TARGETING THE SKELETON AND CANCER IN BONE: SAMARIUM TREATMENT OF OSTEOSARCOMA, OSTEOBLASTIC BONE METASTASES, AND HEMATOLOGIC MALIGNANCY IN THE BONE MARROW

Abstract
Chemical coupling of a bone-seeking chemical moiety to a radioactive metal, samarium, has produced a new radiopharmaceutical drug that has very specific targeting to the bones and bone marrow. This allows radiation to be specifically delivered to cancers that make bone (osteosarcoma) as well as cancers that cause new bone formation when they invade bones (e.g. carcinomas such as breast cancer and prostate cancer, paragangliomas, and chondrosarsomas). This mini-review discusses some of the principles of effective use of high-dose samarium to treat malignancies involving the bones as well as hematologic malignancies involving the bone marrow (e.g. acute myelogenous leukemia and multiple myeloma). The high therapeutic benefit compared to low toxicity of high-dose samarium in our Mayo Clinic experience is described. The use of samarium as part of a sequential, comprehensive approach to cancer involving the bones and/or bone marrow is detailed

Key words
Samario, cáncer de hueso, esqueleto, radiación, leucemia mielógena aguda, osteosarcoma, metástasis óseas, gammagrafía ósea, PET, trasplante de médula ósea, rescate de células madre

Artículo completo
¿Qué es el samario
La terapia oncológica dirigida específicamente al cáncer en el esqueleto implica aumentar la efectividad de la intervención contra las células cancerosas sin afectar el tejido normal adyacente. Aunque la quimioterapia y la radioterapia son modalidades de tratamiento comunes y eficaces para las neoplasias esqueléticas,¹ los radioisótopos con afinidad por el hueso ofrecen una nueva oportunidad de proporcionar beneficios adicionales al apuntar específicamente a las lesiones del esqueleto y/o formadoras de hueso (por ejemplo metástasis osteoblásticas en el esqueleto, neoplasias en la médula y osteosarcomas osteoblásticos).Las lesiones del esqueleto, de las metástasis osteoblásticas y las osteoblásticas del osteosarcoma normalmente tienen mediana, moderadamente ávida y muy alta captación de fosfonatos con afinidad por el hueso. Tanto el ^99mTc-MDP (el trazador radiactivo usado para las exploraciones óseas rutinarias mediante gammagrafías) como el ¹⁵³Sm-EDTMP (un radioisótopo emisor de radiación beta y gamma que permite la toma de imágenes y la dosimetría) se dirigen específicamente al esqueleto, las metástasis osteoblásticas y los osteosarcomas, con altos índices de acoplamiento/avidez tumor (hueso)/sangre y tumor (hueso)/músculo.^2-5 La gammagrafía ósea es altamente predictiva de la dosis de captación y de radiación que puede ser entregada usando samario (figura 1).

Figura 1. Ejemplo de captación intensa del radioisótopo con afinidad ósea ¹⁵³Sm-EDTMP en el esqueleto y el tumor formador de hueso (osteosarcoma). Observe que hay captación en todo el esqueleto, ligeramente más acentuada en una metástasis en la columna dorsal, pero principalmente en una metástasis en la pelvis. Esta imagen demuestra que el samario se liga fuertemente y la radiactividad es fácilmente detectada mediante cámara gamma estándar para gammagrafía ósea.

