HEPATITIS B IN NATIVE VERSUS IMMIGRANT OR ADOPTED CHILDREN IN ITALY: EPIDEMIOLOGICAL CHANGES FOLLOWING INTRODUCTION OF COMPULSORY VACCINATION

Abstract
Until 1990 hepatitis B in Italy was a serious problem. From 1991 onwards the epidemiology of the disease changed considerably thanks to the introduction of compulsory vaccination for children. To evaluate the importance of paediatric HBV infection in Italy today we studied 359 HBsAg positive children admitted from 1991 to 1998 to 16 Italian centres. One hundred and eighty-five of them were natives of Italy, while 174 came from highly endemic countries. The foreign children, 39 immigrants and 135 adopted, came mainly from Eastern Europe (60.9%), but also from Asia (16.7%), Africa (14.9%), Central and South America (5.7%).In adopted children the diagnosis was generally made in the period of foster care, while in immigrant children it was generally performed during their occasional admissions for intercurrent disease. Transaminase levels were moderately altered in both Italian (mean 134 UI/l) and foreign children (mean 168 UI/l). In all, 77% of Italian children and 88% of foreign children resulted HBeAg positive. High transaminase levels and HBeAg positivity were more frequent in adopted children than in Italian and immigrant children. Follow-up of 317 patients showed that e/anti e serum conversion occurred more frequently in patients with increased ALT values, even if incidence rates were similar in all groups considered. Adopted children presented e/seroconversion at a younger chronological age and 5% of them in association with HBsAg clearance. In conclusion, our study confirms that HBV infection is no longer frequent among children born in Italy, where HBV vaccination has been compulsory since 1991. Conversely, the disease is observed in immigrant or adopted children coming from highly endemic areas. For this reason, the potential spread of HBV infection from adopted and immigrant children must be carefully handled. The vaccination of non-immune native populations is strongly recommended.

