Abstract
Introduction. Treatment of the epileptic patient during pregnancy poses a major clinical dilemma. For one thing the patient has to be kept free of seizures, but she also should be kept on monotherapy at the lowest possible dose, due to the effect such medication may have on the unborn child. Development. There is a syndrome related to intrauterine exposure to the classical antiepileptic drugs, but which is not associated with any particular drug. However, the effect of the new antiepileptic drugs on unborn children is still unknown. To date, no specific pattern of malformations has been described in relation to any of these drugs. Lamotrigine is the one with which there is most clinical experience. Although there are still not enough cases studied to permit definite conclusions to be drawn, at the moment the incidence of congenital anomalies is the same as in the general population. Conclusions. The new antiepileptic drugs have a major therapeutic advantage, not only in the management of epilepsy in different clinical situations, but also in the good results observed when using lamotrigine in patients of fertile age.

Artículo completo
Introducción
El embarazo no es una contraindicación para pacientes con epilepsia.¹ Para comprender la importancia de la repercusión que tiene en el manejo de la paciente embarazada con epilepsia, ¹ hay que considerar, como ejemplo, que en Estados Unidos hay actualmente 400 000 mujeres con epilepsia que se encuentran embarazadas. Aunque hay recomendaciones establecidas para el cuidado prenatal y gestacional de estas pacientes, no siempre se procede en este sentido. Incluso con las limitaciones de nuestro conocimiento actual sobre el tratamiento óptimo de la mujer embarazada con epilepsia, se producen omisiones graves en el cuidado de estas pacientes. ¹ Afortunadamente la mayoria de las mujeres con epilepsia pueden concebir y tener un hijo sano. ^1,2En general el aumento de los riesgos durante el embarazo que se presentan en la paciente epiléptica los podemos resumir en la tabla I.^1-5

Durante la gestación, un tercio de las pacientes tendrá significativo aumento de la frecuencia de las crisis,^1,2,8 situación que puede aparecer en cualquier periodo de este y que no tiene relación con el tipo de crisis, duración de la epilepsia o el número de crisis en embarazos previos. Sin embargo, la incidencia de status epiléptico durante este período es comparable con la que se presenta en el resto de la población epiléptica. Estos hechos constituyen los riesgos fundamentales para la madre y el feto, ^1,46 tanto en relación a la mortalidad como a la morbilidad asociadas, lo que justifica el asumir el riesgo de utilizar fármacos antiepilépticos (FAE) para evitarlo, con el objetivo de procurar mantener, por una parte, las funciones vitales del niño y por otra, procurar un control precoz de las crisis.¹ No esta de más recordar que el debut de crisis comiciales o la modificación del patrón de las existentes antes del embarazo obliga a descartar causas sintomáticas, como la eclampsia, hemorragia subaracnoidea, trombosis venosa cerebral, embolia de líquido amniótico y púrpura trombocitopénica, entre otras.Niveles de fármacos antiepilépticos
Varias hipótesis han sido propuestas para explicar el aumento del número de crisis durante la gestación;⁷ éste se ha relacionado con el aumento de las concentraciones de estrógenos, la retención de líquidos y sodio, la alcalosis secundaria a hiperventilación, la ansiedad, el estrés y la privación del sueño. Entre los factores que afectan la farmacocinética de los FAE se observa un descenso de sus niveles plasmáticos que se atribuye a malabsorción intestinal, disminución de la fijación proteica, reducción de la albúmina plasmática¹ e incremento en el aclaramiento plasmático del fármaco.¹ Aunque no toda disminución de la concentración plasmática de FAE está acompañada por aumento paralelo del número de crisis, casi todas las mujeres con un incremento de la frecuencia de éstas tienen niveles infraterapéuticos.^1,13 El nivel plasmático de FAE suele ser menor en el III trimestre,⁵ pero no siempre se produce el incremento de crisis en este período; al contrario, el aumento del número de crisis se ha descrito sobre todo en el I trimestre¹³ o incluso durante toda la gestación.Sin embargo no hay que olvidar un factor sumamente importante, que es el incumplimiento terapéutico de la madre por el miedo a la teratogenicidad de los FAE.