LYMPHOMATOID GRANULOMATOSIS AT YOUNG AGE

Abstract
Lymphomatoid granulomatosis(LYG) is more common in male adults and rarely seen in children and adolescents. In this paper, we evaluated the clinical characteristics, laboratory findings, treatment and prognosis of young patients with LYG reported in the English literature. Sixteen young case reports were evaluated in detail. Pulmonary involvement which is almost the rule for adult patients is seen in 75% of the young patients. In some young patient with LYG were detected central nervous system involvement or skin involvement without pulmonary involvement. Hypogammaglobulinemia was found in some cases. Therapy modalities were similar to adults. Prednisolone, cyclophosphamide and vincristine were most common drugs for treatment in this group.Prognosis in young patients were worse than elderly patients.

Key words
Granulomatosis linfomatoidea, niñez

Artículo completo
La granulomatosis linfomatoidea es una patología poco frecuente en niños y adolescentes; los individuos afectados presentan trastornos a nivel pulmonar, en el SNC o en la piel. Se trata de una enfermedad con mal pronóstico, que se agrava en los pacientes jóvenes.La granulomatosis linfomatoidea es una forma poco conocida de vasculitis y granulomatosis, y sus características fueron descriptas por Liebow^1,2 en 1972; en la actualidad, todavía no se conoce su etiología. La enfermedad puede ser considerada tanto previa como posterior a un proceso maligno; dentro del 12% de los casos informados, algunos progresaron a linfoma, mientras que otros ya lo padecían con anterioridad a la aparición de la granulomatosis linfomatoidea.² Entre las teorías sobre su origen se incluye la presencia de linfoma de células T polimorfas, una proliferación activa de células T posteriores al timo, y un proceso reactivo frente a un estímulo antigénico viral.³Esta patología se presenta principalmente en hombres adultos; la frecuencia de aparición es baja entre niños y adolescentes. En los estudios realizados hasta el momento, inclusive en los que contaron con mayor número de participantes, es poco común encontrar pacientes menores de 25 años. En los trabajos efectuados por Katzenstein y colaboradores, ² 16 de los 152 pacientes con esta enfermedad presentaban menos de dicha edad, mientras que en los realizados por Beaty y colaboradores,⁴ se determinaron las características clínicas y dermatológicas de 20 pacientes, y sólo 3 eran niños o adolescentes; por otro lado, en el análisis llevado a cabo por Fauci y colaboradores,⁵ participaron 15 pacientes, de los que solamente 5 tenían menos de 25 años. Cabe mencionar que dentro de la literatura en idioma inglés, el paciente mas jóven contaba con 11 meses de vida.⁶En el presente trabajo evaluamos las características clínicas, las determinaciones de laboratorio, el pronóstico y el tratamiento de pacientes jóvenes con granulomatosis linfomatoidea informados en la bibliografía en idioma inglés, y analizamos 16 casos en forma detallada (tabla 1).^7-23 Tabla 1Del total de participantes, 9 eran hombres (relación hombre/mujer: 1.28/1); este índice fue similar al encontrado en pacientes adultos (relación hombre/mujer: 1.7/1).² Los síntomas que se encontraron con más frecuencia entre los pacientes jóvenes fueron fiebre y tos (tabla 2).

El compromiso pulmonar, característico en casi todos los pacientes adultos, se determinó en el 75% de los jóvenes (tabla 3). El 25% de los niños y adolescentes presentaron signos neurológicos como convulsiones, letargo, debilidad, torpeza, ataxia, inestabilidad al andar, parálisis de nervios craneales, pérdida de memoria y fragilidad emocional (casos 10, 14, 15, 17).

