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RESUMEN

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y, más recientemente, los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA) han demostrado evitar la progresión de la nefropatía en múltiples formas de enfermedad renal clínica y experimental. El efecto protector renal no pudo ser enteramente explicado por la mejoría hemodinámica en la presión arterial sistémica o glomerular. Con la finalidad de evaluar la posibilidad de que los IECA directamente atenúan la injuria renal a través del antagonismo del sistema renina-angiotensina intrarrenal, evaluamos el efecto del enalaprilato en un modelo in vitro de nefropatía -nefrotoxicidad por ciclosporina. Mediante la determinación de los parámetros de toxicidad por ciclosporina (CyA) en cultivos primarios de células humanas de túbulos proximales (PTC) y fibroblastos de la corteza renal (CF) y de la intervención con IECA pudimos separar las acciones directas del fármaco del potencial efecto secundario hormonal y neural como así también de las influencias hemodinámicas que participan in vivo. Mostramos que los IECA reducen el nivel intersticial de angiotensina II en nuestro modelo y que evitan la acción fibrogénica de la CyA. Los hallazgos brindan evidencia categórica de que las propiedades no hemodinámicas y los mecanismos dependientes de la angiotensina contribuyen con la fibrosis intersticial que caracteriza a la nefropatía por CyA, bloqueada directamente por los IECA, independientemente de su efecto sobre la presión arterial. Palabras clave: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, angiotensina II, antagonistas del receptor de angiotensina, insuficiencia renal crónica, ciclosporina, factor transformante de crecimiento beta. ABSTRACT

Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) and, more recently, angiotensin receptor antagonists (ATRA), have been shown to prevent progressive renal scarring and failure in numerous clinical and experimental forms of renal disease. The renoprotective effect of these agents has not been fully explained by haemodynamic improvements in systemic arterial or glomerular pressures. To examine the possibility that ACEi directly ameliorated renal injury via antagonism of the intra-renal renin-angiotensin system (RAS), we examined the effects of the ACEi, enalaprilat, in a well-validated in vitro model of nephropathy (cyclosporin nephrotoxicity). By measuring parameters of cyclosporin A (CyA) toxicity in primary cultures of human proximal tubule cells (PTC) and renal cortical fibroblasts (CF) and then assessing the effects of intervention with ACEi on this toxicity, we were able to separate the direct actions of these drugs from the potentially confounding secondary hormonal, neural and haemodynamic influences operational in vivo. We showed that ACEi reduced interstitial angiotensin II levels in our cell culture model and significantly prevented the fibrogenic action of CyA. These findings provide convincing evidence that non-haemodynamic, angiotensin-dependent mechanisms contribute to the interstitial fibrosis characteristic of CyA nephropathy and are directly blocked by ACEi independent of their effects on blood pressure. Key words: angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II, angiotensin receptor antagonists, chronic kidney failure, cyclosporin, transforming growth factor beta.