En el osteosarcoma canino se demostró inicialmente alto índice terapéutico de la radiación emitida por ¹⁵³Sm-EDTMP en lesiones cancerosas formadoras de hueso.⁶ Muchos de los perros en esta serie tenían respuestas clínicas durables con dosis estándar de ¹⁵³Sm-EDTMP. Estudios posteriores en Oslo también demostraron la eficacia clínica de ¹⁵³Sm-EDTMP en el osteosarcoma canino.⁷En ensayos clínicos fase I/II^8-15 así como en ensayos clínicos aleatorizados¹⁶ se detalló la focalización terapéutica de las metástasis esqueléticas osteoblásticas por ¹⁵³Sm-EDTMP. La radioterapia dirigida al osteosarcoma humano usando ¹⁵³Sm-EDTMP mostró por primera vez ser prometedora al paliar en forma extremadamente impresionante un osteosarcoma recurrente, recidivado, que involucraba la columna dorsal con hemiparesia asociada en un hombre de 35 años.¹⁷ El dolor en el sitio de recurrencia L1 mejoró marcadamente; el déficit neurológico (paresia) se resolvió por meses después de la administración del radioisótopo con afinidad ósea. El ¹⁵³Sm-EDTMP (samarium ¹⁵³Sm lexidronam) fue aprobado por la FDA (Food and Drugs Administration) para el tratamiento de las metástasis óseas en 1997.Se han estudiado la captación, localización y retención de ¹⁵³Sm-EDTMP en el hueso y lesiones formadoras de hueso.^2,3,18-23 Luego de su administración, se observa rápida depuración del samario en sangre y tejidos no óseos.³ El ¹⁵³Sm-EDTMP permanece fuertemente ligado luego de la captación esquelética, con una vida media de eliminación del hueso (30 días) que excede por lejos la vida media física del radioisótopo (47 horas).²² Después de la administración intravenosa de ¹⁵³Sm-EDTMP, más del 90% de la dosis inyectada se elimina de la sangre dentro de las 2 horas.⁴ El samario que no se deposita en sitios óseos o lesiones osteoblásticas se elimina por la orina casi totalmente dentro de las 6 horas. El hueso normal puede tener una meseta de captación en las superficies corticales; las lesiones esqueléticas osteoblásticas tienen de 3 a 7 veces mayor captación. No hemos visto un límite superior de depósito en hueso con altas dosis de ¹⁵³Sm-EDTMP.Se ha observado efectividad clínica contra metástasis esqueléticas con dosis estándar de ¹⁵³Sm-EDTMP.^16,24 Sin embargo, los efectos tóxicos que limitan la dosis de samario son la leucopenia (baja producción de glóbulos blancos por la médula) y la trombocitopenia (baja producción de plaquetas por la médula). Estos efectos secundarios ocurren porque la médula es un "espectador inocente" del depósito del radioisótopo en el esqueleto, lo cual no sorprende si uno recuerda que este patrón es como el "cuadro esquelético" visto en una imagen de gammagrafía ósea plana típica. Sin embargo, en el caso de cáncer que comprometa la médula (por ejemplo mieloma, linfoma o leucemia) la afinidad esquelética de ¹⁵³Sm-EDTMP puede proporcionar una forma nueva y relativamente segura de conseguir altas cantidades de radiación terapéutica en la médula pero no en otros órganos.Altas dosis de samario pueden ser muy efectivas, pero necesitan la infusión de células madre 2 semanas más tarde
A pesar de que el bajo recuento hemático debido a la radiación esquelética generalizada por el samario es un problema potencialmente serio, hay una solución relativamente sencilla que permite administrar hasta 30 veces más samario y emitir una dosis de radiación mucho más alta al esqueleto. Esto es posible con la infusión de células progenitoras hemáticas periféricas ("células madre hemáticas") para rescatar la médula dos semanas después de una dosis alta de samario. Se ha demostrado que se evitan graves problemas a largo plazo por bajos recuentos de sangre.En la Clínica Mayo hemos demostrado que es posible aplicar dosis altas de samario seguidas por "rescate" con células madre con seguridad y mínima internación (1-2 días). Las células madre, por supuesto, se deben infundir después de la declinación física del samario. La dosis máxima tolerada en nuestra experiencia en la Clínica Mayo de Rochester (30 mCi/kg) se relacionó con calcemia baja y durante la infusión del samario, así como con consideraciones prácticas del manejo y la administración de gran cantidad de radiación terapéutica (1 500 - 3 000 mCi/paciente).Las estrategias para aumentar la eficacia de altas dosis de samario para el cáncer esquelético están muy relacionadas con el modelo de cuidado multidisciplinario de la Clínica Mayo (tabla 1), e incluyen:

• quimioterapia (por ejemplo melfalán) en las neoplasias hematológicas que involucran la médula
• uso de radiación antes o después del samario (por ejemplo, en osteosarcomas, carcinomas y otros cánceres con metástasis óseas)
• eliminación de la enfermedad no ósea con otras estrategias locales (por ejemplo, embolización, cirugía, ablación con radiofrecuencia o "RFA")
• enfoque paso a paso de la evaluación de enfermedad activa con los mejores métodos de exploración disponibles, incluyendo la gammagrafía ósea y PET para determinar la extensión del compromiso óseo tratable con samario vs. el metabolismo activo del tumor
• eliminación quirúrgica de la enfermedad de los tejidos blandos que no es probable que responda al samario (por ejemplo, metástasis pulmonares), antes de la terapia con samario
• radiosensibilización con gemcitabina

