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ESTADO ACTUAL DE LA AFERESIS DE LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD.
(especial para SIIC © Derechos reservados)
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Autor:
Claudio Stefanutti
Columnista Experto de SIIC



 Artículos publicados por Claudio Stefanutti 

Recepción del artículo: 24 de mayo, 2002

Aprobación: 0 de , 0000

Primera edición: 7 de junio, 2021
Segunda edición, ampliada y corregida:  7 de junio, 2021

Conclusión breve
Existen evidencias científicas y clínicas de que la aféresis de LDL puede prevenir las complicaciones isquémicas en enfermedades del metabolismo lipídico determinadas genéticamente.

Resumen

En el transcurso de su evolución tecnológica en los últimos 20 años, la aféresis de LDL ha adquirido características que permiten la remoción mucho más específica de LDL y de lipoproteínas que contienen apo B100, junto con la mayor versatilidad de uso evidenciada en las técnicas recientes. Esto ha permitido que la investigación se orientara hacia 2 direcciones precisas: (a) el desarrollo y uso de sistemas capaces de mayor selectividad en la remoción de partículas aterogénicas y (b) la posibilidad de iniciar la aféresis de LDL a edades cada vez más tempranas en los pacientes pediátricos. Incluso, pacientes de alto riesgo por enfermedad coronaria documentada recibieron tratamiento extracorpóreo con impacto hematológico, bioquímico y clínico reducido en comparación con las técnicas pioneras, las cuales producían un reemplazo plasmático drástico (intercambio plasmático). Con el aumento de selectividad, los sistemas se han vuelto crecientemente más versátiles y seguros. Un avance tecnológico adicional ha sido la posibilidad reciente de remover LDL a partir de sangre entera en lugar de hacerlo a partir de plasma (DALI, sigla en inglés de adsorción directa de lípidos). En este momento, la aféresis de LDL puede considerarse una estrategia terapéutica mejor y más segura para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar grave. Existen evidencias científicas y clínicas concretas de que la aféresis de LDL, si es administrada correctamente, es capaz de prevenir las complicaciones isquémicas en las enfermedades del metabolismo lipídico con determinante genético. La aféresis de LDL tiene también ventajas sobre otras 2 formas posibles de terapia: el trasplante hepático y la terapia génica. Los principales efectos colaterales del trasplante son la necesidad de inmunosupresión prolongada, la disponibilidad limitada de órganos, los problemas éticos referidos a la necesidad de priorizar otras enfermedades (por ejemplo, la atrofia hepática aguda) y la dificultad de convencer de la cirugía a pacientes que tienen un estado de salud aparentemente bueno. En cuanto a la terapia génica, deberán hacerse más estudios y ensayos en animales antes que pueda ser aplicada en forma segura y eficaz en los humanos y transformarse en una realidad clínica. De hecho, los resultados de los estudios en curso no son concluyentes y se presume que serán necesarios años de experimentación antes que la aplicación clínica de la terapia génica sea un hecho. Una de las principales limitaciones de este método es la dificultad de introducir secuencias genéticas en las células para obtener la expresión fenotípica correcta. El uso de retrovirus para lograr tal introducción genera controversias dado el temor de un posible riesgo oncológico.

Clasificación en siicsalud
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Especialidades
Principal: Medicina Interna, 
Relacionadas: Cardiología, Diagnóstico por Laboratorio, Endocrinología y Metabolismo, Nutrición, 

Enviar correspondencia a:
Dr. Stefanutti Claudio, Plasmapheresis Unit, Viale del Policlinico, 155. 00161 Roma Italia

