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RESUMEN

La enfermedad de Castleman, tambiin conocida como hiperplasia angiofolicular o gigante del ganglio linfatico, es un trastorno linfoproliferativo poco comzn de etiologma incierta. Los sitios involucrados con mayor frecuencia incluyen, pero no estan limitados a, ganglios linfaticos mediastinales, retroperitoneales, cervicales/supraclaviculares, axilares y pelvianos. Existen informes de casos excepcionales con compromiso de las meninges intracraneal y medular, sitios tmpicamente desprovistos de tejido linfoide. Previamente informamos sobre un caso poco frecuente de la enfermedad confinado a las leptomeninges intracraneales y, segzn nuestro conocimiento, no aparecieron otros casos de patologma intracraneal en la bibliografma desde la publicacisn de nuestro informe. Aunque istos son casos infrecuentes, la enfermedad de Castleman debe continuar en el diagnsstico diferencial de lesiones menmngeas. Palabras claves: enfermedad de Castleman, hiperplasia angiofolicular del ganglio linfatico, reordenamiento del gen de cadena pesada, herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi. ABSTRACT

Castleman’s disease, also known as angiofollicular or giant lymph node hyperplasia, is an uncommon lymphoproliferative disorder of unclear etiology. The usual sites of involvement include, but are not limited to, mediastinal, retroperitoneal, cervical/supraclavicular, axillary, and pelvic lymph nodes. Rare cases have been reported to involve the intracranial and spinal meninges, sites typically devoid of lymphoid tissue. We previously reported a rare case of Castleman’s disease confined to the intracranial leptomeninges and to the best of our knowledge no other cases of intracranial Castleman’s disease have appeared in the literature since our published report. Although these are rare cases, Castleman’s disease must remain in the differential diagnosis of meningeal-based lesions. SINOPSIS Y COMENTARIO

En 1954 Castleman describis una proliferacisn linfoide inusual en el mediastino que denomins +hiperplasia angiofolicular o gigante del ganglio linfatico; [1,2]. Posteriormente, la enfermedad fue descripta en otros sitios como entidad localizada o sistimica. Existen 3 variables histolsgicas principales: el tipo hialinovascular o angiofolicular (el mas comzn), el tipo de cilulas plasmaticas (menos frecuente) y el tipo de variante mixta [3]. Clmnicamente, la enfermedad de Castleman (EC) puede dividirse en una forma solitaria o unicintrica y otra multicintrica. La mayorma de los casos de la forma solitaria corresponde histolsgicamente del tipo hialinovascular y se presenta en pacientes asintomaticos, mientras que el tipo de cilulas plasmaticas de la forma solitaria puede estar asociado con pacientes que presentan fiebre, anemia, velocidad de eritrosedimentacisn elevada, hipergammaglobulinemia e hipoalbuminemia [3]. La forma multicintrica es comznmente del tipo de cilulas plasmaticas, y los pacientes generalmente presentan linfadenopatma generalizada. La historia natural de la forma multicintrica es comznmente escasa, con posibles complicaciones renales o pulmonares. Algunos pacientes con EC sistimica parecen estar en riesgo de desarrollar plasmocitoma y linfoma de cilulas grandes B, con evidencia frecuente de reordenamiento clonal de los genes correspondientes a los receptores de inmunoglobulina y cilulas T [4,5]. La Šincidencia de EC esta aumentada en los inmunodeficientes y en pacientes con fensmenos autoinmunes asociados como el smndrome POEMS (polineuropatma, organomegalia, endocrinopatma, mieloma y cambios en la piel), arteritis temporal y citopenias autoinmunes. Son 10 los casos descriptos de EC en el sistema nerviosos central y sintetizados en la tabla 1 [6-13]. La etiologma o patogenia de la EC intracraneal es desconocida. (INSERTAR LA TABLA 1)Debido a que los ganglios linfaticos no son un componente normal de la cavidad intracraneal, se sugiris un proceso hamartomatoso [7,10]. Recientemente [13], informarmos el caso de una mujer de 42 aqos con antecedentes de hipertensisn y asma, quien acudis a su midico de atencisn primaria por cefalea y sinusitis. Las imagenes de la resonancia magnitica (RM) de cerebro mostraron una masa de 3.0 cm de base dural frontal derecha homogineamente realzada, considerada como meningioma. La paciente fue seguida con estudios de RM seriados durante 3 aqos, durante el cual se nots un leve incrmento del tamaqo de la masa. La remocisn quirzrgica se recomends ante el aumento de la lesisn, y la