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RESUMEN

Los pacientes con enfermedad hepática crónica son considerados un grupo de elección para la vacunación contra las hepatitis A y B. Los datos actuales indican que los individuos con infección preexistente por virus de la hepatitis C (HCV) pueden tener un mayor riesgo de sufrir hepatitis fulminante cuando se sobreinfectan con el virus de la hepatitis A (HAV). La interacción entre el HCV y el virus de la hepatitis B (HBV) es diferente: las coinfecciones con ambos patógenos suelen acompañarse de una mayor gravedad de las lesiones histológicas y pueden promover el desarrollo de carcinoma hepatocelular. Además, los pacientes infectados por HCV también tienen un mayor riesgo de infecciones por HBV ya que los comportamientos de riesgo son los mismos (uso de drogas intravenosas, promiscuidad sexual). En esta reseña se discuten las consecuencias de las infecciones por HAV y HBV superpuestas a la hepatitis C crónica. Se evalúan además la inmunogenicidad y seguridad de la vacunación contra las hepatitis A y B en los pacientes con infección crónica por HCV.Palabras clave: vacuna contra la hepatitis A, vacuna contra la hepatitis B, hepatitis C.ABSTRACT

Patients with chronic liver disease are considered a target group for vaccinations against hepatitis A and B. The current data indicate that individuals with pre-existing hepatitis C virus (HCV) infection may be at increased risk of fulminant hepatitis when superinfected with hepatitis A virus (HAV). Hepatitis B virus (HBV) and HCV interact in a different way - the co-infections with both pathogens are usually accompanied by increased severity of histological lesions and may promote development of hepatocellular carcinoma. In addition HCV patients are also at increased risk for HBV infections due to shared risky behaviors (intravenous drug use, sexual promiscuity). The review presents the implications of hepatitis A virus and hepatitis B virus infections superimposed on chronic hepatitis C. The issues of hepatitis A and B vaccine immunogenicity and safety in patients with chronic HCV infection are addressed. Key words: hepatitis A vaccine, hepatitis B vaccine, hepatitis CINTRODUCCION

Cerca de 170 millones de personas se encuentran infectadas por el virus de la hepatitis C (HCV) en todo el mundo.¹ El virus se transmite principalmente por exposición percutánea a sangre y las fuentes más importantes de infección registradas son la aplicación intravenosa de drogas, el tratamiento con hemoderivados antes de 1990 a 1992 (momento en el que se introdujo la detección de HCV en los bancos de sangre en la mayoría de los países) y la exposición a pinchazos con agujas.² La transmisión de la madre al feto o al niño es posible pero ocurre con baja eficiencia (cerca del 5%).³ La transmisión sexual del HCV entre parejas monogámicas es rara, pero es más frecuente en individuos con múltiples parejas sexuales. Las personas infectadas por HCV pueden no tener factores de riesgo obvios. Algunas pueden no haber admitido el uso de drogas ilícitas en el pasado, como se demostró en un estudio de anticuerpos anti-HCV entre donantes de sangre de los Estados Unidos.⁴ Sin embargo, muchas de esas personas probablemente hayan estado expuestas inadvertidamente a sangre o hemoderivados contaminados.En la mayoría de los pacientes con hepatitis C el curso clínico de la enfermedad es lentamente progresivo. Se ha estimado que cerca del 20% de esos pacientes desarrollan cirrosis en el lapso de 10 a 20 años y pueden morir de sus complicaciones, pero la mayoría tienen una duración de vida normal.⁵ Las coinfecciones con otros virus, tales como el virus de la hepatitis A (HAV), el virus de la hepatitis B (HBV) y el virus de inmunodeficiencia humana (HIV), son algunos de los factores que influyen sobre el curso de la hepatitis C crónica. Se ha recomendado vacunar contra el HAV y el HBV a los pacientes con hepatitis C y a todas las personas con enfermedad hepática crónica.^6-8HEPATITIS C CRONICA Y RIESGO DE INFECCION POR HAV

El HAV es un virus ARN no envuelto que se excreta por heces y es transmitido principalmente por vía fecal-oral. En raras ocasiones la infección por HAV puede ser adquirida por vía parenteral, y se han descripto brotes entre los usuarios de drogas inyectables y los receptores de factores de la coagulación.^9,10 Hasta el momento no hay evidencias de que los pacientes con hepatitis C tengan un mayor riesgo de adquirir hepatitis A. En nuestro estudio demostramos que la prevalencia de anticuerpos IgG contra el HAV (marcadores de infección previa) es similar en individuos con hepatitis C que en la población en general.11 Sin embargo, algunos subgrupos, como los adictos a drogas intravenosas, pueden tener un riesgo de exposición al HAV mayor al promedio. La elevada prevalencia de HAV entre estos últimos puede ser el resultado de el uso de agujas contaminadas con HAV, pero es más probable que refleje simplemente un menor nivel de higiene. Esta hipótesis se ve sustentada por los resultados de un estudio efectuado por Villano y colaboradores (12), quienes no hallaron correlación entre la presencia de anticuerpos anti-HAV y la duración del uso de drogas. Además, la presencia de esos anticuerpos en los adictos no correlacionó con la infección por HBV o HCV. Otro grupo con un riesgo posiblemente mayor de infecciones por HCV y HAV son los homosexuales. Se han registrado varios brotes de infección por HAV entre homosexuales masculinos, especialmente en aquellos que han desarrollado prácticas sexuales de alto riesgo como la relación oral-anal.13,14 Sin embargo, el riesgo de infección por HAV entre los hombres homosexuales puede estar declinando como consecuencia de una mayor adherencia a prácticas sexuales más seguras. Esto ha sido demostrado por estudios recientes que hallaron una frecuencia similar de anticuerpos contra HAV en los homosexuales y los heterosexuales de España e Italia.^15,16EL CURSO DE LA HEPATITIS A EN LOS PACIENTES CON HEPATITIS C

