Abstract
Allogeneic stem cell transplantation implies an important risk of gastrointestinal complications because of chemoradiotherapy conditioning, infections and graft vs host disease (GVHD).There are two forms of GVHD, acute and chronic. Acute-GVHD appears before the 100th day of transplantation, and is the first cause of death in about 20% of patients. Acute GVHD involves the gastrointestinal tract, skin and liver. Chronic GVHD is a multisystemic disease that appears following an acute form, after the latter has been cured, or as de novo form. Chronic GVHD occurs in 60% of the long term survivors, its clinical signs and pathologic findings usemble an autoimmune disease, with skin, mouth, liver, eyes, esophagus and respiratory compromise; involvement of the intestinal tract is exceptional. The diagnosis is based on gastrontestinal biopsy (gastric or rectal). There are no specific prophylactic measures, and the treatment is based on prednisone and other immunosuppressors agents.

Artículo completo
Introducción
La realización de un transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH) conlleva riesgo importante de complicaciones de diferente tipo, entre las que se cuentan el compromiso del tracto gastrointestinal. ¹ El tratamiento quimiorradioterápico administrado al paciente para lograr la erradicación de la población celular causante de la enfermedad de base y a la vez lograr la inmunodepresión necesaria para evitar el rechazo del injerto afecta, indefectiblemente, a otros órganos y tejidos del organismo, principalmente aquellos con menor tiempo de duplicación celular tales como la médula ósea, la mucosa intestinal y los folículos pilosos.² La toxicidad sobre la mucosa intestinal se manifiesta en forma de náuseas, vómitos, diarreas y mucositis de intensidad variable. Además, la alteración de las barreras mucosas, la neutropenia y la inmunodeficiencia del posTPH inmediato favorecen el desarrollo de infecciones que pueden afectar al tracto digestivo. Finalmente, la liberación de citocinas en forma masiva por los linfocitos T del donante, al reconocer como extraños determinados antígenos de histocompatibilidad del receptor, son responsables de la agresión de diversos órganos diana, originando lo que se ha dado en denominar «enfermedad del injerto contra el huésped» (EICH).^3,4 En esta revisión se analizan las implicaciones digestivas de esta complicación del TPH.Generalidades
La EICH es el resultado de la respuesta fisiológica de un injerto inmunocompetente (los progenitores hematopoyéticos del donante) al ser implantado en un órgano extraño (el huésped).⁵ Tal y como escribió Billingham⁶ en 1996, esta respuesta puede aparecer siempre que:

1. el injerto contenga células inmunocompetentes;
2. el huésped tenga aloantígenos distintos a los del donante, y
3. el huésped esté suficientemente inmunodeprimido para no poder reaccionar contra el injerto.

La EICH ha sido observada en el TPH con progenitores de médula ósea, sangre periférica, sangre de cordón umbilical, hígado o timo fetal,^3,7,8 en el trasplante de órganos sólidos,⁹ y tras la transfusión de sangre, plaquetas, granulocitos o plasma fresco en pacientes inmunodeprimidos^3,10 o, más excepcionalmente, en individuos inmunocompetentes.^3,11Fisiopatogenia
Se han descrito tres fases en el desarrollo de la EICH aguda:^4,12

1. Fase de reconocimiento antigénico.
2. Fase de activación de las células T del donante (inducción y expansión).
3. Fase efectora.

