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RESUMEN

Los siguientes comentarios son la continuación de una publicación anterior que, a modo de revisión, abordaba el tema de los probióticos y los alimentos funcionales para la salud urinaria. Estas son mis percepciones de los adelantos más significativos logrados desde su publicación, así como mis impresiones personales acerca del futuro de este campo de la ciencia. He intentado dar a estas líneas una perspectiva sudamericana ya que será leído por muchos lectores de esa región. En síntesis, el desarrollo de probióticos destinados a la salud urinaria y vaginal está progresando satisfactoriamente, y se han identificado cepas con propiedades adecuadas para reducir la recurrencia de las infecciones. Palabras clave: probióticos, infecciones vaginales y urinarias, Lactobacillus. ABSTRACT

The following comments are made as a follow up to previous publication of a review on probiotics and functional foods for urinary health. These are my perceptions of significant advances made since the publication, as well as my personal impressions of where the field is going. I have attempted to give a South American perspective as many readers of this article will be based there. In summary, the development of probiotics for urinary and vaginal health is progressing well, and strains have been identified with properties designed to reduce recurrence of infections. Key words: probiotics, urinary, vaginal infections, Lactobacillus. COMENTARIO

Desde la publicación de mi trabajo acerca de la terapia probiótica y las comidas funcionales para la prevención de las infecciones del tracto urinario (1) se han publicado varios estudios importantes sobre este tema. La revisión original documentó los fundamentos racionales para el empleo de probióticos contra los uropatógenos, la mayor parte de los cuales provienen, siguiendo una vía ascendente, desde un origen intestinal/rectal hacia la vagina, y desde allí por la uretra hasta la vejiga. Nosotros teorizamos que estas infecciones podrían reducirse interfiriendo con su emergencia del intestino y posterior dominio del medio vaginal. Por ello hemos propuesto que la ingesta de probióticos («microorganismos vivos que administrados en cantidades adecuadas confieren un beneficio para la salud del huésped») (2) puede conducir a que éstos no sólo compitan con la ascensión de patógenos intestinales sino también se abran paso hacia la vagina desde el recto, ayudando a proteger al huésped.. Dos estudios han mostrado ahora que el uso de tales probióticos orales puede lograr, de hecho, un grado de restauración y mantenimiento de la flora vaginal normal e, incluso en algunos casos, erradicar la vaginosis bacteriana asintomática (3,4). Estos resultados han sido confirmados por un extenso estudio aleatorizado con control placebo, el cual también mostró una disminución significativa de levaduras y coliformes en la vagina (inédito). Estos son hallazgos importantes, y la tipificación molecular ha verificado que las dos cepas, Lactobacillus rhamnosus GR-1 y Lactobacillus fermentum RC-14, colonizaron la vagina en varias mujeres. Desde mi punto de vista, el punto crítico no es que estas dos cepas colonicen en todos los casos, sino el que su ingestión ayuda a que la propia flora de la persona despliegue sus propias defensas, quizás a través de citoquinas inflamatorias y de la sIgA para prevenir la infección. No todas las cepas de probióticos pueden hacer esto, por cierto; el L. rhamnosus GG, una cepa que ha demostrado ser eficaz para reducir la morbilidad del tracto intestinal, fue incapaz de reducir la tasa de recurrencia de infecciones del tracto urinario, tal como fue mostrado en un estudio de tres brazos, mientras que el jugo de arándano agrio sí lo logró (5).Yo había propuesto que, en algunos pacientes, los patógenos necesitan «sembrar» continuamente la vejiga para que la infección permanezca, y que una vez que el «el suministro» o «los refuerzos» vaginales se agotan, la infección puede resolverse. No he visto respuesta alguna a esta propuesta, pero será interesante observar si puede explicar algunos de los casos conocidos de resolución de infecciones del tracto urinario sin tratamiento antibiótico. En cuanto a los antibióticos, está surgiendo más evidencia acerca de la resistencia a las drogas mayores, entre las que se encuentran las fluoroquinolonas y la trimetoprima-sulfametoxazol. Esto hace imperativo que se usen éstos y otros agentes sabiamente, por el tiempo más corto posible para lograr el éxito, y no para profilaxis. Ese último uso nunca me