enferma fue sometida a craneotomma frontotemporal derecha. Intraoperatoriamente, el ala mayor del hueso esfenoide se nots hipervascular, y la duramadre se encontrs adherida a la corteza subyacente. La masa fue resecada por completo por encima del giro temporal superior izquierdo, y la paciente recibis el alta sin deficiencias neurolsgicas. Los cortes teqidos con hematoxilina y eosilina de la masa con base dural mostraron numerosos folmculos linfoides bien formados, con centros germinales reactivos grandes provistos de cuerpos de histiocitos teqidos y algunos folmculos con centros germinales pequeqos o reducidos. Las regiones interfoliculares constaron de una poblacisn densa y difusa de cilulas plasmaticas con varios grados de maduracisn y necrosis celular importante. Las tinciones especiales con inclusisn de Brown-Brenn para bacterias, Dieterle para espiroquetas, PAS-hongo y Grocott con metamina de plata para hongos no demostraron organismos, y no se identificaron granulomas. Los cultivos microbiolsgicos no mostraron crecimiento. Inmunofenotmpicamente, cilulas B (L26+) y T (CD3+) estuvieron presentes, con predominio de la poblacisn de cilulas B en los folmculos. Los inmunomarcadores de las cadenas livianas kappa y lambda revelaron una poblacisn policlonal de cilulas plasmaticas; sin embargo, los estudios con citometrma de flujo demostraron un fenotipo de cadena liviana kappa monoclonal menor. Los estudios de reordenamiento de genes fueron realizados mediante el analisis Southern blot y confirmaron la presencia de reordenamiento de la cadena pesada de inmunoglobulina JH. El analisis con PCR para EBV y HHV-8 fue negativo.Para descartar EC multicintrica se efectuaron cuidadosos estudios posquirzrgicos de estadificacisn. La biopsia y aspirado de midula ssea de cresta ilmaca fueron normales. Las protemnas plasmaticas y la inmunoelectroforesis, marcadores de enfermedad vascular del colageno, virus de inmunodeficiencia humana (HIV), inmunoglobulinas cuantitativas y una prueba de Coombs se encontraron dentro del rango normal. La RM cerebral no revels evidencia de enfermedad, y la tomografma por emisisn de positrones (PET) no evidencis areas anormales de actividad metabslica. Segzn nuestra informacisn, la paciente permanece sin evidencia de recurrencia intracraneal o compromiso sistimico de EC. De los 10 casos de EC que comprometen al SNC, 8 tienen compromiso intracraneal [6-10,13], en un paciente se trats de una masa epidural medular [11], mientras que otro presents neuroimagenes negativas pero el compromiso de SNC se confirms mediante examen citolsgico del lmquido cefalorraqumdeo [12]. Tres casos fueron descriptos como la variante de cilulas plasmaticas, uno de los cuales fue multicintrico [12] y 2 fueron aislados en leptomeninges [10,13]. Un enfermo experiments compromiso del espacio epidural cervicotoracico sin componente monoclonal [11]. Cinco casos fueron descriptos como EC hialinovascular confinada a leptomeninges [7,10], y uno diagnosticado como intermedio [8] presents un seguimiento de 10 aqos libre de enfermedad. En 4 casos se confirms mediante citometrma de flujo la presencia de una poblacisn de cadena liviana kappa monoclonal [6,9,10,13], y en un Špaciente se describis el uso de PCR para evaluar la presencia de EBV y HHV-8 [13].En todos los casos intracraneales, la RM revels masas de base dural cuyos realces con contraste fueron similares a los del meningioma. Sin embargo, al momento de la consulta intraoperatoria en nuestro caso, el neurocirujano estuvo seguro de que la lesisn fue distintivamente diferente de las tmpicas caractermsticas anatsmicas y morfolsgicas de los meningiomas, y de hecho la considers una lesisn inflamatoria. El diagnsstico histopatolsgico diferencial de la EC intracraneal incluye granuloma de cilulas plasmaticas, sarcoidosis, masas menmngeas inflamatorias de origen inexplicable [14], agentes infecciosos con inclusisn de smfilis y plasmocitoma. Al considerar el diagnsstico diferencial, la lesisn de Castleman clasica tmpicamente se desarrolla independientemente de otras masas o neoplasmas. Por ejemplo, los infiltrados inflamatorios crsnicos pueden identificarse en los meningiomas convencionales, especialmente en las variantes linfoplasmacmtica y cordoide [15]. La variante linfoplasmacmtica del meningioma presenta lsbulos de cilulas meningoteliales acompaqadas por una importante respuesta inflamatoria crsnica compuesta de linfocitos, cilulas plasmaticas y centros germinales. La naturaleza policlonal de las cilulas inflamatorias indica que son