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RESUMEN

Con el fin de evaluar la eficacia terapéutica y la seguridad del estriol oral para el tratamiento de los síntomas climatéricos en posmenopáusicas, 68 mujeres con estas manifestaciones recibieron estriol oral, 2 mg diarios durante 12 meses. Al comienzo del tratamiento y durante él se evaluaron parámetros clínicos incluyendo el índice menopáusico (IM) -una versión del índice de Kuppermann modificada para las mujeres japonesas- y el grado de satisfacción con el alivio sintomático; niveles séricos de gonadotrofinas, E2 y lípidos; marcadores bioquímicos del metabolismo óseo; presión arterial y efectos secundarios, tanto al comienzo del estudio como durante el transcurso del mismo. El tratamiento con estriol oral redujo en forma significativa los puntajes totales del IM. El alivio más importante se observó en los acaloramientos, la sudoración nocturna y el insomnio. En las mujeres con menopausia natural, los niveles séricos de E2, FSH y LH se modificaron 6 meses después del inicio del tratamiento y los valores de presión sistólica y diastólica disminuyeron en forma significativa a los 3 meses en comparación con los registrados al inicio. No obstante, el tratamiento con estriol no afectó ninguno de los otros parámetros (lipídicos, hepáticos y óseos) durante el período de estudio. En 14.3% de las mujeres que habían experimentado una menopausia natural se produjo sangrado vaginal leve. La evaluación histológica del endometrio y el examen ecográfico mamario al cabo de 12 meses produjeron resultados normales en todas las participantes. Por lo tanto, el estriol es una opción segura y efectiva para el alivio de los síntomas climatéricos en mujeres japonesas posmenopáusicas. Palabras clave: estriol, terapia de reemplazo hormonal, síntomas climatéricos, efectos endometriales, metabolismo lipídico. ABSTRACT

To assess the therapeutic efficacy and safety of oral estriol for the treatment of climacteric symptoms in postmenopausal women, sixty-eight postmenopausal women with climacteric symptoms received oral estriol, 2 mg/day, daily for 12 months. Clinical parameters including the menopausal index (MI), a version of the Kupperman index that had been modified for Japanese women and the degree of satisfaction with symptomatic relief; serum levels of gonadotropins, E2 and lipids; biochemical markers of bone metabolism; blood pressure; and side effects both at baseline and during treatment were evaluate. Oral estriol therapy significantly reduced total MI scores. The greatest relief was noted for hot flushes, night sweats, and insomnia. In the naturally menopausal women, serum levels of E2, FSH and LH changed at 6 months after initiation, and systolic and diastolic blood pressures were significantly decreased at 3 months vs. as baseline. Estriol treatment however did not affect any of the other parameters (lipids, bone and liver) during the study period. Slightly vaginal bleeding occurred in 14.3% of those who underwent natural menopausal women. Histologic evaluation of the endometrium and ultrasound assessment of the breasts following 12 months of estriol treatment found normal results in all women. Therefore, estriol is a safe and effective alternative for relieving climacteric symptoms in postmenopausal Japanese women. Key words: estriol / hormone replacement therapy /climacteric symptoms / endometrial effects / lipid metabolism. INTRODUCCION

Debido al aumento de la longevidad de la población, la terapia de reemplazo hormonal (TRH) se ha considerado necesaria para obtener una mejor calidad de vida y evitar las alteraciones metabólicas secundarias al hipoestrogenismo en mujeres posmenopáusicas. No obstante, es sabido que la administración de estrógenos sin oposición puede contribuir de manera significativa al desarrollo de cáncer endometrial.¹ Un número creciente de mujeres recibe TRH con estrógenos más progestágenos para prevenir la hiperplasia y la neoplasia endometriales.² Para obtener una mejor calidad de vida gracias al alivio de los síntomas climatéricos y prevenir la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular en mujeres psomenopáusicas es importante continuar la TRH por períodos prolongados. Desafortunadamente, importantes efectos adversos, incluyendo el sangrado uterino regular o irregular, pueden comprometer el cumplimiento de la paciente. En consecuencia, el estriol, un estrógeno con débil acción biológica que posee un efecto estimulante del crecimiento endometrial mucho más débil que el E2 y que no suele causar sangrado vaginal, sería más adecuado para la TRH.