LDL-APHERESIS: CURRENT STATUS

Abstract
In the course of its technological evolution over the last twenty years, LDL-apheresis has acquired characteristics which allow for a much more specific removal of LDL and apo B100- containing lipoproteins, and also a greater versatility of use which has been more evident in recent techniques. This has enabled research to be orientated in two precise directions. The development and use of systems which are capable of increasingly more selective removal of atherogenic particles, and the possibility of beginning LDL-apheresis at an increasingly earlier stage in pediatric patients. Even patients who are at high risk because of documented coronary heart disease, have been submitted to extracorporeal treatment with a reduced haematological, biochemical and clinical impact, compared to the dramatic plasma replacement obtained through other pioneering techniques (plasma-exchange). With the increase in selectivity, the systems have become increasingly more versatile and secure. A further technological advancement has been the recent possibility of removing LDL from the whole blood as opposed to from the plasma (DALI: Direct Adsorption of Lipids LDL-apheresis). LDL-apheresis at the moment can be considered a better and safer therapeutic approach to the treatment of severe familial hypercholesterolaemia. There now exists concrete scientific and clinical evidence that LDL-apheresis, if correctly administered, is capable of preventing ischemic complications in genetically determined diseases involving the lipid metabolism. LDL-apheresis also has advantages over two other possible means of therapy: liver transplant and gene therapy. The main side effects of liver transplant are: the need of long-term immunosuppression, limited availability of organs, ethical problems concerning the need to give priority to other diseases (e.g. acute liver atrophy), and finally the difficulty of convincing patients who are apparently in good health to undergo surgery. Gene therapy needs further studies and trials on animal subjects before it can be safely and efficiently applied to humans and become a clinical reality. In fact, the results of on-going studies are not yet conclusive and presumably years of further experiments will be necessary before their clinical application can become a reality. One of the main limitations of this method is the difficulty of introducing genetic sequences into the cells in order to obtain the correct phenotype expression. Finally, the use of retroviruses in order to introduce genetic sequences into the organism, is still controversial because of fears of a possible oncogenic risk.

ESTADO ACTUAL DE LA AFERESIS DE LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD.

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Antecedentes
Las principales indicaciones terapéuticas para el tratamiento con aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) son la hipercolesterolemia familiar (HF) homocigota, doble heterocigota (compuesta) y heterocigota. No obstante, no debe excluirse la posibilidad de tratar otras formas graves de hiperlipoproteinemias, como la debida a exceso de Lp(a), la hiperlipoproteinemia familiar combinada y otras formas asociadas con un elevado riesgo cardiovascular, especialmente las que son resistentes al tratamiento farmacológico con tipos y dosis adecuadas de drogas hipocolesterolemiantes. La aféresis de LDL es una técnica extracorpórea que permite la remoción selectiva de lipoproteínas de baja densidad. La técnica representa una variación selectiva (con mayores ventajas metabólicas y clínicas) que la plasmaféresis terapéutica convencional identificable con intercambio plasmático (IP), la cual ya se utiliza en el tratamiento de otras enfermedades. La posibilidad de una presentación temprana de un evento coronario en los individuos afectados de HF demanda una estrategia intensiva y altamente eficaz. El tratamiento farmacológico no arroja resultados adecuados en la forma homocigota de la enfermedad y en aproximadamente el 20% de las formas heterocigotas. Precisamente en estos casos la aféresis de LDL constituye la estrategia terapéutica necesaria. Otro posible campo para la aplicación de la aféresis de LDL es la prevención secundaria de recaídas de eventos coronarios isquémicos y reestenosis arterial luego de la cirugía de revascularización coronaria (bypass) y la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). La plasmaféresis terapéutica fue introducida para el tratamiento de la HF homocigota grave por De Gennes y colaboradores en 1965, usando un separador de células de flujo discontinuo. Posteriormente, Thompson y colaboradores utilizaron IP para tratar a pacientes afectados de HF homocigota. Estamos en deuda con Lupien y colaboradores, quienes 2 años después introdujeron una técnica para remover LDL en forma más selectiva. La metodología aferética utilizada por estos investigadores se basaba en el principio cromatográfico y, sin ninguna duda, tenía varias ventajas respecto del IP convencional. Su mayor selectividad permitía, por ejemplo, una reducción insignificante de los niveles plasmáticos de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL), el cual correlaciona en forma inversa con el riesgo de enfermedad coronaria. En los años 80 se desarrollaron técnicas de aféresis de LDL cada vez más selectivas. Por ejemplo, Stoffel y colaboradores realizaron estudios experimentales sobre el uso de una técnica de aféresis que permitía la remoción de LDL con anticuerpos contra apoB acoplados a sepharosa.Técnicas de aféresis de LDL
La selectividad de la aféresis de LDL se incrementó aún más con la introducción de 2 nuevas técnicas: la aféresis con sulfato de dextrán sobre celulosa y el sistema HELP (siglas de heparin mediated extracorporeal LDL precipitation, precipitación extracorpórea de LDL mediada por heparina). El primero se basa en la remoción selectiva de LDL del plasma mediante la adsorción con una unión no covalente entre el dextrán y la apoB100 del plasma. El otro sistema permite la remoción de LDL plasmática por la precipitación en medio ácido con heparina y sin cationes ácidos. El método más reciente de aféresis de LDL es una técnica de hemoperfusión llamada DALI (siglas de direct adsorption of lipids, adsorción directa de lípidos). Este sistema de aféresis es muy innovador respecto de sus predecesores en cuanto a que no es necesaria una separación preliminar del plasma, ya que la LDL puede ser removida a partir de sangre entera. En la tabla 1 se brinda un historial de la evolución de la tecnología de plasmaféresis para el tratamiento de la HF.


