TREATMENT ISSUES IN TYPE 1 DIABETES - STRATEGIES FOR INSULIN USE

Abstract
The topic of approaches to insulin treatment is of great importance in the management of type 1 diabetes, and has growing applicability to all forms of diabetes as we strive for optimized glycemia. Strategies for insulin use for persons with type 1 diabetes involve focus on overall glycemic management and use of the new short-acting meal-related and long-acting basal insulin analogs. This article is based on a previous review. (1)

Key words
Diabetes tipo 1, detemir insulina, glargine insulina, lispro insulina, aspartato insulina

Artículo completo
Introducidas hace 80 años por Banting y Best, las primeras preparaciones con insulinas fueron crudas; las mejoras producidas, tanto en su purificación como en la duración de acción, continuaron a lo largo de la década del 50. Durante el período de desarrollo, se consideró que la insulina NPH actuaba de diferentes modos según los pacientes, ya que en algunos casos su duración era corta, en otros normal y en otros larga pero con inicio tardío. Probablemente, el comienzo temprano de su acción sea el modelo farmacológico verdadero, ya que los estudios llevados a cabo en individuos sin diabetes establecieron el inicio de acción de la NPH a las 3 horas, el pico a las 6 horas y la duración en 13 horas. ² La insulina de 100 U se introdujo en 1972, con la insulina biosintética humana, disponible hasta hoy en forma altamente purificada. Las primeras publicaciones del tratamiento intensivo con insulina aparecieron en la década del 70. En el trabajo de Danowski, la insulina regular se administró antes de cada comida y la NPH al momento de acostarse con control de glucosa en el hogar. ³ La insulina vespertina fue más efectiva cuando la NPH se administró al acostarse que cuando se empleó antes de cenar.
Debe diferenciarse entre "terapia intensiva de la diabetes tipo 1" y "terapia intensiva con insulina", debido a que el último término pone más énfasis sobre la utilización de esta hormona. Un programa de tratamiento con componentes múltiples de insulina es crucial, del mismo modo que el cuidadoso equilibrio entre ingesta de alimentos, insulina y ejercicio; el monitoreo domiciliario de la glucosa; y las modificaciones planificadas de las dosis de insulina de acuerdo con las mejoras en la dieta y el ejercicio, con el fin de obtener un control glucémico óptimo. Esto requiere gran motivación por parte de los pacientes y la participación de los distintos integrantes del personal de salud. La insulina humana y las lapiceras insulínicas están disponibles desde fines de la década del 80, el DCCT (ensayo de complicaciones y control de la diabetes, por sus iniciales en inglés) documentó la trascendencia del control glucémico en la década del 90 y el concepto de terapia intensiva flexible se volvió fundamental. Las enseñanzas del DCCT reflejan la importancia de un equipo de tratamiento con enfermería especializada, nutricionistas flexibles y el compromiso del paciente y su familia. Otros hallazgos primordiales de los protocolos terapéuticos del DCCT fueron el seguimiento mensual, la necesidad de individualizar los regímenes de tratamiento, el concepto de inclusión de carbohidratos y el respeto por la hipoglucemia. ⁴ La terapia insulínica basal fue diseñada para asemejarse al perfil secretorio insulínico posabsortivo de los individuos sin diabetes y se utiliza para los pacientes con diabetes tipo 1 y muchos con tipo 2 que muestran disminución progresiva en la función de las células ß del páncreas. La insulina basal lleva a la supresión tanto de la producción hepática de glucosa durante la noche y como de la lipólisis. Ejerce muchas acciones además de sus efectos sobre el metabolismo, como los producidos sobre la biología vascular, para los cuales la provisión de insulina basal puede ser beneficiosa.