¹³El efecto nocivo de las crisis, tanto para el feto como para la madre, obliga a un riguroso control de los niveles de FAE (en los que sea posible), habitualmente mensual, para mantener a la gestante cerca de los niveles que previamente la mantenían libre de crisis. Tras el parto, los niveles suelen incrementarse por lo que debe valorarse el descenso de la dosificación del fármaco, de acuerdo con los niveles determinados, a fin de evitar riesgos de intoxicación.¹Complicaciones de la gestación
Sabemos que la epilepsia aumenta la probabilidad de desarrollar complicaciones durante el embarazo por un factor de 1.5 a 3 veces en relación con la población general, pero no es tan frecuente como se creía anteriormente. Estas complicaciones incluyen abortos, toxemia, preeclampsia, sangrado, anemia, desprendimiento de placenta, parto prematuro o algunas intervenciones obstétricas (como fórceps o cesárea); pero, como hemos mencionado, no existen datos concluyentes que sugieran un incremento real de éstas, ni que se produzca una recurrencia de las crisis de forma secundaria. Por otra parte, el tratamiento con FAE puede estar involucrado en la génesis de complicaciones.Aunque se ha descrito mayor número de abortos en gestantes epilépticas,¹ la diferencia carece de significación estadística y la mayoría de abortos que se dan en esta población parecen relacionados con factores obstétricos o genéticos. Las pacientes con epilepsia tienen una tasa de mortalidad fetal de entre 1.4% y 14%, según las series, en comparación con el intervalo de entre 1.1% y 7.8% de las mujeres sin epilepsia.^1,7,8,11 Es posible, sin embargo, que la patogenia sea multifactorial y que, tal como indican los datos epidemiológicos, el padecimiento de una epilepsia focal o localizada de inicio antes de los 20 años y una historia familiar de epilepsia sean factores asociados a un mayor riesgo de abortos en estas mujeres.Casi todos los autores refieren mayor número de partos inducidos y de cesáreas en pacientes epilépticas que en controles. La indicación de este tipo de intervención obstétrica rara vez se hace por crisis intraparto con hipoxia fetal, estado epiléptico refractario a fármacos o por lesión cerebral susceptible de descompensación con maniobra de Valsalva, y se establece habitualmente por razones obstétricas o por temores infundados de los médicos. A pesar de ello, la mayoría de pacientes epilépticas tienen un parto vaginal espontáneo sin complicaciones. Complicaciones fetales
La epilepsia materna puede tener efectos perjudiciales para el feto. De estos, el más importante son las malformaciones congénitas. La mortalidad perinatal puede aumentar hasta en tres veces según las series. Aunque el feto puede tolerar moderadamente las crisis tónico-clónicas maternas, la repetición de éstas y los traumatismos asociados a las caídas pueden causar sufrimiento fetal y parto prematuro. La presencia de crisis tónico-clónicas durante el parto puede causar asfixia fetal transitoria. Sin embargo, la prescripción de FAE en monoterapia, junto a un tratamiento correcto y precoz del estado epiléptico, han contribuido a disminuir la mortalidad fetal observada en décadas pasadas. En este sentido, es de destacar que en las ultimas series la mortinatalidad no es significativamente superior a la población general.Se ha intentado relacionar el aparente exceso de hemorragias durante la gestación y el alumbramiento al efecto que algunos FAE, en especial los inductores enzimáticos tienen sobre determinados factores de la coagulación dependientes de vitamina K (especialmente cuando se emplean en régimen de politerapia¹) y sobre el número y función de las plaquetas, pero si ello fuese cierto tal complicación se presentaría durante toda la gestación y no tendría una mayor incidencia en el III trimestre. Fármacos como la DPH se han relacionado con la inhibición de la homeostasis uterina al tener una acción espasmolítica sobre el músculo uterino, lo que contribuiría a agravar la hemorragia del alumbramiento cuando es administrado a altas dosis para tratar las crisis desencadenadas durante el parto.Incluso los recién nacidos que han estado sometidos a FAE durante la gestación tienen riesgo aumentado de complicaciones hemorrágicas, las cuales presentan mortalidad de 30%. Sin embargo, hay que destacar que estas difieren en su cronopatología de la observada en otros fenómenos hemorrágicos de la infancia, ya que el sangrado tiende a ocurrir en las primeras 24 horas de vida. El mecanismo fisiopatológico parece estar en relación también con defecto de factores dependientes de vitamina K, ya que los FAE pueden actuar inhibiendo el trasporte trasplacentario de dicha vitamina.