Cinco de los participantes evidenciaron anemia (casos 2, 3, 4, 11, 12), mientras que en 3 se detectó leucopenia o linfopenia (casos 3, 11, 15). Al realizar pruebas inmunológicas, se encontró hipogammaglobulinemia en los 6 individuos analizados (casos 2, 3, 5, 6, 8, 9); las pruebas de reacción inmune tipo IV, incluyendo la reacción de tuberculina, coccidiomicosis e histoplasmosis, fueron negativas en 3 pacientes (casos 3, 6, 8). En cuanto a las determinaciones de IgG, IgM e IgA, resultaron positivas contra antígeno nuclear y antígeno de cápside viral en quienes se analizó la serología frente al virus de Epstein Barr. Estos resultados muestran que tanto las funciones del sistema inmune humoral y celular como los agentes infecciosos deben ser buscados cuidadosamente en pacientes con granulomatosis linfomatoidea.Las investigaciones radiológicas se basaron en los síntomas y signos de los pacientes (tabla 1); entre las determinaciones realizadas más comúnmente se encuentra la obtención de imágenes craneales y torácicas. Se determinó infiltración pulmonar bilateral en 10 pacientes, lesiones nodulares en el pulmón en 3 (casos 7, 12, 14) y masa sólida pulmonar en uno (caso 4). También se practicó tomografía computada craneal o resonancia magnética en 6 pacientes con signos neurológicos: 3 mostraron lesiones craneales difusas o multifocales y masas sólidas, en 2 (casos 2 y 7) los resultados fueron normales, y el restante (caso 15) tenía atrofia cerebral. La resonancia magnética de la columna vertebral mostró lesión torácica 2-3 en el paciente número 14, mientras que no hubo información sobre la prueba diagnóstica en el caso 1.La principal herramienta para el diagnóstico en todos los pacientes fue la realización de biopsia o autopsia. Se efectuaron biopsias a nivel pulmonar en 7 casos (41.7%), cerebral en 3 individuos, de piel en otros 4 participantes y sólo en uno a nivel laríngeo; en algunos pacientes se realizó de forma conjunta biopsia pulmonar y cerebral, mientras que en otros fue efectuada a nivel pulmonar y en la piel. En cuanto a la realización de autopsia, solamente se utilizó para efectuar el diagnóstico en un paciente. Los resultados histopatológicos de las biopsias pulmonares fueron similares, mostrando infiltración por linfocitos, por células plasmáticas y por grandes células modificadas, cuyos alvéolos habían desaparecido; además, se encontró infiltración linfática atípica, la cual formó nódulos irregulares y destruyó las paredes de las células sanguíneas. En cuanto a la biopsia de piel, se determinó vascularización de la epidermis profunda junto con infiltración mononuclear a nivel perivascular y en los vasos. Los marcadores de superficie celular de la infiltración atípica revelaron un fenotipo anómalo de células T, el cual fue CD3 positivo. Las biopsias cerebrales se efectuaron en 3 casos en los que se encontraron pequeños focos de necrosis con gliosis reactiva en el tejido que envuelve al cerebro.El tratamiento en niños y pacientes jóvenes usualmente consiste en la administración de prednisona (75%), ciclofosfamida (56.2% y vincristina (31.2%), las mismas drogas empleadas para adultos. En 2 individuos se adicionó irradiación cerebral a la terapia, mientras que en uno se efectuó un transplante alogénico de células precursoras de la médula.El pronóstico de la granulomatosis linfomatoidea es extremadamente malo, con una tasa de sobrevida a los 3 años de 10% a 40% de los casos;² además, se considera un factor negativo si el paciente tiene menos de 25 años.² En los trabajos de Katzenstein,² 16 de los 152 participantes tenían menos de esa edad, y se produjo la muerte de 13 de ellos (81%). Con respecto a los estudios efectuados por Fauci y colaboradores,⁵ 5 de los 15 pacientes eran menores de 25 años y 3 murieron (60%), mientras que en los trabajos de Beaty y colaboradores,⁴ los autores informaron que de los 20 pacientes con esta patología, murió 1 de los 3 participantes de corta edad (33%). Con relación al estudio efectuado por nosotros, el análisis de los 16 jóvenes mostró que la mortalidad fue del 50%; además, se verificó remisión en 4 pacientes (25%), y uno de ellos fue tratado posteriormente por compromiso de la coroides. Por otra parte, un individuo presentó posteriormente linfoma de Hodgkin, mientras que en 2 participantes no pudo continuarse el seguimiento. En los trabajos de Fauci y colaboradores,⁵ se demostró que 8 de los 15 pacientes (53.33%) desarrollaron linfoma maligno, al igual que 18 individuos (12%) que intervinieron en los trabajos de Katzenstein.¹²

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