Los individuos no diabéticos tienen niveles plasmáticos basales de insulina de 10-20 µU/ml, pero este nivel puede ser insuficiente para el tratamiento de la diabetes. En estos enfermos, el requerimiento insulínico basal se relaciona con el peso corporal y la capacidad secretoria de insulina. Las necesidades de insulina aumentan durante el empuje de crecimiento puberal y menos reproduciblemente en el período perimenstrual. En la mayoría de los casos, el componente basal de los regímenes de tratamiento intensivos es de 40% a 50% de los requerimientos totales diarios de insulina. Con las preparaciones de insulina de acción
intermedia (como la NPH) y lenta, la administración de insulina de acción rápida sin insulina regular antes de la cena a menudo provoca caída en los niveles al momento de acostarse, con requerimiento adicional de dosis de NPH. Hay evidencias de que la insulina ultralenta de acción prolongada puede ofrecer insulinización basal más adecuada para las personas con diabetes tipo 1, ⁵ aunque otros estudios sugirieron que el perfil de acción de la NPH es más favorable. ⁶ Recientemente aparecieron 2 análogos de insulina de acción prolongada alternativos. La insulina glargina tiene un punto isoeléctrico más bajo que la humana, lo cual provoca la precipitación en el sitio de inyección; y la insulina detemir presenta una cadena lateral de ácidos grasos que permite la unión a la albúmina, favoreciendo principalmente la asociación con la albúmina ligada a los tejidos en los sitios de inyección. Ambos análogos producen la prolongación de la acción, y hay evidencias de que la reproducibilidad del efecto es mayor que con las preparaciones de insulina más antiguas; esto puede relacionarse con menor hipoglucemia nocturna. Si se comparan las insulinas glargina, NPH, ultralenta y las infusiones subcutáneas continuas (IISC), la NPH muestra un pico de acción temprano, la ultralenta también tiene un pico aunque más estrecho y la IISC y la glargina muestran curvas llanas y prolongadas de acción.La comparación de diferentes tipos de tratamiento en pacientes con diabetes tipo 1 asignados aleatoriamente a recibir 4 dosis diarias de NPH en cada comida, en combinación con insulina lispro, y al acostarse versus insulina glargina administrada 1 vez por día en la cena y lispro en cada comida o IISC por 4 semanas, sugiere que el uso del análogo glargina puede brindar un control glucémico similar al observado con las IISC. ⁷ Con el régimen de NPH, el pico de insulina plasmático ocurrió a las 2:30 de la madrugada, con un nadir de glucosa a las 3:30 y 30% de pacientes con hipoglucemia asintomática entre las 2:00 y 4:30. En cambio, con insulina glargina y la IISC, la insulina nocturna y las curvas de glucosa son casi aplanadas, sin hipoglucemia, y con el incremento de 15% de sus dosis durante la noche no se produce hipoglucemia, a diferencia del 70% cuando lo mismo se realiza con NPH. El coeficiente intrapaciente de variación de la insulina plasmática fue de 32% y 27% con ambas dosis de NPH, 12% y 10% con las 2 dosis de glargina y 8% y 10% con los 2 regímenes de IISC. Esto sugiere que tanto la insulina glargina como la IISC proveen beneficios similares en la intensificación del control de la glucemia. Estudios adicionales en diabéticos tipo 1 tratados con NPH o insulina glargina mostraron mejoría en los niveles de glucosa en ayunas, ^8,9 con reducción en la hipoglucemia nocturna. ^10,11 Un trabajo que comparó la NPH con insulina detemir en estos pacientes evidenció variabilidad mayor en la glucosa en ayunas y frecuencia superior a 28% de hipoglucemia nocturna con la NPH en comparación con el análogo. ¹² En un ensayo sobre una gran cohorte de pacientes con diabetes tipo 1 tratados con insulina detemir o NPH, se observó 34% más de hipoglucemia nocturna con esta última, mientras que la insulina detemir se asoció con menor variabilidad de la glucosa en ayunas en las pruebas domiciliarias. ¹³ Es interesante notar que los datos para el uso de glargina al momento de acostarse en lugar de antes de la cena, o en otros momentos, no son precisos. Además, las duraciones medias de acción de las insulinas detemir y glargine son 14 y 22 horas, respectivamente, de modo que la primera debe ser administrada 2 veces por día; tal frecuencia de dosis es también aconsejable, en un número sustancial de pacientes, para el último agente. Esto es especialmente importante para los diabéticos tipo 1 tratados con análogos de insulina de acción rápida sin insulina regular en la cena.