reactivas mas que neoplasicas. La variante cordoide del meningioma esta asociada con infiltrados linfoplasmacelulares policlonales peritumorales con folmculos y centros germinales. Por razones desconocidas, los pacientes mas jsvenes con la variante cordoide de meningioma mostraron en el preoperatorio varias manifestaciones sistimicas de EC que incluyen anemia microcmtica hipocrsmica resistente al hierro y disgammaglobulinemia [15]. La EC del tipo de cilulas plasmaticas se caracteriza histolsgicamente por mzltiples ganglios linfaticos discretos con una arquitectura nodal reconocible, hiperplasia en el centro germinal y plasmacitosis marcada, definida por laminas de cilulas plasmaticas en el tejido interfolicular. Aunque algunos casos con tipo hialinovascular pueden presentar numerosas cilulas plasmaticas, istas se encuentran mezcladas entre una poblacisn de cilulas mononucleares que no forman laminas sslidas [3]. Hay 2 patrones descriptos en la EC del tipo de cilulas plasmaticas que parecen representar distintas fases en la evolucisn del trastorno: un patrsn temprano +proliferativo;, con proliferacisn marcada de vinulas e inmunoblastos plasmacitoides que conducen a la distorsisn de la arquitectura, y un patrsn posterior +acumulativo;, con centros germinales distintivos separados por laminas de cilulas plasmaticas sin exceso de vasos sangumneos o de inmunoblastos [16]. La evidencia sugiere que la EC podrma ser un trastorno de autoanticuerpos productor de cilulas B CD5-positivas [17]. La hipstesis es que estas cilulas, bajo el efecto de la interleukina-6 producida por las cilulas del centro germinal, son sometidas a proliferacisn y diferenciacisn no regulada a cilulas plasmaticas.El herpesvirus humano-8, tambiin conocido como herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, es miembro de la familia g-herpesvirus que codifica oncoprotemnas o protemnas de seqalizacisn celular. Este virus es el agente causal del sarcoma de Kaposi asociado y no asociado al HIV, que tambiin esta presente en una proporcisn importante de EC multicintrica extracraneal, particularmente en los casos asociados a la infeccisn por HIV [18]. Adicionalmente, el HHV-8 ha sido involucrado en la patogenia del linfoma de efusisn primario, mieloma mzltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, sarcoidosis y pinfigo. Existen sugerencias de que la patogenia de las gammapatmas monoclonales pueden estar relacionada a la infeccisn por HHV-8 de las cilulas dendrmticas del estroma de la midula ssea [19]. El informe reciente de la presencia de partmculas virales sugestivas de un retrovirus del tipo D en un caso de EC hialinovascular aislado en leptomeninges sugiere que una infeccisn viral, con excepcisn del HHV-8, puede estimular la reaccisn linfoproliferativa extranodal.El tratamiento sptimo de la EC intracraneal es difmcil de determinar debido a la escasa cantidad de casos descriptos. Estudios recientes revisaron el tratamiento de la EC unicintrica y multicintrica [20,21]. Ninguna experiencia incluys casos de EC con compromiso intacraneal o confinados a la zona; sin embargo, es evidente que las opciones terapiuticas de la EC para otras localizaciones del organismo parecen seguir ciertas pautas generales. La reseccisn quirzrgica es la terapia de mayor aceptacisn para la EC unicintrica, y la radioterapia en dosis de 3 000-4 500 cGy puede utilizarse en pacientes que no fueron sometidos a excisisn quirzrgica completa o en quienes la cirugma no es una opcisn [20]. La forma multicintrica de la EC es una entidad clmnica mas agresiva y los enfermos parecen beneficiarse mas con la terapia Šmultimodalidad que incluye la combinacisn de quimioterapia y esteroides; en estos casos, el papel de la radioterapia es menos claro [20,21]. Aunque en su mayorma los casos de EC intracraneal registrados fueron sometidos solamente a remocisn quirzrgica completa de la lesisn, 2 pacientes recibieron radioterapia poscirugma debido a la extirpacisn quirzrgica subtotal [6,9]. No hay informes de recurrencias o complicaciones de la radioterapia en estos casos. Por lo tanto, parece que la EC intracraneal puede tratarse eficazmente mediante remocisn quirzrgica completa, o con radioterapia adjunta posquirzrgica si la lesisn no fue completamente extirpada o recurre [9]. La EC intracraneal multicintrica puede requerir la cuidadosa consideracisn de las opciones de terapia multimodal, que comprenden cirugma, quimioterapia combinada y posiblemente radioterapia. BIBLIOGRAFIA

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