³ Aunque el estriol `parece mucho más seguro que la estrona o el estradiol, su uso continuo en altas dosis podría tener un efecto estimulante sobre el tejido mamario y endometrial.⁴ No obstante, rara vez se investigó la eficacia y seguridad del estriol administrado por vía oral en el tratamiento de los síntomas climatéricos.^5,6Este estudio fue diseñado para evaluar diversos indicadores de la eficacia terapéutica y la seguridad del estriol oral para el tratamiento de los síntomas climatéricos en mujeres posmenopáusicas y analizar sus efectos sobre los niveles séricos de E2, gonadotrofinas, lípidos y los marcadores bioquímicos del recambio óseo, como así también sobre la presión arterial. MATERIALES Y METODOS

El estudio incluyó a 68 mujeres posmenopáusicas de 35 a 62 años de edad (media ± DE, 49.9 ± 5.9 años) con síntomas climatéricos, incluyendo 35 de 45 a 62 años (53.8 ± 4.4 años) que habían experimentado una menopausia natural (tiempo transcurrido desde la menopausia, 61.9 ± 28.3 meses, rango 36-116 meses) y 33 de 35 a 54 años (45.8 ± 4.4 años) en quienes ese estado había sido inducido quirúrgicamente (tiempo transcurrido desde la histerectomía con ooforectomía bilateral, 50.7 ± 9.3 meses, rango 36-68 meses). Todas las participantes dieron su consentimiento por escrito. El estudio fue aprobado por el comité de ética local. Ninguna de las mujeres había recibido TRH antes del ingreso al estudio. Todas habían consultado por los síntomas climatéricos, como acaloramientos, sudoración y síntomas neurovegetativos. Unos pocos meses antes del ingreso al estudio se suministraron por vía oral 600 mg/día de L-aspartato de calcio (Aspara-Ca, Tanabe, Tokio, Japón) como placebo. Ninguna participante refirió cambios o agravamiento de sus síntomas climatéricos. De acuerdo con los exámenes clínicos y de laboratorio de rutina, las mujeres eran sanas.Los criterios de exclusión fueron: enfermedad tromboembólica, neoplasias relacionadas con los estrógenos, cualquier trastorno mamario, infecciones urinarias, sangrado uterino, infecciones virales vaginales y un índice de masa corporal (IMC) igual o mayor que 25. Las pacientes recibieron estriol oral (Estriel, Mochida, Tokio, Japón), a 2 mg/día, durante 12 meses. La intensidad de los síntomas climatéricos fue registrada mensualmente de acuerdo a nuestro Indice Menopáusico (IM) (tabla 1). (INSERTAR LA TABLA 1)Este índice es una versión modificada del Indice Menopáusico Simplificado (IMS), desarrollado por Koyama y Aso¹⁰ para las mujeres japonesas y basado en diversos índices menopáusicos. Para obtener el IMS, los autores simplificaron los índices menopáusicos existentes, incluyendo el de Kupperman,¹¹ para adecuarlos a la práctica clínica y considerando la experiencia clínica con cada síntoma en comparación con el índice de Kuppermann. El número de preguntas del IMS se redujo de 17 a 7 y se otorgó mayor importancia a los síntomas vasomotores. El IMS tiene un puntaje máximo de 100, que se reduce según las condiciones de cada paciente. nuestro IM también tiene un puntaje máximo de 100 y además incluye otras manifestaciones del trastorno sensorial, como sensación de adormecimiento en brazos y piernas.Además de los síntomas climatéricos, evaluamos mensualmente el grado de satisfacción de las pacientes con el tratamiento. El cumplimiento del régimen fue determinado mediante entrevistas personales y registros diarios. Además, se midieron los niveles séricos de E2, gonadotrofinas, lípidos sanguíneos, marcadores bioquímicos del recamio óseo y los parámetros de función hepática, así como también la presión arterial. Cincuenta y tres mujeres posmenopáusicas (de 40 a 62 años), en quienes se midieron los niveles séricos de E2 y gonadotrofinas a los 6 meses de tratamiento, fueron divididas en dos grupos paralelos: el grupo I (n = 27) había experimentado una menopausia natural, mientras que en el grupo II (n = 26) la misma había sido inducida quirúrgicamente (histerectomía con ooforectomía bilateral). Se obtuvieron muestras de sangre de las participantes por la mañana temprano, después de una noche de ayuno. Los sueros fueron almacenados a -30 °C. Para reducir al mínimo la variación, todas las muestras fueron analizadas simultáneamente. También