Se eligió gemcitabina porque no sólo tiene amplio espectro de actividad antineoplástica, sino también es un radiosensibilizador potente. Los resultados preliminares de nuestro estudio actual con altas dosis de samario seguido por gemcitabina y rescate con células madre en el osteosarcoma están dando información acerca de los principios y la logística del uso de esta nueva estrategia enfocada a las neoplasias esqueléticas.Los cánceres esqueléticos que hemos tratado con este enfoque en la Clínica Mayo abarcan leucemias mielógenas agudas, discrasias de células plasmáticas, metástasis osteoblásticas óseas y osteosarcomas. Actualmente estamos realizando una experiencia en cerca de 100 pacientes (que proveyeron su consentimiento informado) usando samario en altas dosis con apoyo de células madre hematopoyéticas. Leucemia mielógena aguda (LMA)
Los regímenes preparatorios estándar de trasplante de sangre y médula ósea que usan quimioterapia con irradiación total del cuerpo (ITC) a partir de una fuente externa estándar han demostrado ser levemente superiores a los regímenes con quimioterapia solamente (por ejemplo, busulfán/ciclofosfamida). Aunque la adición de ITC a los regímenes de quimioterapia completamente mieloablativos (es decir drogas quimioterápicas en dosis capaces de destruir la totalidad de la médula ósea de los recipientes y la función inmune, como por ejemplo busulfán + ciclofosfamida + ITC) puede disminuir las recaídas, el aumento de los efectos secundarios tales como los daños pulmonares permanentes hacen que no mejore la supervivencia total. Puesto que nuestros estudios de dosimetría indican que 19-30 mCi/kg de ¹⁵³Sm-EDTMP pueden proporcionar aproximadamente 3 000 - 4 000 cGy al esqueleto con una cantidad minúscula de radiación a los pulmones, hemos utilizado ¹⁵³Sm-EDTMP en individuos de alto riesgo con LMA y contraindicación relativa de ITC. Se dan a continuación algunos detalles acerca de cómo fue realizado esto en dos casos ilustrativos.Un paciente con compromiso de la médula y el sistema nervioso central por LMA recibió samario el día -14 seguido por la dosis estándar de busulfán (1 mg/kg/dosis cada 6 horas x 16 dosis los días -9 a -6) y ciclofosfamida (50 mg/kg/dosis los días -5 a -2). La toxicidad fue similar a la del régimen estándar de quimioterapia de busulfán/ciclofosfamida para este trasplante alogénico entre hermanos compatibles. Aunque hubo citopenia precoz debido al efecto del samario, la especificidad de la radiación por el hueso se demostró porque el paciente pudo mantener la nutrición enteral durante el régimen preparatorio y las primeras semanas postrasplante. Aunque se logró la remisión con 100% de aceptación del injerto, la recaída del sistema nervioso central y subsecuentemente de la médula ocurrió en los meses 5 y 7, respectivamente.Un segundo paciente, de 15 años, con sarcoma de Ewing y leucemia secundaria de alto riesgo permanece en remisión a los 2 años, después de un régimen de preparación con samario y trasplante autólogo. Las células madre autólogas estaban disponibles en este caso porque fueron cultivadas poco después del diagnóstico de sarcoma de Ewing de alto riesgo. La citogenética en este caso de leucemia secundaria era de muy alto riesgo (monosomía 7). El paciente recibió quimioterapia de inducción y logró la remisión antes de la terapia de altas dosis. El régimen preparatorio era de 30 mCi/kg ¹⁵³Sm-EDTMP (día -14) y melfalán (140 mg/m² el día -2). El paciente continuó en forma ambulatoria después de la infusión de células madre hemáticas y tuvo pocos efectos colaterales, excepto por citopenias temporarias. Pudo reasumir sus actividades normales luego de semanas del trasplante basado en samario. Este adolescente en la actualidad tiene una gran calidad de vida.Discrasias de células plasmáticas
Se vio una respuesta clínica gratificante en un hombre con síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel) luego de altas dosis de samario y melfalán seguidas de infusión de células progenitoras hemáticas autólogas. El estudio actual de altas dosis de samario y melfalán para el mieloma múltiple en la Clínica Mayo está casi completado (A. Dispenzieri, comunicación personal; otros investigadores del grupo son la Dra. Martha Lacy y el Dr. Morie Gertz.). Este estudio utiliza una dosis de prueba para definir la dosis terapéutica que administrará cerca de 3 000 cGy a la médula. La dosis requerida para alcanzar esto es generalmente de 20-24 mCi/kg.Metástasis óseas osteoblásticas