ha gustado particularmente, aunque entiendo que puede ser eficaz para detener los ciclos repetidos de infecciones. Dado el inmenso número de personas afectado por esta enfermedad, es una vergüenza que no se hayan hecho más esfuerzos para encontrar regímenes alternativos para su manejo. La publicación de un estudio cuya conclusión es que la infección urinaria tiene un impacto perjudicial significativo sobre la calidad de vida (6) demuestra más acabadamente la severidad de este problema. Con centenares de millones de mujeres padeciendo infecciones urinarias cada año, es casi criminal que las agencias gubernamentales no hayan apoyado la investigación y que las compañías farmacéuticas no hayan puesto su atención sobre las estrategias alternativas para su tratamiento. Otro problema crítico es el ambiente regulador. Si una substancia es un alimento no se permiten, en esencia, reclamos de salud. Y si es una droga, las oportunidades de comercializarlo y recuperar el dinero invertido son muy escasas. Así, muchas de las innovaciones caen por la borda porque los que poseen recursos de capital no pueden desarrollarlos y venderlos. Los probióticos son principalmente provistos en la actualidad a través de los productos lácteos, así como en píldoras o cápsulas de suplemento dietético. En el último caso, pertecen a una zona intermedia entre la definición de alimento y la de droga. Por ejemplo, los óvulos vaginales que contienen cepas aprobadas para utilización oral como alimento, no lo son realmente cuando recubren el epitelio vaginal, y tampoco son agentes farmacéuticos. Nosotros hemos demostrado categóricamente que la inserción de L. rhamnosus GR-1 y una segunda cepa como el L. fermentum B-54 o RC-14 conduce a la colonización vaginal y a una flora saludable mejorada. De hecho, un estudio reciente mostró que los GR-1 y RC-14, aplicados mediante una cápsula vaginal, podrían colonizar a la huésped (7) y desplazar a los patógenos de la vaginosis bacteriana (inédito). Estas cepas también produjeron metabolitos que matan a los virus en cuestión de minutos (7). Otros lactobacilos aislados que poseen utilidad urogenital han sido investigados en Tucumán, Argentina. ¿Por qué estas cepas vaginales naturales siguen siendo consideradas como una droga cuando constituyen una terapia natural vaginal La respuesta podría ser que es más fácil para la burocracia tener dos secciones (alimentos y drogas) que tres (en la tercera se ubicarían los probióticos) dentro del organismo de control. Si los probióticos realmente funcionan, ¿por qué no pueden ser considerados como un suplemento para la salud que reduce el riesgo de infecciones urinarias y vaginales Las razones por las cuales este último punto es importante son dobles. ¿Se debe informar a los consumidores qué cepas de probióticos han demostrado efectos sobre la salud En este mismo momento, los reclamos son tan vagos y los datos de respaldo inexistentes para la mayoría de los productos que los consumidores no pueden decir cuáles son buenos a menos que hagan una búsqueda en Medline. ¿Cuántos pacientes tienen el tiempo y las herramientas para hacer esto La segunda razón es que los fabricantes o distribuidores prefieren tener un producto único en lugar de uno igual al de la competencia, por lo que las oportunidades de que las cepas eficaces estén disponibles para una población amplia son remotas. Odio involucrar al dinero en esta situación, pero con toda seguridad los consumidores no verán los productos a menos que alguien invierta el dinero y obtenga algún tipo de ganancia. Así, las pérdidas en la industria farmacéutica debidas a productos fallidos y procesos regulatorios caros implican que, cuando los laboratorios efectivamente obtienen un producto para comercializar, su precio se encuentra habitualmente muy por encima del costo de la propia droga como modo de resarcimiento. Siendo optimista, creo que los probióticos de precio razonable estarán disponibles en el futuro, y que las industrias farmacéutica y alimentaria tratarán de conseguir esas nuevas oportunidades de negocio. Como consumidor, espero que esto suceda pronto para que las personas puedan beneficiarse con el acceso a las cepas eficaces. Los aspectos regulatorios y científicos de los probióticos están alcanzando finalmente la atención de varios gobiernos y agencias, incluso la FDA, los centros para el control de enfermedades, la Organización Mundial de la Salud y las Naciones Unidas. Una de las razones es el problema de la resistencia antibiótica, y la presión de Europa sobre América para dejar de usar antibióticos en los alimentos