TREATMENT ISSUES IN TYPE 1 DIABETES - APPROACHES TO INSULIN ADMINISTRATION AND HYPOGLYCEMIA

Abstract
The topic of approaches to insulin treatment is of great importance in the management of type 1 diabetes, and has growing applicability to all forms of diabetes as we strive for optimized glycemia. Strategies for insulin use for persons with type 1 diabetes involve focus on overall glycemic management and use of the new short-acting meal-related and long-acting basal insulin analogs. This article is based on a previous review. ( )

Key words
Diabetes tipo 1, administración de insulina, bomba de insulina

Artículo completo
Administración de insulina
A menudo los médicos no prestan la suficiente atención a la utilización de una técnica adecuada para la inyección de insulina. Se sabe que el sitio de inyección es una variable importante. La insulina regular aplicada en el abdomen produce disminución en los niveles de glucosa en forma más rápida y de mayor magnitud que la administrada en el muslo. ² Los dispositivos prellenados de insulina (lapiceras) permiten la medición apropiada de incrementos de una unidad y son particularmente útiles para la administración de pequeñas cantidades de insulina; ³ sin embargo, deben ser usados correctamente. La variabilidad intrasujeto de la insulina NPH es alta cuando se aplica sin la resuspensión que se logra al inclinar de arriba hacia abajo la jeringa o la lapicera unas 10 a 20 veces. Esto es particularmente cierto con el uso de lapiceras, porque la resuspención de la insulina NPH con estos dispositivos toma mayor tiempo. La NPH inyectada sin resuspensión disminuye con la aguja en posición hacia arriba, mientras que la inyección con la aguja hacia abajo, reduce la cantidad de glucosa requerida para mantener la euglucemia para una dosis dada. Además, la inyección con la aguja hacia arriba disminuye en 37% y la aguja hacia abajo aumenta en 59% los efectos biológicos de la NPH observados cuando es administrada completamente mezclada. ⁴ La técnica de inyección de insulina es un problema entre los usuarios de lapiceras, con 38% de los pacientes que resuspenden de modo inadecuado la insulina o remueven la aguja demasiado pronto, aunque esto no se asoció con una diferencia significativa en la HbA1c (hemoglobina glucosilada) o en los requerimientos de dosis de insulina. ⁵ Cuando se compararon las técnicas de inyección a 90º y 40-60º dentro un pliegue sobreelevado de piel y a 90º y 40-60º en forma directa, por medio de la ecografía para rastrear las inyecciones de aire ambiental con agujas de 12 mm de longitud, se observó que 16% fueron intramusculares. La técnica óptima con una aguja de 6 mm es a 90º dentro de un pliegue elevado de piel ya que logra 98% de inyecciones subcutáneas, mientras que con una aguja de 12 mm esto se consigue con el 94% de las dosis administradas en un ángulo de 40-60º dentro de un pliegue elevado de piel. ⁶Terapia con bomba de insulina
La administración de insulina puede resultar dolorosa, inconveniente, inadecuada y en muchos aspectos no exitosa. Así, en la década del 70 se introdujo la infusión de insulina subcutánea continua con el objetivo de disminuir la necesidad de inyecciones múltiples y crear un perfil basal de insulina flexible para lograr y mantener un estricto control glucémico. Los ensayos clínicos que compararon la bomba de insulina con una técnica óptima de aplicación de múltiples inyecciones de insulina diarias, evidenciaron que con la primera se obtuvieron mejoras en media de los niveles de la glucemia de 20-60 mg/dl y en la HbA1c de 0.5-1%.^7,8 La variabilidad glucémica parece disminuir con este enfoque, de modo que pueden anticiparse parámetros glucémicos más reproducibles; no se ha demostrado menor frecuencia de hipoglucemia. ⁹ Las bombas de insulina se han vuelto más pequeñas y los equipos de infusión más fáciles de utilizar, lo que permite mayor comodidad. Sin embargo, es fundamental controlar de cerca a los pacientes que eligen este tratamiento, ya que se asocia con probabilidad aumentada de aparición de cetoacidosis en comparación con la administración convencional de insulina, y riesgo aumentado de infección en el sitio de infusión.Terapia con bombas implantables
Otra estrategia terapéutica es el uso de bombas implantadas con liberación de insulina peritoneal y sensores de glucosa, también implantables, que funcionan como un páncreas artificial. A comienzos de la década del 80, se diseñó una bomba de velocidad variable implantable quirúrgicamente para liberar pulsos de microlitros de insulina en forma reproducible y adecuada. Fue necesario asegurarse de que la insulina durase semanas a meses y evitar la posibilidad de que se liberase en exceso; para ello se recurrió a su almacenamiento en un reservorio a presión negativa. El procedimiento de implantación es sencillo y la bomba es encerrada en una cápsula fibrosa gruesa con escasa reacción inflamatoria por el uso de un catéter peritoneal que raramente causa inflamación o se obstruye. Actualmente la bomba y el sistema telemétrico funcionan bien. Entre 1986 y 1990 se colocaron estas bombas en 18 individuos con diabetes tipo 1. ¹⁰ El trabajo inicial fue continuado por el MiniMed, un sistema con batería cuya esperanza de vida es 3 años, telemetría mejorada y modificaciones de diseño. Se implantaron más de 600 de estos dispositivos, con 10% a 15% de bloqueos de catéteres anuales, lesión cutánea infrecuente, dolor ocasional en el sitio de colocación y ausencia de reacciones adversas graves o sobreliberación de insulina. Un ensayo controlado que comparó el dispositivo con las inyecciones diarias múltiples de insulina en 121 individuos con diabetes tipo 2¹¹ evidenció en la glucemia un desvío estándar de 30 