Early HIV infection:Current understanding and remaining questions

Abstract
Understanding the pathophysiology of acute and early HIV infection may identify new strategies that alter the rate of disease progression and reduce secondary transmission. In this article, we review the clinical features and diagnostic criteria for acute and early HIV infection, summarize existing data from ongoing clinical trials of treatment of acute and early HIV infection, and highlight the current debates about benefits versus toxicities of early treatment

Key words
Infección por HIV temprana, infección primaria o aguda por HIV, infección por HIV

Artículo completo
IntroducciónHacia fines de 2002 se estimó que aproximadamente 42 millones de adultos y niños en todo el mundo estaban infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo-1 (HIV-1) o habían desarrollado el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). Durante el último año, cerca de 5 millones de personas adquirieron la infección. A pesar de los esfuerzos globales para educar en la prevención del contagio en los Estados Unidos, el índice de adquisición de nuevas infecciones por HIV no se ha modificado en forma sustancial. En América Latina, la prevalencia de infección por HIV en adultos según la revisión de 2002 de la UNAIDS es del 0.6%; este porcentaje es comparable al de América del Norte, aunque con mayor número (aproximadamente 150 000) de personas con infección reciente por el retrovirus (1). A pesar de la introducción de nuevos antirretrovirales, la prevalencia de la infección por HIV sigue en ascenso en todo el mundo, particularmente en personas menores de 35 años.Dada la continua diseminación del virus y la necesidad de lograr estrategias eficaces para la prevención y tratamiento de la infección por HIV, surgió interés en el estado de la infección primaria o primoinfección por HIV-1 y de la infección precoz. Varios grupos han establecido la hipótesis de que una proporción sustancial de transmisiones de HIV ocurre durante estas dos etapas de la enfermedad, durante los cuales los pacientes pueden desconocer que están infectados y presentan una elevada carga viral (2). Se observó que los individuos con infección reciente tienen viremia transitoria pero elevada (por encima de las 106 copias/ml) durante los primeros días y semanas que siguen a la infección (3-5). Dado que la elevada viremia se asocia con mayor probabilidad de transmisión del HIV (tal como se observó en parejas discordantes en relación con el "status" serológico), esta etapa parece ser un período de elevada infecciosidad (6). En parejas discordantes monógamas en Rakai, Uganda, la transmisión de la infección a la pareja HIV negativa fue 4.3 veces más probable cuando el integrante infectado había adquirido la infección en los 5 meses previos (IC 95%, 1.1-16.5) (7). En relaciones no monogámicas, la actividad sexual de alto riesgo -con múltiples parejas simultáneas- y la presencia de otras enfermedades de transmisión sexual en la cohorte con infección reciente también resultaron factores que contribuyen con la diseminación del virus (8,9). La comprensión de los factores biológicos y de comportamiento asociados con mayor contagiosidad durante la infección temprana por HIV podría ser de gran ayuda para establecer nuevas estrategias de prevención.Además de las consecuencias en la salud pública, el estudio de esta etapa de la infección y de las características biológicas de los individuos con progresión tanto rápida como lenta permitiría entender algunos aspectos críticos de la patogenia de la enfermedad HIV/sida. Los factores virales de virulencia, el estado de latencia, la genética del huésped, la presencia de linfocitos T citotóxicos específicos para el virus y diversas citoquinas intervienen en la compleja interacción que se establece entre el virus y el huésped y en la persistencia de aquel en el organismo (10). Sin embargo, el estudio de tales elementos en personas con infección crónica no permitió identificar con precisión qué parámetros virológicos o inmunológicos determinan esta inclinación en favor del control inmunológico sobre la inmunopatogenia. Es muy probable que los eventos patogénicos clave que determinan el patrón de evolución clínica ocurran durante la infección primaria o durante la etapa de transición de la infección aguda a la fase crónica o establecida de la infección. Durante la infección aguda, varios estudios establecieron el patrón temporal que conecta la aparición de linfocitos T citotóxicos CD8+ específicos contra el HIV y el eventual descenso de la viremia en plasma y de la remisión de los síntomas característicos de la infección retroviral aguda (3-5,11). Sin embargo, el sistema inmune del huésped sólo es parcialmente eficaz en la supresión exitosa de la replicación del virus. En el transcurso de semanas o meses, habitualmente luego de la seroconversión (cuando se detectan anticuerpos mediante ELISA, Western blot o ambos) y paralelamente