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RESUMEN

La tiroglobulina humana (TGh) es un importante marcador para el diagnóstico y el seguimiento de las enfermedades benignas y especialmente las malignas de la tiroides. Hemos centrado nuestro trabajo en la importancia de las diferencias de nivel sérico de TGh en las enfermedades tiroideas benignas, con especial atención a los aspectos funcionales y morfológicos. Hemos investigado el uso de TGh en cánceres tiroideos bien diferenciados (CTD) y poco diferenciados como marcador bajo la influencia del tratamiento de rediferenciación con ácido retinoico y de la estimulación externa con TSH humana recombinante (TSHhr). Dado un nivel normal de TGh en un área deficiente en iodo (menos de 30 ng/ml), los valores de TGh en las enfermedades benignas varían en un rango amplio. La TGh mostró una correlación lineal con el volumen tiroideo. Los aspectos funcionales tuvieron una influencia menor y las anomalías funcionales, como los adenomas, llevaron a cambios sustanciales en los niveles de TGh. A los fines diagnósticos, la gran variación y superposición entre los grupos benignos y malignos hace que la prueba no sea útil para los diagnósticos y los pacientes individuales, pero puede ser de ayuda durante el monitoreo de la terapia y el seguimiento con exámenes seriados de un mismo paciente. Con un valor incuestionable como marcador tumoral en los CTD, la respuesta de la TGh a la estimulación con TSHhr tiene un retraso de entre 4 y 5 días. Esto debe ser tenido en cuenta al usar esta sustancia con fines diagnósticos o terapéuticos. También puede cuestionarse el valor de la propia TGh para el monitoreo de la terapia con ácido retinoico. La falta de restauración de la captación de iodo radiactivo no necesariamente significa que ha fallado la terapia con ácido retinoico. La TGh puede aumentar como consecuencia de la rediferenciación o el crecimiento tumoral. En esta situación, la tomografía por emisión de positrones es una técnica adecuada para evaluar los efectos del tratamiento. Palabras clave: tiroglobulina, cáncer tiroideo, bocio, control del tratamiento. ABSTRACT

Thyroglobulin (hTG) is an important marker for diagnosis and monitoring of benign and especially malignant diseases of the thyroid. We focussed on the relevance of differences of hTG levels in benign thyroid diseases with special attention to functional and morphologic aspects. We further investigated the use of hTG in well differentiated and poorly differentiated thyroid cancer (DTC) as a tumor marker under the influence of retinoic acid (RA) redifferentiation therapy and external TSH-stimulation using rhTSH.Given a normal hTG level in an iodine deficient area of lower than 30 ng/ml, the hTG values in benign diseases varied over a wide range. hTG showed a linear correlation to thyroid volume. Functional aspects had minor influence, structural anomalies such as adenomas lead to major changes in hTG levels. For diagnostic purposes the large variety and overlap between all benign and malignant groups makes the test useless for individual patients and diagnoses while it can be of aid during therapy monitoring and follow-up in intraindividual test series. With an unquestioned value as a tumor marker in DTC, the hTG response to rhTSH stimulation is delayed by four or five days. This must be kept in mind while using this substance for diagnostic or therapeutic purposes. hTG itself might also be of questionable value for monitoring a RA therapy. If radioiodine uptake can not be restored, RA must not necessarily have failed. hTG might rise due to tumor redifferentiation or tumor growth. In this situation, a positron emission tomography is a suitable technique to monitor the effects of such therapy. Key word: thyroglobulin, thyroid cancer, goiter, therapy control. INTRODUCCION