La insulina prandial o en bolo es una parte crítica para optimizar el control, aunque no más importante que el control de la glucosa en ayunas y la HbA1c (hemoglobina glucosilada). El consenso de la ADA sobre glucosa posprandial sugiere utilizar la glucosa de 2-h en no embarazadas y de 1-h en embarazadas. ¹⁴ Los pacientes con buenos niveles de glucosa en ayunas y elevados de HbA1c, los tratados con drogas especialmente efectivas en el momento posprandial y los que participan de un programa de ejercicios necesitan principalmente determinar los valores de glucemia después de las comidas. Hay sólo una correlación incompleta entre la frecuencia del monitoreo y la HbA1c en los diabéticos tipo 2 no tratados con insulina, lo que produjo escepticismo acerca de si la prueba es importante en estos pacientes. Debe establecerse qué hacer con estos datos, que pueden significar la necesidad de efectuar las determinaciones posprandiales en adición a las preprandiales. Se ha demostrado que el control de la glucosa posprandial en las personas con diabetes tipo 2¹⁵ y en aquellas con diabetes gestacional¹⁶ es mejor que la determinación de HbA1c. En los diabéticos tipo 1, el uso de las mediciones de glucosa posprandiales en forma temprana y tardía parecen ser igualmente importantes en la optimización de los perfiles glucémicos. ¹⁷La utilización de análogos de insulina lispro y aspart, de acción rápida, permite a los pacientes reproducir en forma más adecuada los parámetros insulínicos fisiológicos y mantener mejor control de las variaciones de glucosa posprandiales. Los 2 agentes son similares y aunque el aspart muestra comienzo de acción levemente más lento y duración más prolongada, no queda claro la importancia clínica de estas diferencias. Las comparaciones de la insulina aspart con la insulina regular humana mostraron niveles de glucosa posprandiales más bajos con el análogo, sin aumento en la frecuencia de hipoglucemia. ^18,19 Los estudios en los cuales se comparó la insulina lispro con la insulina regular humana evidenciaron que la última se asoció con 50% de incremento en la hipoglucemia total, principalmente debido a la triplicación de los episodios de hipoglucemia nocturna. ²⁰ En un análisis combinado de múltiples ensayos con lispro, la insulina humana regular produjo hipoglucemia grave, con una frecuencia 40% mayor respecto del análogo. ²¹ Además, algunos trabajos con insulina lispro evidenciaron mejoría en la HbA1c. ²²

Bibliografía del artículo

1. Bloomgarden ZT. Treatment Issues in Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2002;25:230-236
2. Woodworth JR, Howey DC Bowsher RR. Establishment of time-action profiles for regular and NPH insulin using pharmacodynamic modeling. Diabetes Care1994;17:64-69
3. Danowski TS, Sunder JH. Jet injection of insulin during self-monitoring of blood glucose. Diabetes Care 1978 1: 27-33.
4. Implementation of treatment protocols in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care 18: 361-376.
5. Riccio A, Avogaro A, Valerio A, Zappella A, Tiengo A, Del Prato S. Improvement of basal hepatic glucose production and fasting hyperglycemia of type I diabetic patients treated with human recombinant ultralente insulin. Diabetes Care, 17:535-540, 1994
6. Zinman B, Ross S, Campos RV, Strack T .Effectiveness of human ultralente versus NPH insulin in providing basal insulin replacement for an insulin lispro multiple daily injection regimen. A double-blind randomized prospective trial. Diabetes Care 22:603-608, 1999
7. Porcellati et al. (8-LB(Abstracts of the 61st Annual Meeting of the American Diabetes Association, Diabetes 50 [Suppl. 2]:1-A649)
8. Rosenstock J, Park G, Zimmerman J.Basal insulin glargine (HOE 901) versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin regimens. Diabetes Care, 23: 1137-1142, 2000
9. Raskin P, Klaff L, Bergenstal R, Halle JP, Donley D, Mecca T. A 16-week comparison of the novel insulin analog insulin glargine (HOE 901) and NPH human insulin used with insulin lispro in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 23: 1666-1671, 2000.