con la recuperación de los linfocitos CD4+ se establece un punto de equilibrio viral más estable (set-point, SP), en el cual la carga viral se estabiliza luego del pico inicial (10). Un SP viral alto parece correlacionarse con progresión más rápida de la enfermedad (3,12,13). La comprensión de la historia natural hasta que se establece este SP y los mecanismos fisiopatológicos precoces que influyen en el mismo son cruciales para entender no sólo la historia natural de la infección por HIV sino también para el diseño de nuevas vacunas y estrategias terapéuticas. Un punto de especial atención en la actualidad tiene que ver con el efecto de la intervención precoz con terapia antirretroviral o con modalidades inmunomodulatorias sobre el índice de progresión de la infección por HIV. Estas estrategias podrían preservar la función colaboradora de los linfocitos T CD4+ y reducir los niveles circulantes del virus, la replicación viral y los reservorios de virus latente en células infectadas. El objetivo primario de la terapia temprana no sólo es reducir la carga viral corporal total sino también mejorar la respuesta inmunológica para controlar la replicación del virus, lo cual conduciría a beneficios clínicos a largo plazo y en el ámbito de la salud pública. Infección reciente: ¿qué distingue a la infección aguda o primaria de la infección precoz por HIV
Es bien sabido que la infección sintomática primaria o aguda es una entidad clínica distintiva, bien definida y con características propias. Durante los días y semanas que siguen a la infección por HIV, 50% a 90% de los enfermos refiere retrospectivamente haber presentado un conjunto de signos y síntomas que incluyen: fiebre, fatiga, faringitis, erupción cutánea de aspecto exantemático y cefalea (14,15). Las manifestaciones más graves son linfadenopatías generalizadas, sudoración nocturna, mialgias, artralgias y ulceraciones orales. Los hallazgos neurológicos (meningoencefalitis viral o aséptica, parálisis de nervios craneales y la alteración cognitiva) son infrecuentes pero ponen de manifiesto el trofismo temprano del virus por el sistema nervioso central. Las manifestaciones gastrointestinales incluyen náuseas, vómitos y diarrea. El síndrome retroviral agudo puede durar unos pocos días a varias semanas, y se ha visto que la gravedad del cuadro inicial se relaciona con el nivel de viremia del estado de equilibrio, SP, (16) y con una progresión más rápida a sida (3,17,18). Desafortunadamente, la infección primaria por HIV a menudo pasa desapercibida para el enfermo o no se la diagnostica correctamente. El amplio espectro de presentación clínica (inclusive el porcentaje desconocido con infecciones subclínicas), la naturaleza inespecífica de las manifestaciones, la falta de sospecha clínica entre los médicos generales y la necesidad de efectuar determinaciones de antígeno p24 o de RNA o DNA viral en presencia de serología negativa son factores que contribuyen al subdiagnóstico (3). En nuestro estudio de pacientes con seroconversión reciente, la infección aguda por HIV sólo recibió el diagnóstico apropiado en 8 de 50 personas sintomáticas que solicitaron atención médica (19). La infección primaria por HIV se diagnostica por la detección del antígeno p24 en sangre o del ARN o ADN viral antes de que aparezcan los anticuerpos específicos detectables por ELISA o Western blot. La infección precoz por HIV, en cambio, es la situación caracterizada por un estudio serológico indeterminado o en evolución o, en forma alternativa, en presencia de ELISA y Western blot positivos, con un estudio serológico previo (en los 6 a 12 meses anteriores) negativo. La seroconversión habitualmente ocurre entre la semana 6 y 12 posexposición, 63 días en promedio (20). La mayoría de los individuos con infección reciente se diagnostica sobre la base de una nueva serología positiva; a menudo no hay antecedentes de sintomatología compatible con el síndrome retroviral agudo. El período de infección viral temprana abarca el tiempo desde la seroconversión hasta los 6 meses posteriores a la transmisión del virus. Este intervalo de 6 meses se basa en el tiempo que se estima necesario para llegar al estado de equilibrio entre el virus y el recuento de CD4+ o SP, como se describió previamente. Los estudios existentes de infección precoz comparten la falta de estándar respecto de la fecha de la infección: muchas de las poblaciones analizadas están conformadas por una mezcla de personas con infección aguda sintomática y seroconversión reciente, a menudo identificadas en estudios de anticuerpos antiHIV. La captura de los pacientes asintomáticos poco tiempo después de la infección por HIV puede facilitarse por la introducción de pruebas de rastreo de última generación con capacidad de detección en forma confiable de la infección reciente. La infección precoz por HIV puede ser descubierta con estrategias serológicas que se basan en el principio de que, al inicio de la infección, los