La secuencia de eventos que darán lugar a una EICH aguda se inicia antes del TPH, cuando se administra la quimiorradioterapia de acondicionamiento.^3,5,13,14 Este tratamiento lesiona y activa diversos tejidos del receptor, como el hígado o la mucosa intestinal, que atraen y retienen leucocitos circulantes. Las células activadas de estos tejidos liberan, entre otras, citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) o la interleucina 1 (IL-1). ¹⁵ Estas citocinas producen sobreexpresión de las moléculas de adhesión y de los antígenos del sistema mayor de histocompatibilidad, favoreciendo su posterior reconocimiento por los linfocitos T maduros del donante.^16,17 La segunda fase en la patogenia de la EICH aguda consiste en la activación de los linfocitos T del donante al reconocer como extrañas a moléculas del sistema HLA o péptidos, por lo general antígenos de histocompatibilidad menor, no comunes entre donante y receptor.¹⁸ Al entrar al torrente sanguíneo, el endotelio vascular se comporta como el primer lugar de contacto con los nuevos aloantígenos para los linfocitos T del donante, y es allí donde se han estudiado algunos antígenos menores de histocompatibilidad.¹⁹ Las células dendríticas cumplen un papel importante en esta segunda fase, estimulando los linfocitos T a través de la IL-1, coestimulando señales para producción de IL-2 y expresando su receptor. La IL-2 hace que los linfocitos T se expandan de forma clonal y se tornen efectores. Dicha expansión clonal se presenta a las 24 horas de este reconocimiento antigénico acompañándose de la diferenciación de linfocitos T citotóxicos y células natural killer, que será máxima 3-5 días después.³ La tercera fase, en la que se produce la lesión de los órganos diana, es la menos conocida en la patogenia de la EICH. Inicialmente se pensó que era producida por la acción citolítica directa de determinadas poblaciones de linfocitos T.²⁰ En la actualidad se cree que es la consecuencia de la acción sinérgica entre diversas citocinas y los linfocitos T del donante. De forma resumida, algunos de los mecanismos que parecen intervenir en esta fase son:

• masiva liberación de IL-1 y TNF-α por parte del sistema mononuclear-fagocítico (como consecuencia de su estímulo por parte de la IL-2 y el IFN-γ producido por los linfocitos Th1) y por parte de endotoxinas (lipopolisacáridos) procedentes de la luz intestinal dañada por el tratamiento de acondicionamiento;^17,21
• lesión tisular directa o la activación de apoptosis celular por parte del TNF-α;²²
• toxicidad tisular directa por parte del óxido nítrico liberado por los macrófagos;²³ y
• acción citolítica directa de los linfocitos T citotóxicos y las células natural killer.²⁴

Tampoco se conoce el mecanismo por el cual la EICH aguda se limita a tres órganos diana (piel, hígado e intestino). Se sabe que los lipopolisacáridos antes mencionados estimulan los linfocitos intestinales y los queratinocitos, fibroblastos y macrófafos de la piel, y que ello puede favorecer la atracción y activación de los linfocitos T alorreactivos del donante. De igual modo, la liberación de citocinas puede favorecer la expresión de neoantígenos a este nivel y con ello la activación linfocitaria.³La EICH crónica parece ser la consecuencia del desarrollo de una población de linfocitos T autorreactivos y de la existencia de un timo atrofiado por la edad o afectado por la EICH aguda o el tratamiento de acondicionamiento, haciéndolo incapaz de destruir esa población autorreactiva y de inducir tolerancia.³ El efecto principal de la EICH crónica se ve en la alteración de la función inmune, conllevando a infecciones y en el aumento en los depósitos de colágeno por acción de los linfocitos T autorreactivos y el interferón gamma.²⁵Manifestaciones clínicas
Se reconocen dos formas clínicas de EICH: aguda y crónica.³ La EICH aguda se caracteriza por aparecer durante los 100 primeros días del TPH y ser la principal causa de muerte en más del 20% de los pacientes.^3,26 Sus órganos diana son la piel, el hígado y el intestino. La afección cutánea suele manifestarse por un exantema maculopapular predominante en las palmas de las manos, las plantas de los pies, la región retroauricular, la cara interna de los muslos y la zona del escote. En casos graves puede aparecer una eritrodermia generalizada e incluso epidermólisis. La EICH hepática se manifiesta clínicamente por ictericia a consecuencia de una colestasis intrahepática, y la EICH intestinal por un cuadro diarreico de intensidad variable. En la tabla 1 se exponen los criterios utilizados internacionalmente para cuantificar la EICH aguda en cada órgano diana y para valorar el grado de afección de un paciente.²⁷