Key words
Hepatitis por HBV, niños adoptados, inmigrantes

Artículo completo
Introducción
La hepatitis B en Italia, un país con endemia intermedia de infección por el virus B (HBV), fue un problema importante en los niños hasta la década del ochenta. La transmisión vertical y la diseminación domiciliaria eran las modalidades más comunes de contagio, y la infección, una causa frecuente de enfermedad hepática crónica. En particular, la infección perinatal a partir de madres con replicación viral activa se torna crónica en el 90% de los casos mientras que la infección posnatal adquirida durante los primeros años de vida y posteriormente sólo evoluciona en forma crónica en 20% a 30% y en 5% a 10% de los casos, respectivamente. En función de los datos epidemiológicos de Italia y la historia natural de la hepatitis, un estudio realizado en diferentes centros pediátricos de Italia a principios de la década del ochenta reveló que el HBV era la causa de más del 90% de los casos consecutivos internados por hepatitis crónica (1). El uso de inmunoglobulinas específicas y, posteriormente, de la vacunación anti HBV se asoció con reducción significativa de la frecuencia de infección en niños. El rastreo de las mujeres embarazadas para la detección de antígeno de superficie (HBsAg) desde 1980, la vacunación antiHBV, la profilaxis pasiva con inmunoglobulinas específicas (HBIg) en los hijos de madres con HBsAg positivo desde 1980 y la inmunización de los recién nacidos de la misma categoría desde 1983 fueron factores que contribuyeron con la reducción en la prevalencia de transmisión. Más aún, al tener en cuenta la importancia de la transmisión intrafamiliar a partir de hermanos portadores crónicos con replicación viral activa persistente se ofreció la vacunación en familias de riesgo alto y la inmunización de niños en estas familias contribuyó con la reducción de la infección. Un estudio epidemiológico comparativo de seroprevalencia (1979 versus 1989) mostró disminución de los infantes infectados por HBV (18% versus 1.3%; p < 0.001), especialmente de aquellos con HBsAg positivo (5% versus 0.06%; p < 0.001) (2). En Italia se produjo un cambio epidemiológico radical a partir de la introducción de la vacunación obligatoria en recién nacidos y en los niños de 12 años en 1991 y de la posibilidad de inmunización en las familias de riesgo elevado a partir de 1991. Según el esquema actual de vacunación, que parece representar la estrategia óptima (3), se administran tres dosis de vacuna en todos los niños durante el primer año de vida (a los 3, 5 y 11 meses) y, durante los primeros doce años del programa, a los niños de 12 años. Además, la estrategia de inmunización incluye una dosis suplementaria, la profilaxis pasiva de los neonatos nacidos de madres con HBsAg positivo y la vacunación a elección en todas las categorías de riesgo alto.La vigilancia epidemiológica de la incidencia de hepatitis aguda a cargo del Ministerio Italiano de Salud Pública mostró que la política mencionada redujo en forma sustancial la frecuencia de infección aguda por HBV en niños de 0 a 14 años, con reducción de 6/100 000 pacientes infectados en 1985 a 0.4/100 000 en 1998. En la fase inicial del programa, la prevención de la transmisión perinatal pudo ser inadecuada probablemente como consecuencia del control prenatal subóptimo y del nacimiento en grupos de riesgo desconocido (4-6, 8). Más aún, los resultados a largo plazo de un estudio piloto de vacunación que se inició en 1983 en una región del sur de Italia altamente endémica mostró reducción importante en la incidencia de infección por HBV. Entre 1978 y 1997, el índice de niños de 6 a 14 años y de adolescentes de 15 a 20 años con HBsAg positivo disminuyó de 6.8% a 0.7% y de 10.3% a 1.1%, respectivamente (7). En la actualidad, en los centros pediátricos del país donde se adoptan medidas preventivas desde hace largo tiempo atrás, la infección por el HBV dejó de ser frecuente entre los niños nacidos en Italia. En forma opuesta, la enfermedad es cada vez más común en niños adoptados o que inmigran desde otros países muy endémicos.El objetivo de este estudio fue evaluar la importancia de la infección pediátrica por HBV en Italia teniendo en cuenta el número de pacientes internados en distintas instituciones y comparar la proporción de niños con infección entre los nacidos en el país, los adoptados y los inmigrantes. Materiales y métodos
La serie incluyó niños de 0 a 16 años con infección por HBV internados entre 1991 y 1998 en 15 centros de Italia especializados en el tratamiento de la hepatitis por HBV, diagnosticada serológicamente con la presencia de antígeno de superficie. En los enfermos no italianos se consideró el país de origen, adopción o inmigración. Se tuvo en cuenta la modalidad de transmisión, edad en el momento del diagnóstico y parámetros bioquímicos y virales (concentración de transaminasas -ALT- y positividad del antígeno e). Resultados
Se estudiaron 359 pacientes HBsAg positivos: 185 eran italianos y 174 provenían de distintos países (39 de ellos eran inmigrantes y 135 eran niños adoptados). Estos últimos representaron la mayoría de los enfermos no italianos (77.6%). Los 167 enfermos extranjeros provenían esencialmente de Europa del Este (60.9%) pero también eran originarios de Africa (14.9%), Asia (16.7%) América Central y del Sur (5.7%). En el 82.6% de los enfermos extranjeros, principalmente infantes adoptados, no se conocía el origen de la infección. En el subgrupo de Italia fue frecuente la transmisión familiar y materna neonatal (55% y 15%, respectivamente). Sin embargo, en el 25.9% de los casos la causa no pudo conocerse. La primera observación y el diagnóstico simultáneo de infección por HBV ocurrieron a diferentes edades en los tres grupos de niños. Ciento setenta y tres niños de Italia nacieron antes de la introducción de la vacunación obligatoria y el diagnóstico se realizó en promedio a los 8.6 años de edad. En los 12 pacientes nacidos después de la introducción de la inmunización, la infección se diagnosticó mucho antes (aproximadamente a los 1.9 años). Al igual que en los pacientes extranjeros, la edad promedio en enfermos adoptados fue de 3.9 años, generalmente en coincidencia con el período previo a la adopción. Por el contrario, en niños inmigrantes, la infección por HBV se diagnosticó en promedio a los 6.5 años, habitualmente en el contexto del estudio de otras patologías intercurrentes. En la mayoría de los enfermos, la infección fue asintomática y las condiciones generales de los extranjeros estuvieron estrechamente relacionadas con el estado social y la salud antes de su llegada a Italia. La infección por HBV se estudió con pruebas convencionales bioquímicas y serológicas. La concentración de ALT fue normal en el 35.6% de los pacientes italianos y en el 26.3% de los extranjeros. Las transaminasas estuvieron moderadamente elevadas en pacientes de Italia y en extranjeros. Las ALT fueron muy altas en el 9.7% de los niños italianos y en el 13.8% de los no italianos. En términos virológicos, muchos niños con antígeno de superficie positivo mostraron replicación viral. El 77% de los pacientes italianos y el 88.5% de los extranjeros tuvo HBeAg positivo. La concentración de transaminasas y la positividad del antígeno e fueron mayores en los pacientes adoptados en comparación con los niños italianos o inmigrantes (tabla 1).

Un total de 317 enfermos fue seguido durante 2.6 años en promedio (1 a 98 meses) para conocer los cambios en los niveles de ALT, la correlación entre el estado HBeAg/antiHBeAg y la depuración del HBsAg. La seroconversión e/antiantígeno e ocurrió con mayor frecuencia en los pacientes con niveles significativamente elevados de ALT aún cuando la incidencia fue similar en todos los grupos evaluados. Sin tener en cuenta a los inmigrantes por el bajo número, la seroconversión e/anti e en pacientes italianos y en niños adoptados ocurrió en tiempos semejantes, aunque a una edad significativamente inferior en los últimos. El seguimiento mostró normalidad en los niveles de ALT en todos los enfermos con seroconversión HBeAg/antiHBeAg. En cambio, los pacientes con HBeAg positivo en forma persistente tuvieron niveles constantemente elevados de ALT. Durante la observación, en el 3% de los pacientes italianos y en el 5% de los niños adoptados se observó depuración del antígeno australiano, en promedio, a los 9.9 y a los 5.4 años (diferencia significativa de la edad, según la prueba t para datos independientes; p = 0.001 ) (tabla 2).