La unidad funcional de la glándula tiroidea es el folículo, el cual consta de una capa hipervascularizada de células epiteliales especializadas, rodeadas externamente por la membrana plasmática basolateral. Las células forman un lumen central utilizado para almacenar y disponer de las hormonas sintetizadas. Recientemente, su organización ha sido dilucidada en más detalle. Existe un mecanismo activo dependiente de energía que produce la acumulación eficiente de iodo dentro de las células foliculares en contra de un intenso gradiente electroquímico. Este mecanismo, que también se vale del ingreso del gradiente de sodio en dirección contraria, se denomina simporter sodio-iodo (SSI). El iodo es luego traslocado pasivamente a través de la célula folicular y la membrana apical hacia el lumen, donde se une a tiroglobulina (TGh) y es liberado gradualmente luego de transformarse en tiroxina. El SSI tiene un papel central en la comprensión de la fisiopatología de numerosas enfermedades malignas y benignas de la tiroides. Su expresión es controlada estrechamente a través de la síntesis de ARN mensajero de SSI en respuesta al estímulo por TSH (1). El término TGh abarca a una familia de proteínas que exhiben microheterogeneidad interindividual e intraindividual, como por ejemplo respecto del grado de iodinación o el contenido de carbohidratos. También se conocen dímeros y fragmentos de TGh, y un proceso maligno del tejido tiroideo puede llevar a serias dificultades para la cuantificación confiable de esta proteína. Además de sus funciones bioquímicas evidentes, la TGh parece tener un papel adicional como regulador por retroalimentación negativa de un número de funciones foliculares inducidas por la TSH, una de las cuales es el aumento en la expresión de SSI. La TSH ejerce acciones directas e indirectas para incrementar la función folicular. Al hacerlo, no sólo incrementa el número de simporters disponibles, sino que además produce alteraciones en la permeabilidad vascular mediadas por el factor de crecimiento endotelial vascular y el factor de permeabilidad vascular, con lo que se incrementa el iodo disponible en el SSI. Se ha demostrado recientemente que la función tiroidea no sólo es disparada por la TSH sino que su acción es contrabalanceada por la TGh. Esta última no sólo suprime la expresión de los genes de SSI sino que además reduce los niveles de los factores que incrementan la permeabilidad vascular (2). Este concepto muy lógico de un mecanismo intratiroideo de retroalimentación contra la estimulación por TSH tiene consecuencias inmediatas sobre el uso clínico y la evaluación de los niveles de TGh. En el presente estudio se investigó la importancia de la TGh en un número de enfermedades benignas de una población residente en un área deficiente en iodo (3). Discutimos aquí nuestros resultados en las mediciones de TGh antes y durante la terapia con iodo radiactivo en el cáncer tiroideo, luego de la estimulación endógena y exógena con TSH, esta última con TSH humana recombinante (TSHhr) (4,5). PACIENTES

Referencia
Se estableció inicialmente un nivel regional de referencia de TGh (grupo de referencia, GR). Se empleó un grupo de 250 personas de entre 5 y 82 años (173 mujeres) sin evidencias de enfermedad tiroidea y que no tomaban medicamentos que pudieran interferir con la función de la tiroides. Enfermedades tiroideas benignas
Para estimar la influencia de la masa tiroidea sobre los niveles de TGh se evaluó a 50 pacientes de entre 21 y 69 años (32 mujeres) que presentaban un incremento tiroideo difuso sin otras anomalías (grupo con bocio, GB). Para evaluar separadamente las consecuencias de las estructuras nodales, se evaluó a otros 161 pacientes de entre 14 y 83 años (127 varones) que fueron sometidos a centellografía de supresión para excluir autonomía tiroidea (grupo adenoma, GA). El posible efecto de un adenoma tiroideo autónomo fue evaluado en otros 60 pacientes de entre 26 y 85 años (50 varones) que exhibían supresión endógena de TSH (grupo adenoma tóxico, GAT). Estos datos fueron correlacionados también con pacientes que reunían los criterios del grupo adenoma pero que fueron tratados con dosis de tiroxina suficientes para suprimir la TSH (grupo adenoma bajo tratamiento médico, GAM). Los posibles efectos de las enfermedades autoinmunes fueron investigados en 150 pacientes con tiroiditis de Hashimoto comprobada (12 a 89 años, 141 varones), todos los cuales arrojaron resultado positivo para anticuerpos anti-TGh y anti-peroxidasa, y aunque no mostraban signos de adenomas tiroideos en la ecografía tenían un eco difusamente reducido (grupo Hashimoto, GH). También se evaluaron 30 pacientes de entre 21 y 88 años (21 mujeres) con enfermedad de Graves (grupo Graves o Basedow (GGB). Enfermedades tiroideas malignas