La EICH crónica se manifiesta como una afección multisistémica que puede aparecer a continuación de una forma aguda (forma progresiva), después de la resolución de ésta, o bien surgir de novo.^3,26 La presentan cerca del 60% de los supervivientes a largo plazo.²⁸ Se han descrito algunos factores de riesgo para desarrollarla, como son la edad mayor en donante y/o receptor, donante no relacionado, infección viral, esplenectomía, infusión de linfocitos del donante, el uso de busulfán durante el acondicionamiento, el trasplante de progenitores de sangre periférica, la presencia de EICH aguda previa, segundos transplantes y la positividad de las biopsias de piel o mucosa oral como tamizaje tomadas entre los días 80 a 100 del transplante.²⁸ Su clínica y alteraciones anatomopatológicas se asemejan a diversas enfermedades autoinmunes, como la esclerodermia, el lupus eritematoso sistémico, la cirrosis biliar primaria, el esprúe, la miastenia o el síndrome de Sjögren. Las zonas más frecuentemente afectadas son: piel, boca, hígado, ojos, esófago y aparato respiratorio, siendo excepcional la afección del tracto gastrointestinal.²⁹Recientemente se ha propuesto una forma de determinar el pronóstico en los pacientes con EICH crónica, basado en tres variables a saber:

1. compromiso de piel mayor del 50%;
2. recuento de plaquetas menor a 100.000/µl y
3. EICH de aparición de tipo progresivo.³⁰