evaluamos la presencia de una neoplasia endometrial histológica mediante una biopsia endometrial y la presencia de tumores mamarios fue determinada por ultrasonido antes del tratamiento y después de él.Los datos se expresan como medias ± DE y fueron analizados utilizando el software Statview (4.51.1). Para el análisis estadístico se utilizaron las pruebas de Kolmogorov-Smirnov para la comparación de dos muestras o de comparación múltiple de Scheffe. El análisis de varianza de una vía para mediciones repetidas fue usado para evaluar la significación de cualquier cambio en los parámetros después del inicio de la administración de estriol. Se consideró significativo un valor p < 0.05. RESULTADOS

De las 68 participantes, 88.2% completaron el estudio de 12 meses. Ocho mujeres lo abandonaron. Una de ellas refirió sangrado vaginal inesperado en gotas durante el tercer mes de tratamiento. Tres manifestaron falta de eficacia al cabo de 3-9 meses, dos refirieron alivio completo de los síntomas climatéricos después de 5-10 meses y se ignoraban los motivos del abandono de las dos restantes al cabo de 10-11 meses de tratamiento. Se produjo sangrado vaginal inesperado durante dos o tres días en 5 mujeres (14.3%) que habían experimentado una menopausia natural. El sangrado se detuvo espontáneamente a pesar de que las pacientes continuaron con la medicación, excepto la que suspendió el tratamiento. En esta participante, las muestras de biopsias endometriales obtenidas durante los episodios de sangrado revelaron un endometrio atrófico sin transformación maligna. En cuatro mujeres se observaron otras complicaciones clínicas (5.9% de la totalidad del grupo de estudio): epigastralgia en dos (2.9%), mastodinia en una (1.5%) y palpitaciones en otra (1.5%). No obstante, ninguna abandonó la terapia por los efectos adversos mencionados. La evaluación histológica del endometrio después de 12 meses de tratamiento con estriol no detectó endometrio atípico en ninguna participante; en 28 (82.4% de las que experimentaron menopausia natural) se observó un endometrio atrófico y en 6 (17.6%) se informó un endometrio débilmente proliferativo. El examen ecográfico de las mamas después de 12 meses de tratamiento no reveló tumores en ninguna paciente.La mejoría subjetiva fue determinada utilizando el IM. Los puntajes totales antes del ingreso al estudio (media, 29.3 ± 14.4 puntos) estaban significativamente aumentados inicialmente. Los valores previos al tratamiento variaban entre 6 y 75 puntos (media 31.9 ±15.8 puntos) (figura 1). INSERTAR LA FIGURA 1 Y DEBAJO EL ARCHIVO DEL EPIGRAFE 1Al finalizar el primer mes, el puntaje medio del IM ya se había reducido en forma significativa en un 39.1%. Durante los 9 meses siguientes se produjeron reducciones aún más significativas y el puntaje medio del IM al finalizar el período de estudio fue de 12.8 ± 12.8 puntos. Los cambios en los puntajes promedio para cada síntoma, desde el comienzo del estudio hasta su finalización, se resumen en la figura 2. INSERTAR LAS FIGURAS 2 (SON 4) Y DEBAJO EL ARCHIVO DEL EPIGRAFE 2Los cambios en los puntajes para los síntomas vasomotores (figura 2A) y psicológicos (figura 2B) (75.8% y 51.9% de reducción, respectivamente) fueron similares a los obtenidos para el IM total. Los acaloramientos, la sudoración nocturna y el insomnio exhibieron la reducción más significativa. En forma similar, el análisis estadístico de los puntajes medios del IM para los síntomas vasomotores (3.6 ± 3.2 puntos) después de 3 meses de tratamiento demostró una disminución significativa en comparación con los valores medios obtenidos antes del tratamiento (figura 2C). Este efecto persistió hasta el final del período de tratamiento de 12 meses (3.6 ± 3.6 puntos). Con respecto a los síntomas perceptivos, el análisis estadístico de los puntajes medios del IM después de 1 y 6 meses de tratamiento demostró una disminución significativa en comparación con los valores medios iniciales. No obstante, no se observaron cambios estadísticamente significativos en otros puntos de medición (figura 2D).En la figura 3 se presenta el grado de satisfacción de las mujeres con el tratamiento con estriol. INSERTAR LA FIGURA 3 Y EL DEBAJO EL ARCHIVO DEL EPIGRAFE 3Al finalizar el primer mes, 72.1% estaban satisfechas. La continuación del tratamiento aumentó su satisfacción. Así, 84.2 ± 11.4% de las participantes expresaron su satisfacción por el tratamiento