El uso de la TGh como marcador tumoral en el cáncer tirodeo folicular tuvo que ser reevaluado recientemente debido a la implementación de auxiliares modernos a la terapia con iodo radiactivo (TIR). Desde el punto de vista diagnóstico, la aplicación de la tomografía por emisión de positrones (PET) con 18-flúor desoxiglucosa junto con los centellogramas con iodo radiactivo tuvo que ser relacionada con criterios que permitieran el uso racional de la técnica. Se realizó una evaluación con 20 pacientes de entre 14 y 85 años (media 61 años, 10 de cada sexo) con carcinoma tiroideo diferenciado (CTD). La neoplasia era papilar en 16 casos y folicular en 4 casos. Desde el punto de vista técnico, la introducción de TSHhr, que se utiliza antes de las aplicaciones diagnósticas o terapéuticas de iodo radiactivo en los CTD al tiempo que se evita la suspensión de la terapia de reemplazo tiroideo, permite el acceso fácil y rápido a los centellogramas con iodo. No obstante, es interesante comprobar si realmente se produce una respuesta importante de la TGh a un estímulo tan breve como una estimulación exógena. Para ello, se evaluaron los niveles de TGh de 5 pacientes sometidos a terapia con iodo radiactivo luego de 2 aplicaciones de TSHrh. Desde el punto de vista terapéutico se investigó la respuesta de TGh de un grupo de pacientes sometidos a terapia de rediferenciación para CTD metastásico no ávido por iodo. MÉTODOS

Mediciones de TGh
Para la mayoría de los ensayos se utilizó un método inmunorradiométrico (IRMA). De acuerdo con el fabricante, el rango de valores normales para regiones con deficiencia de iodo varía entre 2 y 70 ng/ml, con una media de 13 ng/ml. En cambio, los valores normales para áreas con suministro suficiente de iodo varían entre 1 y 35 ng/ml, con una media de 10 ng/ml. La sensibilidad funcional del ensayo, para una variación intraensayo del 10% e interensayo del 20%, es de 0.5 a 1 ng/ml. Terapia con iodo radiactivo
Se aplicó TIR (3.7 a 10 GBq de 131I) a cada paciente con CTD para ablacionar el tejido remanente o para tratar una recidiva. Si se comprobaba diagnósticamente el CTD, se evitaba la estimulación endógena de TSH en favor de la aplicación intramuscular de 0.9 mg de TSHhr uno o 2 días antes de la administración del iodo radiactivo. Esto ocurrió en 12 de los 17 tratamientos realizados durante el estudio. Luego de cada tratamiento se obtuvieron centellogramas de cuerpo entero en todos los pacientes. Tomografía por emisión de positrones
Se realizó PET con 18-fluoro deoxiglucosa con un aparato que permite la obtención simultánea de 47 cortes contiguos de un espesor de 3.37 mm, lo cual simula un campo de visión axial de 16.2 cm. Los pacientes fueron evaluados entre la base del cráneo y el fémur proximal, representando entre 5 y 7 posiciones por paciente. Todos los pacientes ayunaron por al menos 6 horas antes del examen para asegurar las condiciones óptimas para el metabolismo de la 18-fluoro deoxiglucosa. Antes de la administración de esta sustancia se comprobó que la glucemia se hallara dentro de los valores normales. En cada posición se realizó un escaneo de emisión de 7 minutos seguido de uno de transmisión por 3 minutos, comenzando por la región femoropelviana. La obtención de imágenes no se inició antes de 45 a 60 minutos luego de inyectado el trazador, y para la reconstrucción de imágenes se utilizó un algoritmo iterativo (a partir de septiembre de 2000) o una proyección filtrada en reversa (antes de esa fecha). En el proceso diagnóstico se incluyeron todos los cortes sagitales, axiales y coronales, como así también una evaluación interactiva sobre la estación de trabajo. Para evaluar los resultados se requirió el consenso de 3 médicos especialistas en medicina nuclear, además de un análisis SUV. Las imágenes de PET fueron utilizadas para establecer gradaciones en todos los casos con sospecha de tumor no ávido por iodo y, junto con el centellograma de cuerpo entero, para el seguimiento del tratamiento con ácido retinoico. Terapia de rediferenciación con ácido retinoico
