NON-INVASIVE ULTRASOUND ASSESSMENT OF ANAEMIA IN FETUSES WITH HOMOZYGOUS ALPHA-THALASSAEMIA-1

Abstract
Various ultrasound abnormalities have been described in fetuses with homozygous alpha-thalassaemia-1 before the development of hydrops fetalis: placentomegaly at about 12 weeks1, cardiothoracic ratio and placental thickness at 13-14 and 17-18 weeks2, ascites, hepatosplenomegaly, oligohydramnios and placentomegaly at the end of the second trimester and at the beginning of the third trimester.3 Characteristic Doppler blood flow velocity waveforms in the umbilical arteries have been described in fetuses with alpha-thalassaemia derived hydrops fetalis.4 Umbilical vein diameter, blood velocity and blood flow in fetuses with haemoglobin Bart\'s hydrops fetalis are found to be higher than those in fetuses with hydrops fetalis from other causes.5 We have studied other ultrasound parameters including middle cerebral artery peak flow velocity, intrahepatic umbilical venous maximum flow velocity, fetal liver length and spleen perimeter which were found to be useful in the diagnosis and management of fetal anaemia in pregnancies with fetal homozygous alpha-thalassaemia-1.6

Artículo completo
La alfa-talasemia tiene su origen en la síntesis defectuosa de las cadenas de alfa-globulina, principalmente por deleción de 1, 2, 3 o 4 genes. La alfa-talasemia-1 homocigota (hemoglobina de Bart) es la forma más grave de alfa-talasemia, consecuencia de la deleción de cuatro genes. Su herencia es autosómica recesiva, con una tasa de recurrencia de 25% en cada embarazo. Esta patología produce hydrops fetalis no inmune y complicaciones maternas tales como preeclampsia y placenta retenida. Es común en el sudeste asiático, en la cuenca del centro-oriental del Mediterráneo y en África. En Hong Kong, el 5% de la población es portadora de alfa-talasemia, y existe un buen programa de rastreo (mediante detección del bajo volumen celular medio [MCV] < 80 femtolitros) en las mujeres embarazadas y sus parejas. Los embarazos afectados son generalmente terminados en el primer trimestre o en el inicio del segundo. En contraste, la talasemia es rara en Norteamérica y Europa.³ Con el número creciente de inmigrantes provenientes del sudeste asiático, esta condición se hace cada vez menos infrecuente, pero las consecuencias del MCV bajo en las embarazadas asiáticas son fácilmente pasadas por alto en el mundo occidental.Hemos estudiado cuatro embarazos complicados con alfa-talasemia-1 homocigota fetal.⁶ El diagnóstico fue sospechado solamente después de las 20 semanas de gestación, cuando ya se presentaban diversas anomalías ecográficas que incluían cardiomegalia, derrame pericárdico, placentomegalia, intestino ecogénico, retardo de crecimiento intrauterino y oligoamnios. Ninguno de los cuatro fetos mostraba los síntomas clásicos del hydrops. El diagnóstico fue confirmado mediante análisis de ADN en líquido amniótico en los cuatro casos. Las cuatro mujeres eran inmigrantes oriundas del sudeste asiático, pero las alteraciones como consecuencia del bajo MCV (MCV < 80 fl) fueron pasadas por alto en el primer trimestre. Como parte de la evaluación de la condición fetal, nosotros efectuamos ecografías y estudios Doppler con el fin de identificar la anemia fetal. Estos estudios incluyeron la evaluación de la velocidad pico del flujo en la arteria cerebral media (vpico ACM), la velocidad máxima del flujo venoso umbilical intrahepático (Vmáx VUIH), la longitud del hígado y el perímetro esplénico fetales. Estos parámetros ultrasonográficos han probado ser útiles para el diagnóstico de anemia fetal y para el manejo de la aloinmunización por eritrocitos. El propósito de nuestro trabajo fue evaluar la potencial utilidad de estos parámetros ecográficos no invasivos para el diagnóstico de anemia fetal y el manejo de fetos con alfa-talasemia-1 homocigota. Los exámenes ultrasónicos fueron efectuados utilizando un equipo ATL 5000 (ATL Bothell, WA, EE.UU.) o un Acuson 128 XP (Mountain View, CA, EE.UU.), con un transductor de 5 MHz con arreglo de fases y frecuencia Doppler pulsada de 3.5 MHz. Para efectuar la medición de la Vmáx VUIH, se colocó la ventana de rango Doppler por encima de la porción intraabdominal de la vena umbilical, en un plano transverso del abdomen fetal.