con estriol al finalizar el tratamiento (p < 0.01). Además, 93.3% de las que completaron los 12 meses de administración deseaban continuar con el tratamiento.Con respecto a las características clínicas y los parámetros sanguíneos, el tratamiento con estriol redujo significativamente las concentraciones séricas de FSH y LH. No obstante, ninguno de los otros parámetros evaluados se alteró durante los 12 meses del estudio (tabla 2). (INSERTAR LA TABLA 2)En la figura 4 se presentan los niveles séricos de E2, FSH y LH durante ese lapso. El análisis estadístico de los valores medios de E2 (21.8 ± 12.2 pg/ml) a los 6 meses de tratamiento reveló un aumento significativo (p < 0.01) en el grupo I, en comparación con los valores medios obtenidos antes del tratamiento. Este efecto se mantuvo hasta la finalización del período de estudio (17.1 ± 7.4 pg/ml). En el grupo II no se observaron cambios estadísticamente significativos en los niveles séricos de E2 durante el tratamiento. En el grupo I, se produjo una disminución significativa de los niveles séricos medios de FSH (66.4 ± 32.2 mUI/ml) y LH (23.7 ± 13.0 mUI/ml) (p < 0,01) 6 meses después del comienzo del tratamiento, en comparación con los valores obtenidos antes del mismo. INSERTAR LAS FIGURAS 4 (SON 3) Y DEBAJO EL ARCHIVO DEL EPIGRAFE 4Esta disminución persistió hasta la finalización del período de estudio de 12 meses (68.6 ± 30.5 mUI/ml en la FSH y 25.4 ± 11.0 mUI/ml en la LH). En el grupo II, los niveles medios de FSH (59.6 ± 15.7 mUI/ml) y LH (24.5 ± 9.9 mUI/ml) a los 12 meses exhibieron una disminución significativa en comparación con los valores medidos antes del tratamiento, aunque no se observaron cambios estadísticamente significativos en las concentraciones séricas de FSH y LH 6 meses después del inicio del tratamiento.Los cambios registrados en la presión arterial antes del tratamiento y durante él se presentan en la figura 5. INSERTAR LAS FIGURAS 5 (SON 2) Y DEBAJO EL ARCHIVO DEL EPIGRAFE 5No se produjeron cambios estadísticamente significativos en el grupo II durante los 12 meses de tratamiento. No obstante, en el grupo I se produjo una disminución significativa (p < 0.05) en los valores medios de la presión sistólica (114.2 ± 15.2 mm Hg) y diastólica (71.7 ± 10.8 mm Hg) a los 3 meses en comparación con los valores medidos antes del tratamiento. DISCUSION

Este estudio investigó la eficacia y la seguridad de la administración de estriol oral para el tratamiento de los síntomas climatéricos en mujeres posmenopáusicas. Si bien el estriol oral es absorbido rápidamente en comparación con otros estrógenos, también es eliminado de la misma manera.⁹ En consecuencia, sólo 1-2% del estriol administrado por vía oral alcanza la circulación.¹⁰ A pesar de los bajos niveles circulantes de estriol y de que éste no puede ser convertido a E2, se demostró que el estriol, en una dosis de 2 mg/día, reduce rápidamente y de manera significativa los síntomas climatéricos en mujeres posmenopáusicas, en especial los acaloramientos, la sudoración nocturna y el insomnio. Estos hallazgos son similares a los resultados informados previamente por Yang y colaboradores.⁶De las 68 mujeres incluidas, 88% completaron el período de estudio de 12 meses. Alrededor de 85% de las pacientes expresó su satisfacción con los resultados y al finalizar el estudio, 93% de las que lo completaron deseaban continuar con el tratamiento. Estas observaciones sugieren que el estriol oral, a 2 mg/día, puede ser aceptable para tratar a las mujeres japonesas posmenopáusicas afectadas por el síndrome climatérico. Estudios previos indicaron que la administración oral de dosis más elevadas de estriol (8 mg/día) también redujo los acaloramientos.¹¹ No obstante, estas dosis elevadas produjeron, además, efectos endometriales, como sangrado vaginal inesperado, y efectos secundarios como náusea y mastalgia. Por el contrario, en este estudio observamos pocos efectos adversos.Muchos expertos creen que el estriol no contribuye a la proliferación endometrial de la misma manera que lo hacen el estradiol o la estrona. No obstante, Montoneri y colaboradores¹² informaron que el tratamiento con estriol oral, a 1 mg dos veces por día durante 10 a 25 días, producía cambios hiperplásicos en 70.8% de las mujeres. En este estudio, se produjo sangrado vaginal leve en 14.3% de las participantes que habían experimentado una menopausia natural. Se observó un