⁵Sin embargo, a pesar de la controversia que existe sobre el tratamiento de esta complicación, existen pautas terapéuticas claras. Algunos recomiendan el tratamiento profiláctico de la madre durante las últimas semanas de la gestación con vitamina K1, a una dosis de 20 mg/día; y otros que la profilaxis debería ser con la inyección intramuscular de 1 mg de vitamina K al recién nacido o plasma fresco en caso de detectársele deficiencia de factores de coagulación.¹Malformaciones congénitas
Las malformaciones congénitas son el resultado indeseable de todos los embarazos. Estas son el efecto adverso más estudiado en las gestantes con epilepsia. La incidencia es muy variable, oscilando entre 3% y 9%^1,2 (1-3% en la población general). Esta variabilidad está en relación con las diversas poblaciones estudiadas, que a su vez incluyen diversos síndromes epilépticos, con controles obstétricos también variables.^1-4 No hay que olvidar que las crisis en el I trimestre aumentan el riesgo de malformaciones en la descendencia en un 12.3%, frente al 4% de probabilidades de generarlas, cuando se presentan en el resto de la gestación. El efecto sólo se relaciona con las crisis generalizadas, y no hay relación con las crisis parciales.La mayoría de los órganos están formados al final del primer trimestre (tabla II). Sin embargo, el neuroporo posterior se cierra en el día 27 de gestación y el paladar en el día 47, fechas en que la mayoría de las pacientes se dan cuenta que están embarazadas. Por esta razón las malformaciones que se puedan producir ya están desarrolladas. Así, las pacientes que se encuentran en edad gestacional y reciben FAE deben estar informadas de los riesgos posibles que se pueden presentar con el uso de estos fármacos antes de una concepción accidental.

A pesar del gran número de factores de origen genético, ambiental o demográfico, el uso de FAE parecer ser el máximo responsable.^1-4,46,54,56 El estudio de los mecanismos fisiopatológicos de las malformaciones congénitas está directamente relacionado con la comprensión de la genética de la epilepsia y con el metabolismo de los FAE. Sin embargo, es la exposición a FAE, especialmente en el régimen de politerapia y con altas dosis sanguíneas, la principal causa de malformaciones. La exposición a FAE in útero ocurre en 1 de casa 250 recién nacidos. Los estudios comparativos revelan un mayor porcentaje de malformaciones congénitas en hijos de mujeres epilépticas tratadas durante el I trimestre que aquellas no tratadas con FAE.⁴² Diversas combinaciones de malformaciones mayores y menores han sido descritas en niños expuestos intraútero a todos los FAE clásicos, pero no se puede establecer asociaciones concretas entre un tipo de malformación y un FAE concreto, ya que la superposición de los cuadros producidos es significativa. Es por ello que el término "síndrome fetal por FAE" es preferible a la hora de describir las malformaciones asociadas a estos fármacos.En la actualidad, no hay acuerdo sobre cuál de los antiepilépticos antiguos (PHT, CBZ, VPA o FB) es el más teratógeno.⁵⁴ La revisión de la literatura pone de manifiesto que cada uno de los cuatro antiepilépticos clásicos puede ser considerado más teratogénico que los otros tres según el artículo que se analice.