Artículo completo
INTRODUCCION

La opinión de Folkmann de 1971 «el crecimiento tumoral es angiogénesis dependiente» ha sido ampliamente aceptada dos décadas más tarde. Muchos factores se encuentran envueltos en la formación de nuevos vasos y los modelos experimentales no son lo suficientemente complejos y adecuados para valorar todos y cada uno de ellos. Recientes trabajos tratan de correlacionar la expresión del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) con el pronóstico en diversos tipos de cánceres. Werheul y Pinedo (1) han encontrado que las concentraciones de VEGF se relacionan con el recuento plaquetario durante el tratamiento. No encuentran relación con la masa tumoral, al indicar que las tasas de VEGF no dependen de las células tumorales, y sí en cambio con las tasas de plaquetas (2,3). Parece que las plaquetas juegan un papel esencial en la angiogénesis (1). En clínica se ha encontrado que el recuento plaquetario tiene valor pronóstico en los pacientes con algunos tipos de cáncer y que anomalías de coagulación se encuentran con frecuencia en ellos (4-9). En estudios preclínicos las interacciones tumor-plaqueta han sido ampliamente estudiadas y relacionadas con el crecimiento tumoral y la formación de metástasis. Especialmente la relación entre los recuentos plaquetarios y factores que afectan a la angiogénesis han sido revisados por Pinedo y cols (10). El cáncer de páncreas está asociado con el peor pronóstico de todos los cánceres humanos, con rápido crecimiento tumoral que hace esperar la presencia de potentes mecanismos de angiogénesis.La hipótesis del presente trabajo ha consistido en determinar si la valoración de la tasa de plaquetas realizada de manera preoperatoria puede representar una variable pronóstica en el cáncer de páncreas intervenido que justifique acciones posteriores sobre los mecanismos de angiogénesis. MATERIAL Y METODOS

Hemos revisado retrospectivamente 144 casos de adenocarcinoma de páncreas tratados entre 1978 y 1998. Fueron considerados operables 35 pacientes y susceptibles de resección curativa 21 de ellos. Fueron resecables con intención curativa 49 pacientes (grupo A). Se realizó resección paliativa ó algún procedimiento derivativo en 86 pacientes y en nueve se optó por obstención quirúrgica tras laparotomía debido a los hallazgos operatorios (tabla1). (INSERTAR LA TABLA 1)Se determinó la tasa preoperatoria de plaquetas en todos los casos dentro de la valoración analítica general preoperatoria (tabla 2).(INSERTAR LA TABLA 2)Ambos grupos (A y B) fueron divididos en dos subgrupos: a) < 200 000 plaquetas/mm³, y b) > 200 000 plaquetas/mm³. Se analizaron las supervivencias de ambos subgrupos. Se realizó un nuevo corte a nivel de 300 000 plaquetas/mm³ y también se estudió la supervivencia. El análisis de datos se realizó con un programa SPSS 8.0. RESULTADOS

La valoración de esta serie se realizó retrospectivamente y de manera no homogénea, lo que debe ser tenido en cuenta a la hora de valorar el grado de evidencia. Los resultados permiten observar diferencias significativas de supervivencia (p < 0.05) con el corte realizado a nivel de 200 000 plaquetas/mm³ (figura 1)(INSERTAR LA FIGURA 1)Figura 1. Supervivencia. y muy significativas (p < 0,01) con el corte de 300 000 plaquetas/mm³ (figura 2) en los pacientes resecados. De ello puede deducirse que una variación en el estudio de esta variable supone un factor pronóstico en relación a la tasa plaquetaria preoperatoria.(INSERTAR LA FIGURA 2)Figura 1. Supervivencia.No se observaron diferencias significativas de supervivencia en pacientes con resección paliativa ó procedimiento derivativo.DISCUSION