La indicación para aplicar ácido retinoico era el hallazgo de altos niveles de TGh en ausencia de captación suficiente de iodo radiactivo en sitios con localización conocida de un CTD. El número y tamaño de estas lesiones eran detectados usualmente por PET. Se utilizó ácido 13-cis-retinoico en una dosis inicial de 1.5 mg/kg por día durante 6 semanas, seguida de una dosis elevada de terapia con iodo radiactivo. Aunque los pacientes fueron vigilados estrechamente, no se detectaron efectos adversos de importancia. El principal trastorno en muchos pacientes fue la sequedad de la piel y las mucosas, especialmente la orofacial, lo que en algunos casos motivó la reducción de la dosis a 1 mg/kg por día. El uso de tratamiento sintomático permitió que la terapia fuera bien tolerada, y en ningún caso fue necesario interrumpirla o abandonarla. RESULTADOS

Referencia
El nivel mediano de TGh en nuestra población normal (n= 250) fue de 7 ng/ml, con una media de 9 ng/ml. El límite superior del intervalo de confianza (95%) se calculó en 28.6 ng/ml. Por razones de practicidad, el rango de referencia de TGh fue definido como menos de 30 ng/ml. El nivel hallado se ubicó dentro de ese rango en el 98% de los casos. Mientras que el volumen tiroideo promedio de las mujeres fue significativamente menor que el de los hombres (9.3 ml Vs. 12.3 ml, p < 0.0001), su nivel medio de TGh fue levemente inferior (8 ng/ml Vs. 6 ng/ml, p < 0.05, prueba U). Volumen tiroideo
Los pacientes con bocio difuso (n= 50) exhibieron un nivel mediano de TGh de 11 ng/ml, el cual fue significativamente mayor que el del grupo normal (p < 0.01, prueba U). Dada la variación relativamente importante de los niveles de TGh, sólo hubo una correlación débil con el volumen tiroideo (r= 0.53). Nódulos tiroideos
El nivel mediano de TGh en el bocio nodular (n= 160) fue de 53 ng/ml, con un desvío estándar muy grande (338 ng/ml) y una media de 138 ng/ml. Esto excluye a un paciente con TGh de 18500 ng/ml debido a un carcinoma folicular avanzado con metástasis pulmonares y óseas. Los niveles de TGh no correlacionaron con el tamaño o el número de nódulos. Por ejemplo, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes con un volumen nodular inferior o mayor a 10 ml. Tampoco hubo diferencia significativa entre el subgrupo de pacientes con diagnóstico final de carcinoma tiroideo (n= 17) y el grupo que fue operado pero cuya histopatología confirmó una enfermedad benigna. En cambio, se verificó una diferencia significativa entre los bocios nodulares y los bocios difusos. Función tiroidea
Además de las anomalías morfológicas evidentes, la función tiroidea influye sobre los niveles de TGh. Los pacientes con bocio nodular bajo medicación posterior con tiroxina a una dosis suficiente para suprimir la TSH (n= 64) tuvieron un nivel mediano de TGh de 36 ng/ml (media 121 ng/ml). En este grupo, los volúmenes tiroideo y nodular (medias de 40.6 ml y 17.5 ml, respectivamente) no exhibieron diferencias importantes respecto de un grupo con el mismo diagnóstico clínico pero sin medicación supresora de la TSH (n= 80, volúmenes de 38.9 ml y 17.8 ml, respectivamente). En este último grupo, el nivel mediano de TGh fue de 64 ng/ml y la media fue de 154 ng/ml. Por lo tanto, la diferencia significativa en los niveles de TGh podría ser atribuida a la medicación supresora de TSH (p < 0.005, prueba U). En los enfermos con autonomía multifocal (n= 60) el valor mediano de TGh fue de 51 ng/ml y la media fue de 78 ng/ml. En 30 pacientes con hipertiroidismo por enfermedad de Graves, los niveles de TGh se hallaban aumentados (mediana 58 ng/ml, media 110 ng/ml). La distribución de niveles de TGh de todos los pacientes con enfermedad benigna se muestran en la figura 1. INSERTAR LA FIGURA 1Figura 1. Distribución de valores de TGh en la población normal, las enfermedades tiroideas benignas y los pacientes con carcinoma tiroideo antes de la cirugía.Carcinoma tiroideo