⁷ Para la medición de la Vpico ACM, la ventana de rango Doppler fue colocada por encima de la arteria cerebral media, a su salida del círculo de Willis, en un plano transverso de la cabeza fetal.⁸ El ángulo de insonación fue ajustado en la pantalla, y la medición efectuada sólo cuando el ángulo no excedía los 30°. La velocidad máxima o pico se midió en la pantalla cuando se obtenía una señal de cambio Doppler uniforme y estable de al menos 10 segundos. La longitud hepática fue medida desde el diafragma hasta la punta del lóbulo derecho, en un corte parasagital del abdomen fetal.⁷ El perímetro hepático fue medido en un plano transverso del abdomen fetal, cuando el bazo se visualizaba por detrás del estómago fetal.⁹ Se obtuvieron tablas de percentilos para la Vmáx VUIH, longitud hepática y perímetro esplénico de estudios previos realizados por Oepkes y colaboradores,^7,9 confeccionadas a partir de mediciones realizadas cada tres semanas, desde la 18 hasta la 40 de gestación, en 31 fetos normales. Respecto de la Vpico ACM, utilizamos el nomograma del estudio de Mari y colaboradores.⁸ La cordocentesis en 3 de los fetos permitió confirmar anemia fetal. A 2 de ellos se les efectuó transfusión intrauterina; ésta no es un tratamiento estándar para fetos con alfa-talasemia-1 homocigota, pese a algunos casos exitosos.^10,11 Los padres optaron por esa modalidad de tratamiento luego del consejo médico. En los cuatro fetos, los estudios ultrasónicos y Doppler sugirieron la presencia de anemia fetal. La mayoría de los valores de la Vpico ACM y la Vmáx VUIH estaban por encima del percentilo 95; esto reflejaba la situación anémica de los fetos, confirmada por los resultados de la cordocentesis. Los valores de la Vpico ACM y la Vmáx VUIH volvieron a su rango normal en los dos fetos que recibieron transfusión intrauterina, la cual corrigió la anemia fetal. La longitud del hígado y el perímetro esplénico fetales mostraron similar tendencia, pese a que fueron menos claros antes de las 28 semanas. Las mediciones de la Vpico ACM y la Vmáx VUIH, y la longitud del hígado y el perímetro esplénico fetales, han demostrado su utilidad para el diagnóstico de anemia fetal y el manejo de la aloinmunización por eritrocitos.^7-9,12-18 En nuestro estudio,⁶ estas mediciones ultrasónicas no invasivas identificaron correctamente la anemia fetal en los cuatro embarazos con alfa-talasemia-1 homocigota, antes del desarrollo del hydrops. Creemos que los mecanismos fisiopatológicos subyacentes responsables de estos cambios ultrasónicos son los mismos en ambas condiciones: las elevadas velocidades de flujo sanguíneo son causadas por la disminución de la viscosidad sanguínea, originada en el bajo hematocrito y combinada con el aumento de eyección cardíaca que compensa la baja capacidad de transporte de oxígeno en la sangre por la anemia fetal. El aumento de la eritropoyesis extramedular en los fetos con alfa-talasemia-1 homocigota es el responsable de la hepatoesplenomegalia. Además, la acelerada destrucción de eritrocitos y la congestión producida por el aumento de la presión venosa pueden también contribuir al agrandamiento esplénico. Nuestro estudio⁶ estuvo -obviamente- limitado por el reducido número de casos del protocolo. Sin embargo, éste no incluyó dos casos que fueron sometidos a transfusión intrauterina, la cual no es una modalidad común de tratamiento de la alfa-talasemia-1 homocigota.