Hemos tratado a pacientes con metástasis óseas de adenocarcinoma, cáncer de mama, condrosarcoma y paraganglioma. Una paciente con paraganglioma y metastásis ósea ilustra la utilidad y la logística del samario en altas dosis como parte de una "estrategia apuntada al cáncer" paliativa y agresiva. En esta paciente la gammagrafía ósea mostró captación ávida en 3 de 4 lesiones. Las células madre autológas fueron cultivadas usando movilización G-CSF, en Montana. Se realizó radioterapia externa a las lesiones de la columna (4 000 cGy). Se usaron altas dosis de samario (30 mCi/kg) en la Clínica Mayo, seguidas por rescate con células madre autólogas 14 días más tarde en el hospital de derivación en Montana. La paciente permaneció ambulatoria. Recibió una transfusión de glóbulos rojos y dos de plaquetas. La recuperación hematopoyética no tuvo problemas. El dolor anunció el empeoramiento de una lesión paraespinal no osteoblástica. Se realizó ablación por radiofrecuencia (calentamiento preciso del tumor para matar a las células malignas). Este paciente continúa con buena salud, 2 años después de la terapia dirigida a las metástasis osteoblásticas del hueso con samario y ablación con radiofrecuencia de la lesión no osteoblástica restante.Osteosarcoma
La gammagrafía ósea es la prueba más útil para determinar si un osteosarcoma tendrá retención favorable de ¹⁵³Sm-EDTMP. Puesto que estos tumores y las metástasis óseas forman hueso activamente, a algunos osteosarcomas se les puede entregar muy altas de radiación. Hemos aplicado dosis estimadas de 3 900 - 22 000 cGy a lesiones de osteosarcoma en pacientes con imágenes favorables. Aunque todos los pacientes con dolor óseo al momento del tratamiento han tenido alivio muy significativo o completo después del samario en altas dosis, es común la reactivación temporaria (flare) del dolor durante 1 día. Los resultados no son durables en la mayoría de los pacientes; son habituales las recaídas en el sitio de captación ósea tomográfica y/o en sitios distantes, particularmente los pulmones.Las potenciales razones de este patrón de fracaso incluyen la heterogeneidad de la captación (es decir, la neoformación de hueso ocurre solamente en algunas partes del tumor), la corta longitud de la trayectoria de la radiactividad emitida por el samario (≈1 mm) y que el osteosarcoma no se considera un tumor particularmente radiosensible. Puesto que los osteosarcomas tratados con radiación y quimioterapia tuvieron mejores resultados de lo esperado en dos estudios recientes, también es posible que nuestra serie estuviera sesgada al estar compuesta por pacientes resistentes, refractarios, con osteosarcoma con pocas probabilidades de responder a cualquier terapia, incluyendo la radiación. Debido a ello, hemos comenzado a usar gemcitabina como radiosensibilizador 1 día después de que el samario está irreversiblemente unido al hueso.Aunque muchas células se radiosensibilizarán, sólo aquellas muy cercanas al hueso tendrán un efecto radiobiológico aumentado. Como en informes anteriores, el esquema de administración de gemcitabina fue muy importante. Dosis bajas de gemcitabina (200 mg/m²/dosis/día por 5 días) se asociaron con mucositis grado 3 (n = 1), un efecto secundario no visto con samario solo o con una sola dosis de gemcitabina (1 500 mg/m²) dada 1 día después del samarium (n = 10). Nos sentimos alentados por las gammagrafías óseas, que mejoraron más rápidamente con la combinación de samario + gemcitabina comparada con samario solo (figura 2).

Figura 2. Gammagrafía ósea antes y después de la administración de samario. La captación del marcador está muy disminuida después de altas dosis de samario + gemcitabina. La gemcitabina empleada 1 día después del samario aumentó la eficacia del radioisótopo sin incrementos en la toxicidad.

La logística de nuestro ensayo clínico se diagrama a continuación.

• Documentación de una o más lesiones osteoblásticas (observables en la gammagrafía ósea)
• Cultivo y criopreservación de células madre; meta: > 5 x 10⁶ CD34+/kg; mínimo: 2 x 10⁶ CD34+/kg
• Consideración de radioterapia local externa al componente de tejido blando de las lesiones identificadas
• Estudios de reestadificación antes del tratamiento con samario

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