Dado que se discute el valor de la medición de TGh conjunta con la centellografía de cuerpo entero luego de la aplicación de iodo radiactivo para decidir la realización de una PET adicional, evaluamos inicialmente a 20 pacientes con CTD (16 papilares, 4 foliculares). El estadio tumoral era pT4 en 6 casos, pT3 en 4, pT2 en 8 y pT1 en 3. La centellografía de cuerpo entero con iodo radiactivo fue negativa en 10 casos. Estos pacientes exhibieron una estimulación media por TSH de 56 mU/l y un nivel medio de TGh de 2.6 ng/ml (excluyendo a un paciente con valor máximo de 3585 ng/ml). La PET permitió detectar tumores en 3 pacientes. Uno de ellos tenía un aumento masivo de TGh (ver arriba), otro tenía 18 ng/ml y un tercero presentaba niveles normales de TGh. Dado el sesgo que introduce la selección de una población que se estima que presenta una evolución difícil, las imágenes de PET de los pacientes que fueron evaluados mientras tenían sitios de captación positiva en la centellografía de cuerpo entero fueron positivas en los 10 casos aquí evaluados. Los niveles medios de TSH y TGh al momento de la centellografía fueron 74 mU/l y 12 ng/ml, respectivamente (excluyendo en el último caso a 2 pacientes con TGh de 1160 y 7700 ng/ml). Hubo una superposición significativa entre los sitios positivos para el iodo radiactivo y los sitios positivos para la 18-fluoro deoxiglucosa. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes hubo también sitios del tumor que sólo mostraron captación de uno de ambos trazadores. El nivel de TGh se hallaba significativamente aumentado en 7 pacientes, moderadamente elevado en 2 casos (3.0 y 3.2 ng/ml) y, notablemente, era normal en 1 caso (0.4 ng/ml). En un estudio preliminar en 3 pacientes para evaluar el momento óptimo para la medición de TGh luego de la estimulación con TSH exógena, se llevaron a cabo mediciones de TGh antes, durante y a lo largo de la semana posterior a las inyecciones de TSHrh. El nivel medio inicial de TGh bajo medicación totalmente tirosupresora fue de 84 ng/ml (rango 0.1 a 217 ng/ml). La respuesta de la TGh a la estimulación con TSH se produjo con latencia variable y exhibió un máximo a los 3 o 4 días para declinar posteriormente (figura 2). (INSERTAR LA FIGURA 2) Figura 2. Ejemplo de la respuesta de la TSH (cuadrados) y la TGh (rombos) al estímulo con TSHrh. Se aplicaron inyecciones intramusculares de 0.9 mg de TSHrh en los días 28 y 29.En 5 pacientes se investigó el nivel de TGh a lo largo de uno o más tratamientos con ácido retinoico previos a un TIR endógeno o estimulado con TSHrh. Durante el tratamiento con ácido retinoico los niveles de TGh aumentaron significativamente en algunos pacientes mientras que en otros se mantuvieron estables o se redujeron. Por ejemplo, un paciente tuvo una regresión de TGh (de 17.1 ng/ml a 2.3 ng/ml) durante la terapia con ácido retinoico. Aunque no hubo restauración de la captación de iodo en este paciente, el seguimiento por PET mostró una enfermedad estable (figura 3 a-c). En este pequeño grupo de pacientes la respuesta de la TGh fue impredecible, con disminuciones en algunos casos y aumentos notorios en otros. Hubo un caso con un nivel inicial de TGh de 432 ng/ml que se incrementó a más de 2000 ng/ml luego del tratamiento con ácido retinoico, a pesar de lo cual la centellografía de cuerpo entero realizada luego de esta terapia no reveló cambios significativos en la masa o la diferenciación del tumor. El paciente presentaba todavía una gran metástasis intrahepática con buena captación de iodo radiactivo y consumo moderado de glucosa.INSERTAR LAS FIGURAS 3Figura 3. Una serie de imágenes de PET tomadas durante la terapia de rediferenciación con ácido retinoico: antes del tratamiento (a), a los 4 meses postratamiento (b) y a los 8 meses postratamiento (c). No hubo restauración de la captación de iodo radiactivo al momento de tomarse las imágenes b y c. Sin embargo, hubo una leve regresión de la enfermedad o al menos una enfermedad estable según las imágenes de PET que muestran metabolismo tumoral (bi)focal en el mediastino superior derecho.DISCUSION

Se observan variaciones interindividuales significativas en los niveles de TGh. Aunque los datos de la población normal sugieren una influencia del sexo sobre tales niveles, este fenómeno es irrelevante para la interpretación dentro de casos individuales. Como se esperaba, existe una correlación entre los niveles de TGh y el volumen tiroideo, y existe un aumento adicional en presencia de anomalías nodulares. Se sabe que otros factores, como los cambios degenerativos, la proliferación celular y la aparicencia histopatológica, también desempeñan un papel, pero no pueden ser evaluados por los métodos clínicos y diagnósticos estándar. Mientras que no