⁴⁹ Los resultados de estos estudios no son, en general, comparables debido al uso de politerapia,^1,71 de dosis y combinaciones diferentes o porque incluyen poblaciones y genotipos distintos expuestos a los diferentes FAE. Todos ellos tienen poder teratogénico potencial; sin embargo, la mayoría de FAE están clasificados dentro de la categoría C de la FDA en relación con el riesgo en la gestación (con la excepción del FB, DPH, PRM y VPA, que se clasifican dentro del grupo D). Por ello, todos podrían ser utilizados durante la gestación si los beneficios superan los riesgos.Todos y cada uno de los FAE clásicos se han asociado con defectos del tubo neural, malformaciones cardíacas, defectos orofaciales, atresia intestinal y malformaciones en el tracto urinario. Sin embargo, no existen conclusiones definitivas sobre la relación de algún FAE concreto con determinada malformación,⁵ por lo que probablemente la politerapia sea la principal responsable.⁵⁵ Las primeras malformaciones que se describieron eran similares a las encontradas en niños de madres expuestas a proabortivos antagonistas del ácido fólico y postulaba que éste podría ser el mecanismo de acción, ya que algunos antiepilépticos funcionan como antagonistas del ácido fólico.^1-3 Sin embargo, no parece existir un único factor responsable de la teratogénesis y probablemente uno o varios de los metabolitos intermediarios, incluidos radicales libres, bien sea por exceso en su producción o por defecto en la eliminación, se acumulen. Estas sustancias, al ser indetectables con los métodos rutinarios podrían constituir la base de esa teratogenicidad, proceso al que se pueden sumar defectos genéticos en los sistemas enzimáticos que eliminan estos metabolitos tóxicos. Además, el patrón de las malformaciones ha cambiado a lo largo del tiempo, pasando de un patrón caracterizado por defectos cardíacos, hendiduras faciales y síndromes de dismorfia con retraso psicomotor, al patrón caracterizado por defectos del tubo neural e hipospadias, en función del cambio de tratamiento al predominar la CBZ y VPA.Donde parece existir una relación causa-efecto es en relación con el uso de CBZ y el VPA, que aumentan el riesgo de defectos del tubo neural, hecho que por su trascendencia clínica merece especial interés. Esto ya fue descrito en la década de los 80, pero con posterioridad se ha llegado a la conclusión de que tan sólo la espina bífida está específicamente relacionada con la administración de ambos antiepilépticos.⁵¹ Se estima que el riesgo de espina bífida en hijos de gestantes tratadas con VPA es de un 1-2% y con CBZ de un 0.5%. Esta probabilidad se relaciona no solo con el uso de estos FAE sino también con los niveles en suero de estos, bajos niveles de folato^1,2 y el posible uso de politerapia.^1,2,55 En este punto queremos acotar, dentro de los nuevos FAE, los efectos de la LTG sobre el metabolismo del ácido fólico, ya que a pesar de ser un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa, ésta no altera los niveles de folato sérico ni celular, ni siquiera a largo plazo.¹ No debemos olvidar, que el tratamiento profiláctico con suplementos de ácido fólico disminuye el riesgo de defectos del tubo neural, no sólo en la población general, sino también en madres que reciben tratamiento que puede contribuir a incrementar este riesgo.^1,14,49Por otro lado, las malformaciones menores (aquellas que no precisan corrección quirúrgica) son mucho más frecuentes, con aumento de riesgo de entre dos y tres veces en relación con la población general. Dentro de ellas se encuentra el denominado síndrome fetal por hidantoínas, que comprende un amplio abanico donde se incluyen anomalías craneofaciales, hipoplasia digital distal, retardo de crecimiento intrauterino, así como retraso psicomotor posterior. Estas alteraciones también se han relacionado con otros FAE, lo que sugiere que estos hallazgos están más en relación con un síndrome fetal por FAE,^1,54 o con la epilepsia materna, que con los fármacos empleados. Aunque el retraso psicomotor se ha relacionado a FAE, éste parece asociarse más estrechamente con factores ambientales, como es el estado socioeconómico de la madre.^1,2El resultado de estas malformaciones menores y su evolución a largo plazo es todavía poco claro. En los escasos estudios en que se ha realizado un seguimiento, las anomalías desaparecieron en la infancia y no se asociaron a retraso psicomotor. Sin embargo, la presencia de múltiples anomalías menores si se ha asociado a la persistencia de estas. Tratamiento de la paciente con epilepsia y deseo de descendencia