Discusión
En la última década en Italia, las características epidemiológicas de la hepatitis en la población pediátrica cambiaron sustancialmente en virtud de las nuevas estrategias de vacunación y el aumento de las corrientes inmigratorias y las adopciones internacionales. Estos fenómenos contribuyeron con el aumento de la incidencia de infección en niños no italianos. En países alta o moderadamente endémicos -de los cuales son originarios muchos de los enfermos evaluados en el estudio- la mayoría de la población se infecta en edad pediátrica por vía perinatal o por contacto con otros niños. El riesgo de transmisión perinatal se evaluó en muchos países de Asia y, desde la década del ochenta, las recomendaciones de rastreo a madres y de profilaxis en niños redujeron en forma significativa el índice de portadores crónicos de HBsAg, tal como lo demostraron numerosos estudios efectuados en Taiwan y Alaska (9). Un trabajo reciente mostró prevalencia viral alta en sujetos que llegan a Italia desde el Africa subsahariana y de Europa oriental. La elevada prevalencia de HbsAg positivo en niños inmigrantes (23.5%) confirma la frecuencia de infección durante los primeros años de la infancia y la tendencia a su cronicidad. En cambio, en edades posteriores prevalecen más los sujetos inmunes (aproximadamente 40% versus 17.6%) (10). Entre los grupos de inmigración, la mejoría de las condiciones sociales y la integración social y médica, así como también la posibilidad de vacunación, especialmente en niños, podrían reducir el riesgo de diseminación hogareña (11). La evaluación de la infección por HBV en niños adoptados ha sido parte de los programas de rastreo previos a la adopción (12). La prevalencia de infección crónica por HBV en niños adoptados provenientes de Korea, Taiwan, las Filipinas y la India es cercana al 30% (13). En Rumania, el porcentaje de niños infectados se desconoce pero se considera que debe ser alto ya que la infección crónica por HBV es común en la población (13). Muchos de los pacientes adoptados, también en nuestra serie, vienen de Rumania, donde aún no se aplican en forma global la inmunización y los programas de rastreo. Además, en este ámbito son frecuentes la esterilización inadecuada de materiales para medicación parenteral, las transfusiones neonatales de rutina y la vida en institutos misérrimos (14). En muchos niños de nuestra serie, provenientes de la Federación Rusa, se observan problemas similares. En esta región la infección es endémica, y su difusión se agrava por la falta de esterilización hospitalaria adecuada; el fenómeno se traduce en elevado nivel de transmisión intrahospitalaria (15). La observación frecuente en muchos centros de Hepatología de Italia en niños extranjeros refleja la situación epidemiológica internacional. Nuestra serie no revela diferencias sustanciales en la infección por HBV entre los niños italianos y extranjeros. La historia clínica, en ambos casos, confirma la transmisión familiar o vertical. La infección por HBV se diagnosticó en los primeros años de vida en pacientes de Italia nacidos luego de la introducción de la vacunación y en los enfermos extranjeros en el momento de la evaluación del estado de salud al llegar a Italia. El estudio confirmó que rara vez se observan infecciones agudas. En cambio, es común la enfermedad asintomática con evolución crónica. El daño hepático no es importante ya que las transaminasas se encuentran moderadamente elevadas o son normales en la mayoría de los casos. Casi todos los enfermos se presentan con replicación viral activa tal como lo refleja la positividad del antígeno e. Sólo una observación prolongada permitirá identificar la posible influencia de los cambios socioeconómicos en el curso de la enfermedad y en la conversión HbeAg/HBeAc, fundamentalmente en niños adoptados (16-18). Por el momento, la diseminación potencial de la infección por HBV en pacientes adoptados e inmigrantes debe ser manejada muy cuidadosamente, alentando la vacunación de todos los niños nacidos en Italia y teniendo en cuenta que dentro de muy poco tiempo todos los nacidos en el país habrán sido inmunizados en forma obligatoria. La información de 2003 confirma las observaciones realizadas en 2001 por el Epidemiological Surveillance Department of the Italian Ministry of Health: en ese año la frecuencia de infección aguda por HBV en niños de 0 a 14 años era inferior a 0.1/100 000. Además, los programas de vacunación puestos en marcha en 2001 en todo el mundo en respuesta a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud están destinados a reducir en 80% el índice de niños portadores crónicos del HBV en 90 países (16). Hasta que se logre este objetivo, es esperable que la infección pediátrica aumente en toda Europa en virtud de los cambios sociales e inmigratorios asociados con los eventos políticos.

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