Aunque los estudios translacionales no tienen un impacto directo en el tratamiento del cáncer, oncólogos y cirujanos deben conocer el papel potencial de las plaquetas en el crecimiento tumoral. La investigación clínica y preclínica confirman que el crecimiento tumoral depende de la angiogénesis (11). La activación de la cascada de la coagulación es frecuente en los pacientes cancerosos, y entre ellos en el cáncer de páncreas. Las plaquetas constituyen elementos a considerar en la angiogénesis tumoral (12,13). Son una fuente rica en estimuladores e inhibidores de la angiogénesis y su interacción con el endotelio (14). De aquí se deducen los beneficiosos efectos de la anticoagulación en el paciente canceroso y que la inhibición de la acción de las plaquetas en el endotelio inhibe a su vez la angiogénesis.Es sabido que las plaquetas sintetizan un gran número de factores angiogénicos, que incluyen VEGF (15). Se estima que existe una activación intratumoral de las plaquetas que liberan VEGF (con aumento de la angiogénesis y de la permeabilidad vascular) debido al enlentecimiento vascular a ese nivel y la fijación plaquetaria por proteínas activadas tales como el factor von Willebrand (16).La angiogénesis no es un proceso. Depende de la activación en el tumor o estructuras del huésped de factores angiogénicos. Uno de ellos es el VEGF, un mitógeno endotelial potente y selectivo. Ha sido asociado con crecimiento y progresión tumoral en una serie de neoplasias. La angiogénesis es esencial para la progresión tumoral y de las metástasis (17-19), así como crecimientos tumorales superiores a 1-2 mm de diámetro (20). Un aumento de la vascularidad aumenta el riesgo de diseminación hematógena. El recuento microvascular es una medida indirecta de la angiogénesis. Weidner y cols (8) demostraron la correlación entre el número de microvasos y metástasis a distancia en el carcinoma invasivo de mama. Se ha demostrado lo mismo en otras neoplasias localizadas en riñón (7), pulmón (21), próstata (9), cérvix (22), colon (23), cara y cuello (24). Del mismo modo, se ha observado que factores que disminuyen la expresión de factores angiogénicos y por lo tanto la neovascularización tumoral disminuyen el crecimiento primario y el de las metástasis (25,26).Tanto estudios in vitro como in vivo y experimentales han demostrado que la angiogénesis secundaria a expresión elevada de factores angiogénicos incrementa el crecimiento primario tumoral y el desarrollo de metástasis (27). En sentido contrario, mecanismos que regulan a la baja la expresión de factores angiogénicos y, en consecuencia, la neovascularización tumoral hacen disminuir el tumor primario y el crecimiento mestástasico (28,29). El factor más comúnmente asociado con la angiogénesis tumoral es el VEGF. En el cáncer de colon, pulmón y mama, la expresión elevada de este se asocia con aumento del recuento vascular en las piezas de resección quirúrgicas. Recientes avances en el tratamiento multimodal del cáncer de páncreas localizado, potencialmente resecable, ha modificado las pautas terapéuticas con descenso de las tasas de recidiva locorregional (30). Sin embargo, las tasas de metástasis hepáticas han permanecido inalterables.Se ha demostrado un efecto perjudicial para la supervivencia en pacientes con cáncer de riñón y recuentos plaquetarios superiores a 338.000/mm³ (7) y similares resultados se han observado en pacientes con cáncer cervical, endometrial, ovárico y de pulmón. En tumores renales se ha encontrado una correlación entre el recuento microvascular y el pronóstico.El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) es una citoquina homodimérica codificada por el cromosoma 6p21.3. Se han descrito cuatro formas diferentes, de 121, 165, 189 y 206 aminoácidos. El VEGF es un potente estimulador de la angiogénesis tanto in vivo como in vitro (13). En pacientes con neoplasias renales se ha encontrado una correlación entre los niveles séricos de VEGF y la progresión de la enfermedad (7). El VEGF, según se ha demostrado, aumenta la permeabilidad y tiene actividad mitogénica y quimiotáctica en las células endoteliales y actividad procoagulante. Las plaquetas también juegan un papel esencial en la cicatrización, y si están activadas liberan tras la misma, además del VEGF, otros factores activos en la angiogénesis (13). Asimismo, parece jugar un papel en la diferenciación en el crecimiento y diferenciación del epitelio ductal pancreático (31).El adenocarcinoma de páncreas es una enfermedad agresiva caracterizada por una alta frecuencia de recidivas locales y metástasis a distancia (32,33). VEGF se ha descripto en todas las líneas celulares de cáncer de páncreas estudiados (34). En contraste con otros tumores sólidos, el recuento microvascular y la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) no ha sido relacionado con el pronóstico en el cáncer de páncreas (34). Se ha registrado que existe un aumento de recuento plaquetario con mejor supervivencia por las propiedades antiangiogénicas de las plaquetas en esta enfermedad; si el descenso plaquetario indica inhibición de los megacariocitos, como expresión de mala función, enfermedad avanzada no detectable, o ambos mecanismos, permanece por aclarar (35). La relación entre trombopenia e hiperesplenismo debido a la afectación de la vena esplénica no ha podido ser establecida. Es conocido y recientemente descripto por Schwartz y cols que la esplenectomía realizada en el momento de la resección pancreática se traduce en un peor pronóstico (5). Asimismo se ha demostrado que la activación de la trombina libera VEGF (36,37). Es clásicamente conocida la existencia de alteraciones de la coagulación en enfermos cancerosos y característicamente en el de páncreas, con signos clínicos característicos: tromboflebitis migratoria (signo de Trousseau) (38), y otros como eritema necrolítico migratorio (39,40), opsoclonus (41), eosinofilia (42) y coagulopatía de consumo (39).Algunos estudios recientes cuestionan que el recuento vascular predice de forma adecuada la formación de metástasis (34). Ellis y cols (34) no encuentran que la expresión del VEGF sea predictiva de la recidiva tumoral y supervivencia en el cáncer de páncreas. Se piensa (35) que el recuento plaquetario preoperatorio en el cáncer de páncreas tiene implicaciones pronósticas diferentes de las que tiene en otros tumores. Es improbable que un único agente angiogénico sea responsable de la angiogénesis tumoral en todos los tumores. Tal vez el VEGF no sea el único agente angiogénico - principal en el cáncer de páncreas como parece serlo en el cáncer de colon (23). Algunos estudios recientes parecen cuestionar la creencia anterior de que el recuento microvascular predice la formación de metástasis. Parece que ello es lo más descripto en el cáncer de páncreas (34). Otra posibilidad es que cada tumor tenga un índice angiogénico específico, con un perfil peculiar de factores angiogénicos-antiangiogénicos. Por ello tal vez el VEGF no sea el factor angiogénico dominante en el cáncer de páncreas.El recuento plaquetario preoperatorio debe ser incluido en los índices clínicos y patológicos de análisis en pacientes con cáncer de páncreas. Ha sido estudiada en el cáncer de páncreas la expresión del VEGF y el recuento microvascular con la intención de determinar la recidiva tumoral y la supervivencia, con resultados dispares (34). Se han encontrado elevadas expresiones de VEGF en todas las líneas de cáncer de páncreas estudiados. Otra posibilidad es que cada tumor tenga un índice angiogénico específico, con un perfil peculiar de factores angiogénicos-antiangiogénicos. Por ello tal vez el VEGF no sea el factor angiogénico dominante en el cáncer de páncreas.Existen dos posibles explicaciones para ello:

• Es posible que el desarrollo de las metástasis sea menos angiogénico dependiente en algunos tipos de tumores. Por ejemplo, se ha visto que en el cáncer gástrico de tipo intestinal (habitualmente asociado a grandes metástasis) el recuento vascular se correlaciona con el estadio y la formación de metástasis (20,43). Por el contrario, en los adenocarcinomas tipo gástrico, que tienden a dar metástasis peritoneales y más pequeñas, el recuento vascular es menor que en el tipo intestinal. Ello sugiere que el adenocarcinoma tipo gástrico difuso puede no requerir un alto grado de angiogénesis para la diseminación vascular. Tal vez suceda lo mismo con el adenocarcinoma de páncreas. Las recidivas del cáncer de páncreas pueden ser localizadas, distantes o de ambos tipos. Las mestástasis son en general múltiples y pequeñas, probablemente por una baja actividad angiogénica, especialmente cuando se las compara con otros tumores metastásicos como las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal.
• Es posible que la angiogénesis sea sólo una etapa en el proceso secuencial de la formación de metástasis (44). Por ello un alto grado de neovascularidad y elevada expresión de factores angiogénicos pueden ser necesarios, pero no suficientes, para producir metástasis. Así si un tumor tiene un alto índice angiogénico y no expresa otros elementos necesarios para la formación de metástasis (moléculas de adhesión/cohesión, factores de motilidad, receptores de factores de crecimiento, etc). En dichos casos un estudio multiparamétrico puede ser necesario para determinar que combinación de factores es necesaria en cada caso para predecir el desarrollo de metástasis y/o recidiva tumoral (20). En contraste, otras células pueden tener elevación de la expresión de otros factores que regulan la cascada metastásica, pero carecen de los mecanismos de inicio para el desarrollo de la actividad angiogénica necesaria para facilitar el desarrollo de dichas metástasis (34).