^10,11 Estos dos casos ilustran los cambios observados en los distintos parámetros ultrasónicos estudiados que siguen a la corrección de la anemia fetal, apoyando su utilidad para el diagnóstico de anemia fetal en la alfa-talasemia-1 homocigota. Los valores de la Vpico ACM y la Vmáx VUIH parecen ser más adecuados que la longitud hepática y el perímetro esplénico para reflejar la anemia fetal en la alfa-talasemia-1 homocigota. Esto concuerda con los hallazgos de los análisis multivariados, que muesteran la superioridad de los parámetros Doppler, sobre las medidas morfológicas, en cuanto a la predicción de la gravedad de la anemia fetal en los embarazos aloinmunizados por eritrocitos.¹⁸ Además, las mediciones seriadas, efectuadas para detectar tendencias en el crecimiento de los órganos y el flujo sanguíneo, pueden ser más útiles que la interpretación de mediciones simples, ya que permiten evitar el sesgo producido por las variaciones normales existentes entre fetos. Es de notar que, al mismo tiempo que publicábamos nuestro estudio,⁶ Lam y colaboradores en Hong Kong publicaron sus hallazgos en la MCA de un estudio Doppler efectuado con fetos con alfa-talasemia-1 homocigota, a las 12-13 semanas de gestación.¹⁹ Los valores de velocidad de flujo de la MCA fueron significativamente mayores en los fetos afectados (n = 17) por la alfa-talasemia-1 homocigota, respecto de los no afectados (n = 61). Sin embargo, la amplia superposición de los valores de velocidad de flujo de la MCA entre fetos afectados y no afectados dificulta su empleo como predictor de anemia. Existen dos factores mayores que pueden explicar los diferentes hallazgos entre el estudio de Lam y el nuestro. Primero, en el estudio de Lam los fetos fueron estudiados en las semanas 12-13 de gestación, mientras que en el nuestro lo fueron a partir de la semana 21. Segundo, las tablas de percentilos de nuestro estudio fueron obtenidas de estudios previos realizados con fetos normales,^7-9 mientras que dos tercios de los fetos «no afectados» en el estudio de Lam podrían haber padecido alfa-talasemia con deleción de 1, 2 o 3 genes, pero no de los cuatro que codifican la alfa-globulina. Estos fetos con formas menos graves de alfa-talasemia también exhiben un grado moderado de anemia. Como resultado de ello, no sorprende que exista gran superposición de los valores de velocidad de flujo de la MCA entre los dos grupos del estudio de Lam. Los cuatro casos de nuestro estudio presentaban anomalías ultrasónicas antes del desarrollo del hydrops fetalis. Las características comunes fueron la cardiomegalia y el derrame pericárdico. Sin embargo, ellas podrían haber sido lo suficientemente inespecíficas como para obtener un diagnóstico de anemia fetal en la gestación avanzada. Mediante la incorporación de los valores de la Vpico ACM y la Vmáx VUIH, la longitud hepática y el perímetro esplénico en la evaluación ecográfica de estos fetos, el diagnóstico de anemia fetal podría ser obtenido antes de que estén disponibles los resultados del análisis de ADN en líquido amniótico. Otro uso potencial de estos parámetros ultrasónicos no invasivos es el de facilitar la decisión acerca del momento apropiado para efectuar la cordocentesis y la transfusión intrauterina, en el caso de que sea ésta la modalidad de tratamiento elegida por los padres.¹¹ Dado que la transfusión intrauterina es menos efectiva, y que se asocia con riesgo aumentado de fetos hidrópicos, deberían tomarse medidas para anticiparse al hydrops, realizando la transfusión antes de que esta patología se desarrolle. Los parámetros ultrasónicos no invasivos podrían ser muy útiles en este sentido.

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