La remoción de lipoproteínas aterogénicas por medio de la plasmaféresis terapéutica puede ser no selectiva (inespecífica), semiselectiva, o selectiva (específica). El grado de remoción de la LDL puede ser considerado un parámetro excelente por el cual puede medirse el grado de eficiencia del sistema usado. El IP no es específico ni selectivo, ya que remueve lipoproteínas aterogénicas junto con otras proteínas esenciales del plasma. El grado de selectividad por la LDL varía entre una técnica extracorpórea y otra. Por ejemplo, la filtración en cascada se caracteriza por una baja selectividad, ya que remueve también inmunoglobulinas y HDL. Por el contrario, las técnicas aferéticas selectivas no remueven HDL y otras proteínas esenciales del plasma sino que se limitan a la remoción casi exclusiva de lipoproteínas que contienen apo B100: lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), LDL y Lp(a). En la tabla 2 se resumen los distintos métodos de remoción de LDL del plasma (selectivos y no selectivos). Por limitaciones de espacio no analizaremos en el texto los méritos de los mecanismos de cada técnica.


Ventajas y desventajas de la aféresis de LDL
Las distintas técnicas extracorpóreas de remoción de LDL tienen ventajas y desventajas que pueden clasificarse como se muestra en las tablas 3 a 8. Los niveles plasmáticos de lipoproteínas, apolipoproteínas y fibrinógeno tienen distintas reducciones porcentuales según la técnica de aféresis empleada.


En la tabla 9 se resumen las variaciones porcentuales medias de lipoproteínas, apolipoproteínas aterogénicas y antiaterogénicas, y fibrinógeno. Los datos se refieren al uso de 6 técnicas diferentes de aféresis de LDL y al procesamiento de aproximadamente un volumen de plasma.

Nuestra experiencia clínica
Desde 1987 se realizaron en nuestro centro 2 827 sesiones de plasmaféresis terapéutica para la hiperlipoproteinemia grave, de las cuales 1 134 se efectuaron en pacientes pediátricos. Un total de 34 pacientes fueron sometidos a aféresis de LDL, de los cuales 11 tenían HF homocigota, 2 presentaban HF heterocigota doble, 1 tenía hiperlipoproteinemia a expensas de Lp(a), 20 presentaban HF heterocigota grave (con repuesta escasa o nula) con enfermedad coronaria establecida. Once de estos pacientes eran pediátricos, de los cuales 9 tenían HF homocigota y 2 presentaban HF heterocigota doble. Estos enfermos pediátricos constituyen el grupo más numeroso de niños afectados por HF que actualmente están recibiendo tratamiento continuo en un servicio de aféresis en Italia. Los intervalos entre tratamientos varían en promedio entre 7 y 15 días. Actualmente se encuentran en uso en nuestro servicio 8 separadores celulares diferentes. En nuestro centro, cada paciente pasa por una fase preliminar de evaluación clínica que consiste en la confección de su historia médica, el estudio de su perfil de lipoproteínas en plasma, el estudio de factores de coagulación y seguridad, una investigación de genética molecular con evaluación del tipo de mutación mediante técnicas de biología molecular, y un estudio in vitro de la actividad residual del receptor de LDL en los fibroblastos cutáneos obtenidos por biopsia de piel (figura 1).