A partir de allí se generan tres grupos de riesgo con supervivencias a 5 años claramente diferenciadas: bajo riesgo (0 factores) 80%, riesgo intermedio (1-2 factores) 52% y alto riesgo (3 factores) 0%. También se dispone, como en la forma aguda, de un sistema de estadiaje basado en el compromiso de piel, hepático y de otros órganos, pero no ha demostrado gran utilidad clínica y pronóstica.²⁸Incidencia
La probabilidad de desarrollar una EICH aguda de grado II-IV tras el TPH oscila entre el 5% y el 80%.³ Esta amplia variabilidad es atribuible a la influencia de diversos factores de riesgo para dicha complicación, entre los que se destacan: grado de compatibiliad entre donante y receptor, edad del paciente, sexo del donante y receptor y tipo de profilaxis empleada para le prevención de esta complicación. Así, cuando el TPH se efectúa en un niño, empleando progenitores de un hermano HLA-idéntico en los que se haya efectuado eliminación completa de los linfocitos T para la profilaxis de esta complicación, la incidencia esperable de EICH aguda es cercana al 0%, mientras que aumenta hasta el 80% en un adulto que recibe un TPH de donante no emparentado con alguna diferencia en el HLA. Se estima que más del 50% de los pacientes con EICH de grado II-IV presentarán afección gastrointestinal^3,31 y que el 50% de los episodios de diarrea³² y el 40-80% de los episodios de náuseas y vómitos de causa no evidente en el posTPH^33,35 son debidos a EICH aguda intestinal.EICH aguda intestinal
Clínica
Desde el punto de vista clínico se suelen distinguir dos formas de EICH aguda intestinal: la distal y la proximal.^1,3,33-35 La principal manifestación clínica de la EICH distal es la diarrea, habitualmente de inicio brusco y de intensidad y características variables. Es frecuente que se asocie a síntomas de infección del tracto digestivo superior por la EICH (náuseas, vómitos, saciedad precoz) que, en esta fase del TPH, suelen ser difíciles de diferenciar de los producidos por otras causas.³² En los casos graves la diarrea suele alcanzar los 15 l/día a pesar de no existir ingesta oral. El volumen de las deposiciones se correlaciona con la extensión de la mucosa afectada por lo que su cuantificación permite valorar la gravedad del cuadro, la respuesta al tratamiento y el balance hidroelectrolítico diario. Las deposiciones pueden ser biliosas, acuosas, hemorrágicas, mucoides o exfoliativas. La diarrea mucoide, al igual que la hipoalbuminemia, reflejan la pérdida de proteínas a través de la mucosa intestinal lesionada.³⁶ En ocasiones, la exfoliación es tan extensa que las deposiciones contienen largos moldes de mucosa intestinal. La diarrea suele acompañarse de dolor cólico de localización periumbilical o de dolor abdominal difuso que, en ocasiones, puede hacer sospechar la existencia de un abdomen agudo. En fases más avanzadas el cuadro puede evolucionar a un íleo paralítico.¹La forma proximal o entérica ha sido descrita más recientemente^3,33,35 Se caracteriza por anorexia, dispepsia, intolerancia a los alimentos, náuseas y vómitos. Otras características clínicas de esta forma localizada de EICH son su predominio entre pacientes de mayor edad, su rápida respuesta al tratamiento inmunodepresor (a diferencia de lo que ocurre con las formas distales) y su posible evolución a EICH crónica.^1,33La afección intestinal es excepcional en la EICH crónica, siendo la localización esofágica la única destacable. Estos pacientes suelen presentar, meses después del TPH, disfagia, dolor retroesternal y pérdida progresiva de peso. Este cuadro clínico es difícil de diferenciar del producido por otra forma de EICH crónica mucho más frecuente, la esclerodermia.^1,29Diagnóstico
La única forma de establecer el diagnóstico de certeza de EICH intestinal es mediante el examen histológico de la mucosa. Se han empleado diversas técnicas de imagen para valorar la EICH intestinal (radiología simple, tránsito gastroduodenal, tomografía computarizada, resonancia magnética); todas ellas permiten únicamente valorar de forma indirecta la extensión de la lesión intestinal, ya que las alteraciones descritas son totalmente inespecíficas y no permiten un adecuado diagnóstico diferencial.^37-39Recientemente han aparecido estudios donde se utiliza la ecografía como método diagnóstico no invasivo con buenos resultados, incluso en pacientes sin síntomas gastrointestinales^40,41 Los estudios de imagen y las autopsias evidencian que la EICH intestinal afecta de forma difusa a todo el tracto digestivo.^42,43 Por ello, es posible establecer el diagnóstico de EICH intestinal mediante biopsias obtenidas a cualquier nivel.³ Debe recordarse que las lesiones del tratamiento de acondicionamiento sobre la mucosa intestinal persisten durante unos 20 días, impidiendo su adecuada valoración durante este período.^2,44Las mejores biopsias para el diagnóstico de EICH intestinal, incluso en los casos en que la diarrea es el principal síntoma, se obtienen en el tracto digestivo superior, en especial a nivel gástrico, mediante endoscopia.^45-49 Sin embargo, por su facilidad de obtención y bajo costo, se suele preferir la obtención de biopsia rectales mediante rectoscopia.^1,31,34 Con todo, cuando la sintomatología sea de afección proximal, o la biopsia rectal no sea representativa, deberán obtenerse biopsias del tracto digestivo superior. Las biopsias endoscópicas pueden obtenerse en el esófago, estómago y duodeno, si bien estas últimas deben evitarse por una mayor tendencia a presentar complicaciones hemorrágicas.