mg/dl con el primero versus 40 mg/dl con las segundas (sugerentes de menor variabilidad glucémica) y se confirmó hipoglucemia en 2 versus 6 episodios por paciente por año, respectivamente. Hubo disminución en la ganancia de peso y evidencias de mejoría en la calidad de vida. Desde 1990 hasta 1994 se implantaron más de 100 bombas anuales, pero en 1994 se hizo común la subliberación de insulina. Se encontró que un cambio en la manufactura de la insulina Hoechst usada en las bombas llevó a su agregación. Esto fue subsanado con preparaciones de insulina con ADN (ácido desoxirribonucleico) recombinante que pueden durar de 4 a 6 meses. En el grupo de estudio internacional sobre este dispositivo innovador en la liberación de insulina, participaron 31 centros (22 de los cuales se localizan en Europa) con 1 381 bombas implantadas en 737 pacientes en el año 2000, aunque sólo estuvieron activos en 340 individuos a la fecha. El año pasado se introdujo un nuevo modelo que fue remitido a la FDA (Food and Drugs Administration). La bomba tiene una batería con expectativa de vida de 8 años y un controlador externo mucho más pequeño, que utiliza un programa similar al de los dispositivos de insulina externos. El implante en sí mismo es 10% más pequeño, ya que el tamaño del reservorio (que contiene 400 U de insulina) limita las dimensiones de la bomba. La terapia con bombas de insulina aún no ofrece beneficios claros en la población pediátrica, aunque puede representar beneficios en el paciente con dificultades para controlar la hipoglucemia.Hipoglucemia
Estudios recientes aclararon las dificultades que plantea la hipoglucemia en las personas con diabetes tipo 1. La hipoglucemia grave es un problema frecuente en los niños preadolescentes con diabetes tipo 1 y ocurre a una tasa de 40 episodios por 100 pacientes por año; se asocia con menor edad, niveles más bajos de HbA1c y menor duración de la diabetes. Con respecto a los episodios hipoglucémicos, el 73% ocurre en pacientes con un episodio grave previo, el 64% durante el sueño y el 14% provoca deficiencias neurológicas transitorias. Son más comunes en primavera y verano y se relacionan más a menudo con menor ingesta alimentaria. No suelen estar precedidos por síntomas premonitorios reconocibles. ¹² En un análisis de los perfiles glucémicos en 2 659 niños con diabetes tipo 1 durante la última noche de hospitalización, el 5% y el 1% presentaron niveles de glucosa por debajo de 50 mg/dl y 40 mg/dl a la medianoche y a las 3 de la madrugada, respectivamente. Las 2 lecturas se correlacionaron entre sí y con la glucosa en ayunas. Sólo el 0.4% de los pacientes mostraron el fenómeno de Somogyi de glucosa en ayunas por encima de 200 mg/dl con un nivel nocturno por debajo de 40 mg/dl. Sin embargo, el fenómeno de Dawn de glucosa nocturna normal y valores en ayunas > 200 mg/dl estuvo presente en el 10% de los individuos. ¹³ Puede haber diferencias raciales en el riesgo de hipoglucemia, con prevalencia incrementada entre los afroamericanos con diabetes, que parecen requerir niveles más bajos de glucemia para los incrementos que suceden con la actividad nerviosa simpática muscular, la hormona de crecimiento y la norepinefrina. ¹⁴ Los riñones tendrían un papel importante ya que los diabéticos tipo 1 muestran menores respuestas a la hipoglucemia del glucagon, norepinefrina y epinefrina y fallas en aumentar la producción renal de glucosa, contrario a lo que ocurre en los controles, quienes evidencian incrementos compensatorios en la producción renal y total de glucosa de mayor magnitud. ¹⁵El uso de un bocadillo nocturno, un enfoque que respeta los horarios para evitar la hipoglucemia nocturna, es efectivo en las personas con diabetes tipo 1. Los niveles de glucemia al momento de acostarse que exceden los 180 mg/dl se asocian en forma infrecuente con hipoglucemia, pero con valores más bajos, la utilización de un aperitivo que contenga carbohidratos o proteínas disminuye en forma efectiva la probabilidad de tales episodios. ¹⁶ Si se comparan los efectos de la intoxicación alcohólica leve, la hipoglucemia leve o la combinación de ambos, esta última empeora en forma marcada el rendimiento cognitivo y la puntuación de síntomas totales en los pacientes con diabetes tipo 1. ¹⁷ Es más, la administración de dosis bajas de etanol retrasa la recuperación de la hipoglucemia, al reducir la producción de glucosa, demorar la respuesta de la epinefrina y predisponer a una hipoglucemia más severa. ¹⁸ Hay mayor declinación en la función cognitiva en los diabéticos tipo 1 durante los decrementos rápidos en la glucemia versus los lentos, los cuales se observan principalmente en aquellos los individuos conscientes, mientras que los inconscientes están parcialmente protegidos contra este fenómeno. ¹⁹ Cuando se compararon la insulina humana regular con la aspartato insulina administrada en forma preprandial por 16 semanas en los individuos con diabetes tipo 1, hubo incidencia global similar de hipoglucemia pero merma en los episodios nocturnos severos con la segunda. ²⁰ Hay una asociación entre el intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma y la hipoglucemia nocturna espontánea, debido en parte a los niveles bajos de potasio y elevados de epinefrina. ²¹ El período de sueño puede predisponer especialmente a la hipoglucemia, como en individuos no diabéticos estudiados durante la hipoglucemia inducida por insulina durante el comienzo del sueño y en el mismo momento de la noche mientras se mantuvieron despiertos, que evidenciaron un nivel más bajo de glucosa requerido para el inicio de la respuesta contrarregulatoria. Esto explicaría el riesgo aumentado de hipoglucemia severa durante el sueño en los pacientes diabéticos. ²²