anticuerpos antiHIV se encuentran en bajo título y tienen escasa avidez. Ambos parámetros aumentan gradualmente durante los primeros 3 a 5 meses posinfección, momento a partir del cual se mantienen en un nivel aproximadamente constante (21). Estos ensayos «sensible/menos sensibles» (S/SL) fueron modificados con el aumento de la dilución de la muestra, la reducción del tiempo de incubación y por el ajuste del valor de "cut-off" de la densidad óptica (DO) umbral. De esta forma, una DO estandarizada de 0.75 indica seroconversión probable en los 4 a 5 meses previos. Una de estas técnicas menos sensibles, la 3A11-LS, ha sido validada y se ha utilizado como método de rastreo en la población de San Francisco, Tailandia y en infecciones por subtipos B y E (22-24). Historia natural y tratamiento de la infección aguda y precoz por HIV
La mayoría de los datos sobre infección reciente se centraliza predominantemente en la infección aguda o primaria y se basa en gran medida en pacientes con enfermedad sintomática. Muchos de los estudios de observación y de las series descriptivas de casos y controles incluyen hombres homosexuales derivados a centros académicos urbanos o enrolados en estudios prospectivos amplios en países desarrollados. Algunas investigaciones también incluyeron hombres y mujeres de países en vías de desarrollo (9,16). Muchos grupos evaluaron específicamente la infección precoz por HIV, inclusive nuestro estudio en 103 pacientes de 8 ciudades de EE.UU. en quienes prospectivamente se reconoció la seroconversión. En ellos evaluamos el comportamiento de riesgo y las enfermedades de transmisión sexual durante varios meses antes, los síntomas de la infección retroviral aguda, carga viral en plasma y en tracto genital y características del virus tales como genotipo, fenotipo y sensibilidad a los fármacos antirretrovirales (19). La información relacionada con el tratamiento de la infección aguda o precoz por HIV es limitada y pocos estudios evaluaron parámetros clínicos de evolución. Sin embargo, la evidencia parece indicar que el tratamiento antirretroviral instalado en forma precoz reduce la incidencia de eventos oportunistas menores como candidiasis oral (25,26). La mayor parte de la información disponible deriva de pequeños estudios abiertos y no aleatorizados que indicaron que el tratamiento de la infección primaria con una combinación de antirretrovirales se asocia con efectos beneficiosos sobre los marcadores de la respuesta inmune y de progresión de la enfermedad (27,31). El tratamiento antirretroviral con zidovudina, lamivudina y un inhibidor de proteasa -indinavir (26,31) o saquinavir (28)- tiene rápido efecto supresor sobre el nivel de viremia aguda. Incluso, algunas investigaciones sugieren una respuesta más marcada que la que se observa en la infección crónica por HIV (29,32). La evaluación de este esquema mostró que más del 90% de los pacientes tratados alcanzaba niveles de carga viral plasmática de menos de 500 copias/ml en el transcurso de 12 semanas; y el 79.3% mantuvo una viremia inferior a las 50 copias/ml en las 52 semanas de tratamiento (31). En cambio, la respuesta a la monoterapia es mucho menos importante (25). La terapia antirretroviral de alta eficacia con 4 antirretrovirales (highly active antiretroviral therapy, HAART) se asocia con potente efecto antiviral (33). También se estudiaron parámetros inmunológicos. Rosenberg y colaboradores evaluaron 8 pacientes con infección aguda durante interrupciones supervisadas del tratamiento con antirretrovirales combinados (34). Cinco de los 8 enfermos lograron respuesta virológica estable con carga viral inferior a las 500 copias/ml de ARN en paralelo con aumento de los linfocitos T colaboradores específicos para el virus y amplificación de las respuesta de linfocitos T citotóxicos. Si bien estos resultados despertaron enorme interés en la comunidad científica por la posibilidad de lograr un estado de control inmune sostenido en asociación con el tratamiento precoz, el pequeño número de enfermos y la naturaleza no controlada del estudio complican la obtención de conclusiones definitivas. Un análisis en 195 sujetos con infección reciente en varios centros de EE.UU. demostró una tendencia a menor carga viral y mayor recuento de CD4+ en los 61 pacientes tratados precozmente que interrumpieron la terapia en comparación con los 134 que nunca recibieron tratamiento (35). Sin embargo, dichas observaciones son preliminares y deben ser interpretadas con cautela porque el estudio no fue aleatorizado. Otros investigadores documentaron que los reservorios de virus latente pueden a menudo persistir en individuos a pesar de la terapia precoz, tal como lo demuestra la recidiva de la viremia en relación con la interrupción precoz de la HAART (26,36,37). Más aún, en uno de los pacientes se constató recurrencia del síndrome retroviral agudo (38). Otra serie de 12 sujetos tratados con zidovudina, lamivudina y ritonavir mostró que la supresión viral sostenida reducía los niveles de anticuerpos específicos antiHIV-1 y la respuesta de linfocitos T citotóxicos, lo cual pone de manifiesto la importancia de la viremia como estímulo antigénico para el sistema inmune del huésped (39). Debate actual y recomendaciones en relación con el tratamiento de la infección aguda y temprana por HIV