para el ganado. Tal práctica ha provocado mucha controversia durante años, y tiene justificativos científicos tenues. Probablemente tal empleo de antibióticos cesará en Canadá dentro de unos años, excepto para el tratamiento de las infecciones. El que los probióticos puedan o no usarse para reemplazar a estas drogas y adquirir el peso que los productores parecen necesitar, es algo que está por verse. Pero la resistencia a las drogas y el ganado no son los únicos motores del cambio. Los consumidores están claramente interesados en las formas naturales de retener y restaurar la salud, y los gobiernos están desesperados por encontrar medidas para reducir la escalada en los gastos de salud. En octubre de 2001, el gobierno argentino tuvo éxito al ejercer presión sobre la Organización de Agricultura y Alimentación (FAO) de los Naciones Unidas y la Organización Mundial de la Salud para organizar un encuentro de expertos en probióticos. Es raro que un panel así pudiera reunirse fuera de Italia o Suiza, pero la Argentina claramente reconoció la importancia de los probióticos para sus intereses económicos agrícolas y alimentarios, así como para su sistema médico y la salud de su pueblo. La reunión produjo el primero de varios documentos sobre la base científica, la evidencia clínica y las recomendaciones para futuros estudios sobre probióticos (2). Es de destacar que el panel advirtió que, a menos que una cepa específica haya sido examinada, se le demuestren propiedades de los probióticos y se evidencie que confiere beneficios clínicos al huésped, no debe ser considerada como probiótico. Esto debe ser considerado como un mensaje para las compañías que venden productos con cepas no probadas en laboratorio alguno o en experimentos con humanos. No es suficiente sugerir que la literatura acerca de otras cepas se aplica a las contenidas en el propio producto. El panel también manifestó que no deben considerarse a los enterococos como organismos probióticos convenientes, principalmente porque puede transferir resistencia a los antibióticos e infecciones, tal como sucede en el tracto urinario. Muchos productos probióticos para uso humano contienen enterococos en la actualidad. El resultado de la reunión para los investigadores locales y para la Nación Argentina es menos claro. Hay algunos científicos excelentes en el país trabajando en probióticos, particularmente en Tucumán. Aunque Argentina está sufriendo económicamente y debe ser difícil invertir en algo, ésta es una área que podría aportar muchos beneficios en lo que se refiere a la salud de la población y el desarrollo de compañías y productos para la exportación. SanCor ha sido ya autorizada para comercializar una cepa, la cual está disponible en varias bebidas lácteas. Como dicen, «usted invierte cuando los mercados están en su punto bajo». Dejar pasar esta oportunidad sería un error. Si un médico o un consumidor desean adquirir probióticos en Sudamérica, deben hacerse algunas preguntas básicas. ¿Qué cepas están presentes en el producto y cuánto tiempo lleva en el estante (no cuándo salió de la fábrica) al momento de usarse ¿Dónde está la evidencia clínica de que exactamente las cepas presentes en este producto tienen un efecto beneficioso sobre las enfermedades o el uso para el cual se lo compra ¿Dónde están las publicaciones revisadas por profesionales que delinean los mecanismos de acción de estas cepas en la forma en que son vendidas (en otras palabras, como la fórmula del producto) ¿Qué tan a menudo el producto debe ser utilizado y qué contraindicaciones existen Si estas preguntas pueden ser contestadas yo me sorprendería, pero también tendría interés por averiguar cómo ayuda su uso a las personas que los toman. En definitiva, es la salud de las personas lo que cuenta más. CONCLUSION

Si una mujer sufre en la actualidad episodios reiterados de infecciones urinarias hay pocas alternativas a largo plazo para el uso de antibióticos. Dos tazas pequeñas de jugo de arándano agrio por día, asumiendo que posee tantas proantocianadinas como el producto «Rocío del Océano», podrían evitar algunas infecciones por Escherichia coli. Una reciente Revisión Cochrane declaró que no había prueba concluyente alguna para recomendar el jugo del arándano agrio para la prevención de infecciones urinarias, por lo que se requieren ensayos adecuadamente diseñados que aclaren la cuestión. Yo sería el primero en agradecer que se reconozca la necesidad de mayores estudios para verificar la prevención de las infecciones urinarias mediante la utilización de lactobacilos, y de hecho tales