endometrio débilmente proliferativo en 17.6% de las mujeres. No obstante, el examen histológico del endometrio después de 12 meses de tratamiento con estriol no informó endometrio atípico en ninguna participante. Estos resultados sugieren que, aunque el estriol produce cierto grado de estimulación endometrial,^12,13 no contribuye a la proliferación endometrial en la misma medida que lo hacen el estradiol o la estrona. Además, la mortalidad por cáncer endometrial no se relacionó con la prescripción de estriol¹⁴ En este estudio, el estriol no produjo atipias endometriales en ninguna mujer. Por lo tanto, una dosis baja de estriol, como la de 2 mg/día durante un lapso de 1 año, es considerada segura.En este estudio se observó un aumento significativo del nivel sérico de E2 a los 6 meses del tratamiento con estriol en las mujeres incluidas en el grupo de menopausia natural. Esta elevación del E2 continuó hasta la finalización del período de tratamiento de 12 meses. No obstante, este incremento no fue observado en mujeres que habían sido sometidas a una ooforectomía. Aunque el nivel elevado de E2 podría haber sido secundario a alguna actividad ovárica residual, no se produjeron cambios estadísticamente significativos en los niveles séricos de E2 en mujeres que habían experimentado una menopausia natural durante el tratamiento con placebo inmediatamente antes del comienzo del período de estudio. Por lo tanto, consideramos que la administración de estriol podría haber estimulado directamente las células de la granulosa ovárica o producido indirectamente E2, debido a que el estriol en sí no puede ser convertido en esa hormona. No obstante, no podemos ofrecer un comentario detallado de los cambios observados en los niveles de E2 porque no medimos los niveles séricos de estriol. Además, la disminución significativa de los niveles séricos de FSH y LH observada al finalizar el período de estudio de 12 meses podría ser atribuida con más seguridad a una declinación fisiológica de la síntesis hipofisaria directa (la inhibición de la liberación hipofisaria de FSH y LH inducida por el estriol) que a una reducción debida a la síntesis ovárica de E2, produciendo un mecanismo de retroalimentación negativa, como se informó en un estudio anterior acerca de la disminución de los niveles séricos de FSH y LH en mujeres que ovulaban normalmente,¹⁵ aunque es bien sabido que reducciones significativas de los niveles séricos de FSH y LH son secundarias al fenómeno de retroalimentación negativa producido por la elevación de E2 como fenómeno fisiológico.Tanto la presión arterial sistólica como la diastólica son mayores en mujeres posmenopáusicas que en los hombres de la misma edad o que en las mujeres premenopáusicas, sugiriendo que la deficiencia de estrógenos podría influir sobre el aumento de la presión arterial relacionado con la edad.¹⁶ La administración de E2 redujo significativamente las presiones sistólicas y diastólicas en las mediciones de 24 horas¹⁷ No obstante, el estriol no afectaría el grado de hipertensión.⁴ En este estudio, tanto las presiones sistólicas como las diastólicas en las mujeres con menopausia natural exhibieron una disminución significativa 3 meses después del comienzo del tratamiento en comparación con los valores medios obtenidos antes del mismo. Es posible que la administración de estriol estimule directamente o indirectamente las células de la granulosa ovárica, estimulando la producción de E2, con la consiguiente elevación de esta hormona, como se observó en las mujeres con menopausia natural de este estudio.En conclusión, investigamos la eficacia y seguridad del estriol para el alivio de los síntomas climatéricos en mujeres japonesas. Los resultados obtenidos sugieren que el estriol sería seguro y efectivo para aliviar los síntomas climatéricos en mujeres posmenopáusicas, aunque no observamos efectos claros de esta hormona sobre los lípidos y el hueso en las pacientes menopáusicas estudiadas. Además, demostramos que los efectos hormonales del estriol fueron más acentuados en las mujeres con menopausia natural. Por lo tanto, desearíamos enfatizar que en las mujeres posmenopáusicas que no requieren medicación por osteoporosis o por enfermedad coronaria, el estriol podría ser una buena opción para la TRH con el fin de protegerlas contra el desarrollo de otros síntomas climatéricos. BIBLIOGRAFIA

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