10. Ratner RE, Hirsch IB, Neifing JL, Garg SK, Mecca TE, Wilson CA. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. Diabetes Care 23: 639-643, 2000.
11. Murphy NP, Keane SM, Ong KK, Ford-Adams M, Edge JA, Acerini CL, Dunger DIABETIC. Randomized Cross-Over Trial of Insulin Glargine Plus Lispro or NPH Insulin Plus Regular Human Insulin in Adolescents With Type 1 Diabetes on Intensive Insulin Regimens Diabetes Care 26: 799-804, 2003.
12. Hermansen K, Madsbad S, Perrild H, Kristensen A, Axelsen M. Comparison of the Soluble Basal Insulin Analog Insulin Detemir With NPH Insulin: A randomized open crossover trial in type 1 diabetic subjects on basal-bolus therapy Diabetes Care 24: 296-301, 2001
13. Vague P, Selam JL, Skeie S, De Leeuw I, Elte JWF, Haahr H, Kristensen A, Draeger E. Insulin Detemir Is Associated With More Predictable Glycemic Control and Reduced Risk of Hypoglycemia Than NPH Insulin in Patients With Type 1 Diabetes on a Basal-Bolus Regimen With Premeal Insulin Aspart Diabetes Care 26: 590-596, 2003
14. Postprandial Blood Glucose Diabetes Care 24:775-778, 2001
15. Bastyr EJ, Stuart CA, Brodows RG, Schwartz S, Graf CJ, Zagar A, Robertson KE. Therapy focused on lowering postprandial glucose, not fasting glucose, may be superior for lowering HbA1c. Diabetes Care 23: 1236-1241, 2001
16. de Veciana M, Major CA, Morgan MA, Asrat T, Toohey JS, Lien JM, Evans AT. Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med. 1995;333:1237-41
17. Ciofetta M, Lalli C, Del Sindaco P, Torlone E, Pampanelli S, Mauro L, Chiara DL, Brunetti P, Bolli GB.Contribution of postprandial versus interprandial blood glucose to HbA1c in type 1 diabetes on physiologic intensive therapy with lispro insulin at mealtime. Diabetes Care, 22:795-800, 1999
18. Home PD, Lindholm A, Hylleberg B, Round P.Improved glycemic control with insulin aspart: a multicenter randomized double-blind crossover trial in type 1 diabetic patients. Diabetes Care, 21:1904-1909, 1998
19. Raskin P, Guthrie RA, Leiter L, Riis A, Jovanovic L. Use of insulin aspart, a fast-acting insulin analog, as the mealtime insulin in the management of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, 23:583-588, 2000
20. Heller SR, Amiel SA, Mansell P.Effect of the fast-acting insulin analog lispro on the risk of nocturnal hypoglycemia during intensified insulin therapy. Diabetes Care, 22:1607-1611, 1999
21. Brunelle BL, Llewelyn J, Anderson JH, Gale EA, Koivisto VA.Meta-analysis of the effect of insulin lispro on severe hypoglycemia in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, 21:1726-1731, 1998
22. Lalli C, Ciofetta M, Del Sindaco P, Torlone E, Pampanelli S, Compagnucci P, Cartechini MG, Bartocci L, Brunetti P, Bolli GB. Long-term intensive treatment of type 1 diabetes with the short-acting insulin analog lispro in variable combination with NPH insulin at mealtime Diabetes Care 22: 468-477, 1999