^34-37El examen macroscópico de la mucosa es, en muchas ocasiones, normal. A pesar de ello deben obtenerse biopsias en diversas localizaciones, ya que en ellas pueden observarse lesiones características de EICH.^37-47-50 Lo más recomendable es efectuar de 3 a 6 biopsias de la mucosa antral, desde la región pilórica hasta la incisura angularis.⁴⁷ En otras ocasiones la mucosa está edematosa, eritematosa o muestra ulceraciones de tamaño variable. De nuevo, estos hallazgos son inespecíficos y no permiten establecer un diagnóstico de certeza ya que las infecciones virales pueden producir las mismas lesiones.⁵¹ Sólo la toma de biopsias de la parte central de la ulceración y su estudio mediante cultivos y técnicas inmunohistoquímicas, permitirá el diagnóstico diferencial.¹Diagnóstico diferencial
Todas las manifestaciones clínicas de EICH intestinal son inespecíficas, y no permiten un diagnóstico de certeza. Así, la diarrea, manifestación clínica más característica de EICH intestinal, es un síntoma habitual en otras muchas complicaciones post-TPH que afectan al tracto digestivo,³² siendo la toxicidad intestinal del tratamiento de acondicionamiento una de las más frecuentes² La diarrea de este origen aparece a las pocas horas o días después del tratamiento, es poco voluminosa (en comparación con la de la EICH), mejora con astringentes (loperamida) y evoluciona de forma paralela a la regeneración de la mucosa intestinal, que suele ser completa a los 20 días del TPH.² Por el contrario, la diarrea de la EICH suele ser más tardía (después del día 20 posTPH) y afectar a un paciente con manifestaciones de EICH en otros órganos diana (piel e hígado). En esta situación, el diagnóstico de EICH intestinal suele ser fácil de establecer, aunque siempre es necesario descartar una sobreinfección intestinal, al ser ésta una complicación frecuente en el curso de una EICH aguda.^1,3,32Para descartar la presencia de hongos, virus, bacterias y parásitos, deberá efectuarse un amplio estudio microbiológico que incluya examen en fresco, tinciones específicas, coprocultivos, búsqueda de toxinas, determinación de antígenos virales mediante ELISA o PCR y pruebas sexológicas, entre otras.³² Todos estos estudios permiten el diagnóstico de la mayoría de los agentes enteropatógenos pero no son útiles para el diagnóstico precoz de la infección intestinal más frecuente en el TPH, la citomegálica. Por este motivo, todo paciente que no reciba ganciclovir o foscarnet profiláctico, con diarrea y que presente una serología positiva frente al citomegalovirus (CMV), deberá ser valorado mediante biopsia intestinal.^52,53 Esta es la única forma de efectuar un correcto diagnóstico diferencial entre EICH e infección por CMV, afecciones que pueden coexistir en un mismo paciente. Por el contrario, las infecciones fúngicas intestinales se han convertido en excepcionales con el empleo de fluconazol profiláctico.⁵⁴Cuando en un paciente previamente asintomático aparecen síntomas de EICH proximal, el diagnóstico suele ser relativamente simple, aunque la frecuente ausencia de manifestaciones de EICH en otros órganos puede dificultar el diagnóstico. Si, por el contrario, las manifestaciones clínicas aparecen precozmente en el transcurso del TPH, suelen confundirse con los habituales efectos secundarios del tratamiento de acondicionamiento. De nuevo, el examen histológico de muestras del tracto digestivo superior permitirá establecer un diagnóstico definitivo. Anatomía patológica
Las alteraciones de la mucosa intestinal por el tratamiento de acondicionamiento impiden la adecuada valoración histológica durante los primeros 20 días postrasplante.^1,2,42,50 Las primeras alteraciones de EICH intestinal se observan en las células epiteliales de la mucosa del esófago, del cuello de las glándulas gástricas y de la parte distal de las criptas del intestino delgado y grueso. El diagnóstico de EICH puede establecerse cuando se evidencian células epiteliales apoptóticas. En fases más avanzadas se observan abscesos criptales, desaparición focal o difusa de las criptas y, finalmente, denudación de toda la mucosa intestinal. En la tabla 2 se muestra la gradación de la EICH intestinal en función de los hallazgos histológicos.


Para ser valorables, las biopsias deben alcanzar la muscularis mucosae, los bloques deben ser cortados perpendicular a la superficie de la mucosa para asegurar la correcta revisión de la estructura de las criptas y deben revisarse entre 20 y 30 secciones, ya que las lesiones cristales pueden ser escasas en las formas leves de EICH. Es frecuente que la gravedad de las lesiones clínicas y macroscópicas no se correlacionen con la intensidad de las lesiones histológicas.^47,50 Para establecer el diagnóstico de EICH intestinal deberán valorarse conjuntamente las lesiones clínicas y los hallazgos histológicos. Así, no deberá establecerse el diagnóstico de EICH intestinal si los hallazgos histológicos son compatibles con este diagnóstico pero no existen manifestaciones clínicas. De igual modo, deberán valorarse ambos aspectos cuando sólo se observen alteraciones histológicas de grado I o cuando exista una infección intestinal concomitante por CMV.⁴²Profilaxis
Diversos agentes inmunodepresores y métodos de eliminación de linfocitos T del inóculo permiten disminuir la incidencia y severidad de la EICH, pero no existen medidas que permitan prevenir de forma específica la EICH intestinal. