos. São diversas as razões que obrigam ao uso de terapêutica antiarrítmica em conjunto com o CDI. Assim, ela pode ser necessária para reduzir o número de choques em doentes com taquicardias ventriculares mantidas frequentes, permitindo evitar as sensações dolorosas que acompanham as descargas de modo a melhorar a qualidade de vida do doente. Pode também ser necessária a associação de fármacos para suprimir episódios de taquicardia ventricular não mantida que, originando repetidas detecções pelo sistema podem levar rapidamente ao esgotamento da sua bateria. Os antiarrítmicos são ainda utilizados nalguns doentes para reduzir a frequência de taquicardias ventriculares muito rápidas de modo a evitar episódios sincopais prévios às descargas, ou para que a arritmia possa ser mais facilmente convertida por pacing anti-taquicardia. Por fim, os fármacos podem justificar-se em doentes com CDI para prevenir episódios de fibrilhação auricular ou outras arritmias supra-ventriculares com frequências elevadas, que possam originar descargas inapropriadas do aparelho.No sentido oposto, o uso do CDI facilita a utilização concomitante dos antiarrímicos, permitindo aproveitar os seus efeitos benéficos mas prevenindo os nocivos, nomeadamente a pró-arritmia. Utilizando a protecção conferida pelo CDI, é hoje possível e ético realizar estudos de eficácia de drogas antiarrítmicas, comparando-as com placebo mesmo em doentes com arritmias malignas.Um sub-estudo do AVID⁵ veio demonstrar a eficácia da associação de CDI com fármacos, comprovando uma redução significativa do número de eventos por ano assim como do tempo decorrido até ao primeiro evento, o que se comprovou ser devido essencialmente a uma redução do número de choques.
4. Por último tudo indica que existem largas perspectivas de desenvolvimento futuro para a terapêutica antiarrítmica. Com efeito, registaram-se nos últimos anos grandes desenvolvimentos a nível do conhecimento das bases moleculares e celulares da electrofisiologia cardíaca assim como uma melhor definição da estrutura, funcionamento e bases genéticas das proteínas dos canais iónicos das membranas dos cardiomiocitos^6-10 que abrem caminho a novas estratégias terapêuticas ou à síntese racional de medicamentos que interfiram com os mecanismos da arritmogénese.Foi possível definir novos alvos potenciais para a terapêutica, tendo-se esclarecido melhor por outro lado a influência de factores neurovegetativos e endócrinos, hoje reconhecidos como importantes moduladores das arritmias. Aprofundaram-se os conhecimentos sobre os mecanismos da remodelagem cardíaca, que poderão levar também à criação de um substrato propício à perpetuação das arritmias malignas.Esta ampliação dos conhecimentos perspectivou a possibilidade de se poderem vir a sintetizar novos medicamentos, especialmente desenhados para interferirem com os mecanismos ou os substratos arritmogénicos. Perspectiva-se assim a possibilidade de serem sintetizados novos produtos, adequando-se a configuração molecular do fármaco à estrutura do receptor ou de outro alvo intra ou inter celular que se pretenda inibir ou modular.⁹Um conceito recente é o da "abordagem a montante" (upward approach), baseado na constatação de que prevenindo a progressão da doença cardíaca se diminui a incidência de arritmias.^9,11 Daí os efeitos benéficos de terapêuticas que actuam sobre alterações estruturais miocárdicas, como a fibrose, a hipertrofia ou o stress parietal, ou sobre a sua modulação neurohumoral. Esta abordagem terapêutica, cujas perspectivas não cessam de se alargar, pretende uma actuação sobre os moduladores envolvidos nestes processos, sendo exemplos a utilização de fármacos como as estatinas, a espironolactona ou os inibidores do ECA, para não falar nos bloqueadores beta. Pretende-se com esta abordagem tirar vantagem dos efeitos sobre a arritmogénese de agentes que não são em geral considerados como antiarrímicos.A abordagem clássica ou "a jusante" (downstream approach) tem consistido numa actuação a nível da expressão arrítmica da patologia, com o fim de a interromper ou prevenir. Nesse sentido têm sido utilizados quase em exclusivo fármacos que interferem com a actividade dos canais iónicos da membrana celular, mas poderão no futuro ser encarados outros alvos potenciais quer intracelulares quer relacionados com as conexões