Bibliografía del artículo

1. Bloomgarden ZT. Treatment Issues in Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2002;25:230-236
2. Bantle JP, Neal L, Frankamp LM. Effects of the anatomical region used for insulin injections on glycemia in type I diabetes subjects Diabetes Care 1993;16: 1592-1597.
3. Lteif AN, Schwenk WF. Accuracy of pen injectors versus insulin syringes in children with type 1 diabetes. Diabetes Care 22:137-140, 1999
4. Lepore et al. 285-PP(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1–A649)
5. Sarui et al. 105-OR(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1–A649)
6. Solvig et al. (531-P(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1–A649)
7. Pickup J, Mattock M, Kerry S. Glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion compared with intensive insulin injections in patients with type 1 diabetes: meta­analysis of randomised controlled trials. BMJ 2002;324:1–6
8. Weissberg-Benchell J, Antisdel-Lomaglio J, Seshadri R. Insulin Pump Therapy: A meta-analysis. Diabetes Care, April 1, 2003; 26(4): 1079 - 1087.
9. Hanaire-Broutin H, Melki V, Bessieres-Lacombe S, Tauber JP. Comparison of continuous subcutaneous insulin infusion and multiple daily injection regimens using insulin lispro in type 1 diabetic patients on intensified treatment: a randomized study. The Study Group for the Development of Pump Therapy in Diabetes. Diabetes Care, 23:1232-1235, 2000
10. Saudek CD, Selam JL, Pitt HA, Waxman K, Rubio M, Jeandidier N, Turner D, Fischell RE, Charles MA: A preliminary trial of the programmable implantable medication system for insulin delivery. N Engl J Med 321:574–579, 1989
11. Saudek CD, Duckworth WC, GiobbieHurder A, Henderson WG, Henry RR, Kelley DE, Edelman SV, Zieve FJ, Adler RA, Anderson JW, Anderson RJ, Hamilton BP, Donner TW, Kirkman MS, Morgan NA: Implantable insulin pump vs. multiple-dose insulin for non-insulindependent diabetes mellitus: a randomized clinical trial. Department of Veterans Affairs Implantable Insulin Pump Study Group. JAMA 276:1322–1327, 1996
12. Gatcomb and Boland (551-P(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1–A649))
13. Holl et al. (272-OR(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1–A649))
14. Davis et al. (218-OR(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1–A649))
15. Cersosimo et al. (219-OR(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1–A649))
16. Kalergis M, Schiffrin A, Gougeon R, Jones PJH, Yale J-F.Impact of Bedtime Snack Composition on Prevention of Nocturnal Hypoglycemia in Adults With Type 1 Diabetes Undergoing Intensive Insulin Management Using Lispro Insulin Before Meals A randomized, placebo-controlled, crossover trial. Diabetes Care 26:9-15, 2003
17. .Cheyne et al. (544-P(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1–A649))
18. Sood et al. (561-P(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1–A649))
19. Fanelli et al. (546-P(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1–A649))
20. Heller et al. (552-P(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1–A649))
21. Ford-Adams et al. (548-P(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1–A649))
22. Kern et al. (556-P(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1–A649)