La hepatitis A aguda se presenta usualmente como una enfermedad autolimitada y sigue un curso benigno con recuperación total. La tasa global de fatalidad es baja, estimada entre 0.14% y 0.3%. La mayoría de los casos fatales son consecuencia de una insuficiencia hepática aguda (hepatitis fulminante). Se han asociado 2 factores al mayor riesgo de desarrollar hepatitis fulminante: la edad avanzada y la enfermedad hepática crónica. Los datos obtenidos en la epidemia de hepatitis A que tuvo lugar en Shangai en 1988 e involucró a 310 746 casos demostraron que la tasa de fatalidad general era de 0.015%, pero alcanzaba al 0.05% entre los individuos con infección crónica por HBV. Los datos obtenidos entre 1983 y 1988 por el Centro para el Control y la Prevención de las Enfermedades de los Estados Unidos, que incluyeron 115 551 casos de hepatitis A aguda en ese país, indican una tasa general de fatalidad del 0.3%. Para los individuos con HBsAg circulante, la tasa de fatalidad fue calculada en 11.7%, es decir unas 58 veces mayor que la hallada en personas sin HBsAg. Casi el 70% de las muertes se registraron en adultos mayores de 49 años.¹⁷Se han informado hallazgos conflictivos acerca del curso de la infección por HAV en pacientes con infección crónica por HCV. En un estudio realizado por Vento y colaboradores,¹⁸ el 41% de los pacientes con hepatitis C que se infectaron con HAV desarrollaron insuficiencia hepática aguda y el 86% de ellos murió. Otros informes no confirman el curso fatal de la hepatitis A superpuesta a la hepatitis C crónica. Leino y colaboradores no registraron muertes entre 75 adictos a drogas intravenosas que eran positivos para HCV y adquirieron hepatitis A aguda durante un brote ocurrido en Finlandia.¹⁹ Tampoco se registraron muertes en Suiza en individuos con infección aguda por HAV e infección preexistente por HCV.20INMUNOGENICIDAD Y SEGURIDAD DE LA VACUNA CONTRA HAV EN PACIENTES CON HEPATITIS C

Los datos sobre la inmunogenicidad de la vacuna contra la hepatitis A (Havrix) provienen de un gran ensayo multicéntrico internacional.²¹ La vacuna fue administrada según el esquema estándar de 1 440 unidades ELISA/ml por vía intramuscular, en 2 inyecciones con 6 meses de diferencia. Al séptimo mes la tasa de seroconversión era similar en los individuos con hepatitis C que en los controles sanos. Sin embargo, la media geométrica de los títulos (MGT) de los infectados por HCV era casi 3 veces menor que la de los controles (467 vs. 1 315 mUI/ml, p = 0.001). Ningún estudio publicado ha evaluado la seguridad y eficacia de la vacuna contra HAV en pacientes con enfermedad hepática avanzada. Un estudio realizado por Stark y colaboradores²² en 39 receptores de trasplante hepático demostró una respuesta adecuada a la vacuna contra HAV; las tasas de seroconversión un mes después de la segunda dosis eran del 97% y el 100% para lo receptores de trasplante y los controles, respectivamente. Ambos grupos alcanzaron MGT similares (1 306 y 1 596 mUI/ml, respectivamente). Sin embargo, en la mayoría de los receptores de trasplante una dosis única de la vacuna no aseguró la protección. Esto contrasta con lo que ocurre en los individuos sanos, entre los cuales la tasa de seroconversión luego de la primera dosis suele ser superior al 90%. Los principales puntos sobre la vacunación contra HAV en los pacientes con hepatitis C son los siguientes:

• La vacunación contra HAV está recomendad en los pacientes infectados por HCV en vista del curso potencialmente grave y la alta tasa de fatalidad de la infección aguda por HAV en este grupo.
• Es recomendable la evaluación de IgG anti-HAV antes de la vacunación debido a la ocurrencia habitual de inmunidad natural (la prevalencia de anticuerpos anti-HAV se incrementa con la edad y depende del área geográfica y el grupo socioeconómico).
• Debe usarse el esquema estándar de 2 dosis con diferencia de 6 meses.
• No se recomienda la evaluación posvacunación en los pacientes con enfermedad crónica leve a moderada.