intercelulares.A investigação recente tem-se dirigido sobretudo para os fármacos da classe III,8,12 que como é sabido vieram a substituir progressivamente os da classe I, dado o seu melhor perfil benefício/risco. Pretende-se com o estudo de novas moléculas ultrapassar algumas limitações dos fármacos de primeira geração. Estes inconvenientes relacionavam-se em parte com o facto de que alguns fármacos do grupo associarem ao efeito de classe III, outras propriedades que poderão ser a causa de efeitos colaterais ou de contraindicações, por exemplo um acção bloqueadora adrenérgica (dl-sotalol, amiodarona) ou efeitos correspondendo a diversas classes de efeitos antiarrítmicos (amiodarona). Com o desenvolvimento de novas moléculas pretendia-se essencialmente um menor risco de pró-arritmia, menores efeitos hemodinâmicos e uma maior eficácia nas arritmias rápidas. Assim, o dl-sotalol e outros fármacos que inibem exclusivamente a corrente rápida de potássio (IKr), apresentam um efeito indesejável designado por "dependência inversa da frequência", o quer dizer que o seu efeito se atenua para frequências altas determinando menor eficácia no controlo das taquicardias, enquanto que nas frequências lentas o seu efeito se acentua, facilitando o aparecimento de pró arritmia. Para tentar contornar este problema têm-se procurado medicamentos que actuem sobre os canais lentos de potássio (IKs) ou sobre múltiplos canais. Estes fármacos apresentarão em princípio menor "dependência inversa da frequência" e consequentemente menor incidência de torsades de pointes. Outra perspectiva na investigação foi a tentativa de melhoramento do perfil de fármacos fármaco já existenjtes, como é o caso da amiodarona, até hoje considerado o antiarrítmico mais potente mas que tem o inconveniente de um elevada incidência de efeitos colaterais. A "dronedarona" é uma molécula semelhante, com efeitos electrofisiológicos sobreponíveis mas que não contem na sua estrutura átomos de iodo nem inibe as fosfolipases, não condicionando assim efeitos deletérios sobre a tiroideia nem a fosfolipidose dos tecidos.⁸

Bibliografía del artículo

1. Julian DG, Camm AJ, Frangin G et al, for the European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators.Randomized trial of the effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfuction after myocardial infarction: EMIAT. Lancet 1997; 349:667-74
2. Cairns J, Connolly S, Roberts R, Gent M for the Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial Investigators. Randomized trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Lancet1997; 349:675-82
3. Domanski MJ, Sakseena S, Epstein AE, et al. for the AVID investigators. Relative effectiveness of the implantable cardioversos and antiarrhythmic drugs in patients with varying degrees of left ventricular dysfunction who have survived malignant ventricular arrhythmias. J Am Col Cardiol 1999; 34: 1090-5
4. Strictberger SA. Progress in Clinical Trials: Amiodarona vs implantable defibrillator in patients with nonischemic cardiomyophathy and asymptomatic non-sustained ventricular tachycardia (AMIOVIRT). Clin Cardiol 2001; 24:85-8
5. Steinberg JS, Martins J, Sadanandan S et al. for the AVID investigators. Antiarrhythmic drug use in the implantable defibrillator arm of the Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) Study. Am Heart J 2001; 142:520-9
6. Rosen MR. Antiarrhythmic drugs: Rethinking targets, developmente strategies and evaluation tools. Am J Cardiol 1998; 81(6A):21D-23D
7. Nattel S. The molecular and ionic specificity of antiarrhythmic drugs actions. J Cardiovasc Electrophysiol, 1999; 10: 272-82
8. Camm AJ, Yap YG. What should we expect from the next generation of antiarrhythmic drugs. J Cardiovasc Electrophysiol, 1999; 10: 307-17
9. Members of the Sicilian Gambit. New approaches to antiarrhythmic therapy. Emerging therapeutic applications of the cell biology of cardiac arrhythmias. Eur Heart J 2001;22: 2148-63
10. Hancox JC, Patel KCR, Jones JV. Antiarrhythmics - from cell to clinic: past, present and future. Heart 2000; 84: 14-24
11. Tamargo J, Déplon E. Farmacologfia Clínica de los nuevos medicamentos antiarrítmicos. Rev Port Cardiol 2001; 20:887-98
12. Singh BN Current antiarrhythmic drugs: an overview of mechanisms of action and potential clinical utility. J Cardiovasc Electrophysiol, 1999; 10: 283-301