El tratamiento de embarazadas con epilepsia es un importante dilema clínico. Por un lado las crisis tienen que ser prevenidas y por otra la exposición del feto a fármacos antiepilépticos (FAE) tiene que ser minimizada. La situación ideal sería el suprimir los FAE antes de la concepción, pero para la mayoría de las pacientes esta opción no es realista. La colaboración interdisciplinaria entre obstetras, ginecólogos y neurólogos es una condición fundamental para disminuir el riesgo que presentan las pacientes epilépticas con la gestación, ya que muchas de estas pueden ser prevenidas. Con un control adecuado, más del 90% de las pacientes pueden tener un embarazo sin incidencias y un producto de la gestación completamente normal. Es necesario que toda paciente epiléptica en edad de procreación reciba información detallada de su neurólogo acerca de las posibles complicaciones y riesgos del embarazo, en función del pronóstico del síndrome epiléptico que padece, antecedentes familiares de malformaciones y de la incidencia de éstas en el área geográfica donde reside.La recomendación principal es que la paciente programe su embarazo cuando las crisis estén mejor controladas, si es posible en monoterapia y con la mínima dosis eficaz. Si estuviese asintomática en los dos años precedentes, EL EEG y la RMN cerebral fuesen normales y no hubiese antecedentes de reaparición de crisis con supresión voluntaria del tratamiento o algún intento previo de reducción de dosis de FAE, puede proponerse una retirada paulatina previa a la planificación del embarazo. Salvo que así lo haya decidido la paciente, no es recomendable esta opción, ya que hasta el 12% de los casos pueden tener recaídas en los seis meses siguientes a la retirada del FAE, lo que hace poco aconsejable coincidir la recaída con el embarazo que se desea planificar. Si el VPA es el fármaco que controla estas crisis, y no puede ser sustituido por otro FAE sin riesgo de recurrencia, debe disminuirse la dosis hasta un total de menos de 1 000 mg/día y repartirla en varias tomas, evitando los picos de concentración plasmática relacionados en estudios experimentales y en humanos con la aparición de las malformaciones.⁵⁵Los Centros de Control y Prevención de Enfermedades de Estados Unidos recomiendan el suplemento con 0.4 mg/día de ácido fólico al día en mujeres en edad gestacional, tengan o no tengan epilepsia , Numerosos estudios, tanto intervensionistas como observacionales, han demostrado una reducción del riesgo de malformaciones en general y de defectos del tubo neural en particular en mujeres que toman ácido fólico un mes antes de la concepción y durante el I trimestre del embarazo, con una rango de dosis empleado de entre 0,8 y 5,0 mg/día , aunque la reducción del riesgo de aparición de espina bífida solamente se ha demostrado con el suplemento de ácido fólico en gestantes que han tenido ya un embarazo previo con defecto de cierre del tuvo neural. En todos los países de Europa Occidental y Norteamérica se utiliza la recomendación de 0.4 mg/día, la única excepción son pacientes que tienen una historia familiar de defectos del tubo neural, en las cuales la dosis recomendada es de 4 mg/día. Esta última recomendación es especialmente importante en mujeres que toman VPA, CBZ y otros fármacos en bi o politerapia,⁷¹ así cuando la concentración serica de folatos es baja, ya que la dosis de 0.4 mg/día puede no reducir el riesgo de malfomaciones fetales en pacientes que estén recibiendo FAE, aunque si en caso de otros antagonistas del ácido fólico.⁵ Se ha sugerido que la administración de ácido fólico preconcepcional y durante el I trimestre podría también reducir el número de abortos espontáneos. Los consensos sobre el tratamiento de la paciente epiléptica que desee quedar embarazada^5,6,38 pueden ser resumidos en la siguiente lista de intenciones:

1. La posibilidad del diagnostico prenatal de malformaciones mayores debe ser discutida con la paciente. Ello incluye la necesidad de amniocentesis o estudios con ecografía en caso de tratamiento con VPA o CBZ.
2. La dieta antes de la concepción debe tener adecuadas concentraciones de folato.
3. Si la paciente se encuentra libre de crisis en los últimos dos años, debe ser considerada la suspensión del tratamiento antiepiléptico.
4. Si el uso de FAE es necesario debe intentarse la monoterapia.
5. Deben usarse la menor dosis de FAE posible.

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