Hasta la fecha existen pocas guías respecto del tratamiento de la infección viral precoz. Si bien el tratamiento antirretroviral se asocia con supresión viral a corto plazo y con aumento de los linfocitos T CD4+, poco se sabe acerca del beneficio de la terapia a largo plazo (y si las ventajas exceden los riesgos de la toxicidad farmacológica acumulada) y de la aparición de resistencia. El International AIDS Society-USA Panel no establece recomendaciones precisas en relación con el inicio del tratamiento en pacientes con infección asintomática y aconseja un estudio detallado de los riesgos y beneficios asociados con la terapia antirretrovírica en individuos con recuentos de CD4+ entre 200 a 350/µl o mayores (40). Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) establecen pautas semejantes pero también consideran posible que los profesionales con experiencia puedan recomendar el tratamiento en personas con infección aguda por HIV así como ambién en pacientes con seroconversión en los 6 meses previos (41). Si bien el tratamiento antirretroviral precoz tiene la capacidad potencial de preservar la función inmunológica y ofrece la posibilidad de una evolución clínica más favorable, también puede asociarse con riesgo más alto de efectos adversos y de toxicidad farmacológica acumulada. El inicio precoz de los antirretrovirales podría agotar los recursos farmacológicos y, en consecuencia, reduciría las opciones terapéuticas para la infección avanzada por HIV, hecho que se agrava aún más por los problemas de adherencia y por el desarrollo de resistencia a las drogas (42). Todos estos riesgos deben ser sopesados en el paciente con infección primaria o precoz por HIV. En caso de que el médico y el enfermo decidan iniciar la terapia, de ser posible es preferible que esto se efectúe en el contexto de un estudio clínico. En los Estados Unidos, hay grandes esfuerzos por enrolar a tales individuos en investigaciones en marcha destinadas a evaluar diversas estrategias de tratamiento precoz. Un ejemplo de esfuerzo coordinado es el Acute HIV Infection and Early Disease Research Program (AIEDRP), una red de investigación fundada por los National Institutes of Allergy and Infectious Diseases, que brindan una lista de los estudios en marcha de este tipo (disponible en el sitio de internet http:/aidedrp.fhcrc.org). Interrogantes aún pendientes
El reconocimiento de la infección primaria y precoz es importante por varios motivos. En primer lugar, la gravedad de la enfermedad sintomática inicial parece representar un elemento pronóstico en relación con la progresión de la infección por HIV. Los eventos inmunológicos tempranos -en los primeros meses posinfección- parecen influir en el nivel de equilibrio (SP) que también predice el índice de progresión de la enfermedad. En segundo lugar, el estudio de la enfermedad primaria o precoz puede brindar información esencial en relación con la interacción entre el virus y los factores del huésped para guiar la terapia futura y el desarrollo de vacunas. En tercer lugar, el reconocimiento precoz permite que el paciente y el profesional discutan la posibilidad de terapia aguda que podría preservar la función inmune y producir beneficio clínico. En cuarto lugar, la identificación de pacientes con infección reciente permite establecer esquemas preventivos para que se reduzca la posibilidad de transmisión secundaria del HIV. Dada la limitada cantidad de antirretrovirales, su costo y su toxicidad, debe discutirse no sólo el inicio del tratamiento sino el momento más oportuno para hacerlo. ¿Qué momento es demasiado tarde para que la terapia precoz deje de tener beneficio Los datos sugieren que el HIV se acumula muy pronto en las células foliculares dendríticas, entre 2 y 4 días posteriores a la infección (43). Esta acumulación muy temprana del virus en tejido linfoide podría limitar la oportunidad para reducir la carga viral en células blanco activadas y en reservorios latentes. Otros interrogantes tienen que ver con el tipo de tratamiento. ¿Cuál debería ser el esquema antirretroviral inicial ¿Cómo se balancea la potencia antiviral, la adhesión y la toxicidad ¿Cuáles podrían ser las consecuencias de la interrupción del tratamiento precoz antes de que se establezca el punto de equilibrio (SP) ¿Cuál es el papel de la terapia inmunomoduladora (interleuquina 2 o ciclosporina) en el contexto del tratamiento antirretroviral precoz Es de esperar que los estudios actualmente en marcha respondan estos interrogantes y definan mejor los riesgos y beneficios del tratamiento temprano.

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