puede descartarse una malignidad por el hallazgo de niveles bajos o normales de TGh, la detección de niveles prequirúrgicos muy elevados permite asumir que efectivamente existe un carcinoma tiroideo primario. En comparación con las anomalías estructurales, las alteraciones de la función tiroidea tienen un papel menos importante en los cambios de los niveles de TGh. Aunque la autonomía funcional de la tiroides, que también representa nódulos, pareció correlacionar con un aumento en los niveles de TGh, casi el 30% de los pacientes tenía niveles normales. La evaluación centellográfica de la función nodular sigue siendo la herramienta más importante para profundizar, de manera no invasiva, la investigación de los cambios estructurales de la tiroides. La TGh es un marcador bien establecido en el cáncer tiroideo diferenciado. Los avances recientes en diagnóstico (PET) y tratamiento (ácido retinoico, TSHrh) han planteado preguntas interesantes acerca de su posible influencia sobre los niveles de TGh (6, 7). Por lo general se acepta que la PET es ventajosa en cuando se tiene un resultado negativo en la centellografía de cuerpo entero y niveles elevados de TGh. No obstante, la TGh es un parámetro confiable en la mayoría pero no en todos los casos, ya que la PET permite detectar tumores en casos con niveles normales de TGh. En cambio, la PET sirve como una herramienta adicional importante en aquellos casos con resultado positivo en la centellografía de cuerpo entero y niveles normales o aumentados de TGh que, según el estadio tumoral inicial, la gradación del tumor o la refractariedad al tratamiento, se estima que tienen riesgo de una evolución desfavorable. En esos pacientes la PET demuestra la existencia de clones tumorales poco diferenciados en estadio temprano, lo cual permite optimizar el tratamiento. Como pudo demostrarse recientemente, existe una inducción medible de ARN mensajero de TG luego del tratamiento in vitro con ácido retinoico de una línea celular de carcinoma tiroideo papilar poco diferenciado (KTC-1). Los estudios con líneas celulares demostraron una expresión inicialmente baja de tiroglobulina, sin expresión del ARN mensajero del receptor de TSH, la peroxidasa tiroidea o el SSI. Dado que la reacción celular al tratamiento con ácido retinoico se limitó a un aumento en la expresión del ARN mensajero de tiroglobulina, podría especularse que el tratamiento sólo estimula residuos funcionales de mayor diferenciación pero no puede restablecer la función celular ya perdida, como la expresión del SSI (8). Esta sería una de las prerrogativas para el éxito de la TIR luego de la terapia de rediferenciación con retinoides. En cuanto a la TIR, resta por demostrar si sólo habrá efectos beneficiosos del ácido retinoico para los pacientes que inicialmente exhiben algún resto de SSI o ARN mensajero de SSI (9). Para otros pacientes, los efectos del ácido retinoico también podrían ser ventajosos, aunque podrían no visualizarse como un aumento de la captación de iodo en las lesiones tumorales. Como ya se mencionara, la TGh sola podrían no tener valor significativo, dado que su aumento podría deberse a crecimiento tumoral o rediferenciación del tumor. La PET con 8-fluoro desoxiglucosa podría llenar este bache diagnóstico, ya que la disminución del consumo de glucosa serviría como un marcador alternativo de la rediferenciación tumoral aunque no hubiera reinducción de la captación de iodo. La estimulación externa con TSH antes de la aplicación de iodo radiactivo ha ganado un lugar importante, especialmente en los carcinomas tiroideos poco diferenciados, dado que la estimulación endógena con TSH por privación de tiroxina podría estimular el crecimiento del tumor. Para utilizar adecuadamente la TGh como marcador tumoral en esta situación es esencial una secuencia temporal apropiada de las mediciones de TGh. En pacientes con carga tumoral sin terapia adicional con ácido retinoico hemos hallado que el momento óptimo es el día 3 o 4 luego de la inducción. Estos datos, aunque concuerdan más o menos con los de otros autores (10), son preliminares y forman parte de un estudio en curso para confirmar el momento óptimo de obtención de muestras para medir TGh.BIBLIOGRAFIA

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