estudios deben ser proseguidos para comprender los mecanismos de acción involucrados. No obstante, creo que los probióticos vaginales desarrollados tales como nuestras cepas y las estudiadas en Tucumán (8) podrían restaurar adecuadamente la flora vaginal y evitar la recidiva de las infecciones urinarias, las vaginitis micóticas y la vaginosis bacteriana en un número significativo de mujeres que actualmente las sufren en silencio. Se requieren estudios clínicos para las cepas de Tucumán, y ellos merecen el apoyo del gobierno argentino. Nuestras cepas tienen evidentemente un mayor cúmulo de datos para refrendar su efectividad, pero siempre se puede hacer más. Es de esperar que nuestras cepas se distribuyan como productos vaginales y suplementos dietéticos orales cuando se localicen las empresas apropiadas. De esta manera, otros centros podrán confirmar nuestros resultados y los consumidores podrán acceder a cepas científicamente probadas en lugar de la mayoría de los probióticos actualmente presentes en el mercado. Sin embargo, aún queda por ver si alcanzarán el mercado sudamericano o cualquier otro y si los organismos de control gubernamentales mostrarán una buena predisposición para permitirlas. Varios eventos importantes tendrán lugar en el período comprendido entre el 30 de abril al 10 de mayo en Canadá (London, Ontario, 30 de abril al 5 de mayo; Halifax, Nova Scotia, del 5 al 10 de mayo). Grupos de trabajo de la FAO y la OMS se encontrarán para redactar un informe técnico acerca de los métodos para identificar a los organismos probióticos. El 2 de mayo se llevará a cabo un foro internacional para lanzar el Centro de Investigación y Desarrollo Canadiense para Probióticos, y para efectuar una discusión abierta sobre temas como los usos dietéticos, aplicaciones para ganadería y la ciencia del futuro ( www.crdc-probiotics.ca). Entre el 3 y 5 de mayo tendrá lugar una reunión, sólo por invitación, para lanzar la Asociación Científica Internacional para Probióticos y Prebióticos, una organización diseñada por científicos para científicos, con el fin de aportar una «voz» creíble al campo de estudio y a su progreso a través de la excelencia científica y clínica. Por último, del 5 al 10 de mayo, Codex se reunirá para discutir reclamos sobre salud alimentaria y probablemente los probióticos sean incorporados a las discusiones. Para abreviar, éstos son tiempos excitantes para la investigación y desarrollo de probióticos. Cada vez más excelentes informes científicos muestran buenos resultados clínicos. El tiempo dirá hasta qué punto los organismos probióticos pueden contener la marea de enfermedad en el planeta. Pero, dada la vastedad de efectos colaterales que presentan muchos agentes farmacéuticos, los esfuerzos realizados en cuanto a la investigación e inversión valen la pena. ADVERTENCIA

El Dr. Reid advierte sobre potenciales conflictos de interés porque la propiedad intelectual asociada con la cepas GR-1, B-54 y RC-14 de Lactobacillus mencionadas en este artículo es de su pertenencia. Estas cepas no han sido comercializadas.BIBLIOGRAFIA

1. Reid, G. 2000. Probiotic therapy and functional foods for prevention of UTIs: state of the art and science. Curr. Infect. Dis. Reports 2(6): 518-522.
2. Reid, G, et al. 2001. Evaluation of health and nutritional properties of powder milk and live lactic acid bacteria. Food and Agriculture Organization of the United Nations and World Health Organization Report. www.fao.org/es/ESN/Probio/probio.htm
3. Reid, G., A. W. Bruce, N. Fraser, C. Heinemann, J. Owen and B. Henning. 2001. Oral probiotics can resolve urogenital infections. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 30: 49-52.
4. Reid, G., D. Beuerman, C. Heinemann, and A. W. Bruce. 2001. Effect of oral probiotic Lactobacillus therapy on the vaginal flora and susceptibility to urogenital infections. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 32: 37-41.
5. Kontiokari, T., K. Sundqvist, M. Nuutinen, T. Pokka, M. Koskela, M. Uhar. 2001.Randomised trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. BMJ. 2001 Jun 30;322(7302):1571.
6. Ellis, A.K., and S. Verma. 2000. Quality of life in women with urinary tract infections: is benign disease a misnomer J. Am. Board Fam. Pract. 13:392-397.
7. Cadieux, P., J. Burton, C. Y. Kang, G. Gardiner, I. Braunstein, A. W. Bruce, and G. Reid. 2002. Combination probiotics for vaginal health. JAMA (in press).
8. Ocana, V., and M. E. Nader-Macias. 2001. Adhesion of Lactobacillus vaginal strains with probiotic properties to vaginal epithelial cells. Biocell. 25(3):265-73.