Figura 1. Protocolo clínico para la aféresis de LDL. *, sólo en pacientes con condiciones cardiovasculares críticas.
En la segunda fase del procedimiento diagnóstico se realiza una evaluación cardíaca exhaustiva y, en el caso de los pacientes pediátricos, esto se combina con una evaluación pediátrica completa. Las técnicas diagnósticas invasivas y no invasivas que se emplean son el electrocardiograma en estrés, ecocardiograma, centellograma miocárdico, ecoDoppler (modo B) en carótida, aorta y arteria femoral, y angiografía coronaria. Los pacientes que tienen una condición cardiovascular crítica son monitoreados en forma continua durante el tratamiento. Estas pruebas se realizan antes de comenzar el ciclo de aféresis y también posteriormente a intervalos preestablecidos. Además, durante la inscripción de los pacientes al tratamiento está presente un psicólogo dispuesto a resolver las preguntas que aquellos deseen formular en ese momento. Los enfermos son asistidos por un psicólogo durante todo el ciclo de tratamiento. En el transcurso de su evolución tecnológica en los últimos 20 años, la aféresis de LDL ha adquirido características que permiten una remoción más específica de la LDL y de las lipoproteínas que contienen apo B100, y también una mayor versatilidad de uso que se ha hecho evidente con las técnicas más recientes. Esto ha permitido orientar la investigación hacia 2 direcciones precisas: el desarrollo y uso de sistemas capaces de una remoción cada vez más selectiva, y la posibilidad de comenzar la terapia aferética en una etapa cada vez más temprana en los pacientes pediátricos. El paciente más joven que ha sido derivado jamás a aféresis de LDL (3.5 años) fue tratado en nuestro centro.Discusión
Pacientes que inclusive tienen un elevado riesgo por problemas cardiovasculares han sido derivados para tratamiento extracorpóreo, con un impacto hematológico, bioquímico y clínico reducido en comparación con el drástico reemplazo plasmático obtenido con técnicas más antiguas (IP) que, no obstante, se utilizan actualmente y son válidas para el tratamiento de otras enfermedades. Con el aumento de selectividad, los sistemas se han vuelto cada vez más versátiles y seguros. Un avance tecnológico adicional ha sido la posibilidad reciente de remover LDL no de plasma sino de sangre entera (sistema DALI). Este sistema representará una innovación tecnológica significativa en caso de que se confirmen sus características de seguridad y remoción específica de LDL y Lp(a). Por el momento, la aféresis de LDL puede considerarse una forma mejor y más segura de tratamiento de la HF. Actualmente existen evidencias científicas y clínicas concretas de que la aféresis de LDL, si es correctamente administrada, es capaz de prevenir las complicaciones isquémicas en enfermedades del metabolismo lipídico determinadas genéticamente. La aféresis de LDL tiene también ventajas sobre otras 2 formas posibles de tratamiento: el trasplante hepático y la terapia génica. Los principales inconvenientes del trasplante hepático son la necesidad de inmunosupresión prolongada, la limitada disponibilidad de órganos, los problemas éticos respecto de la necesidad de dar prioridad a otras enfermedades (por ejemplo la atrofia hepática aguda), y la dificultad de convencer de la necesidad de la cirugía a pacientes con un estado de salud aparentemente bueno. Por su parte, la terapia génica debe ser sometida a nuevos estudios en animales antes de que pueda ser utilizada en forma segura y eficaz en el hombre, y convertirse en una realidad clínica. De hecho, los resultados de los estudios en curso no son concluyentes y se presume que serán necesarios años de experimentación antes que la aplicación clínica de la terapia génica sea una realidad. Una de las principales limitaciones de este método es la dificultad para introducir secuencias genéticas dentro de las células para obtener la expresión fenotípica correcta. El uso de retrovirus para introducir tales secuencias genera controversias, dado el temor de un posible riesgo oncogénico.


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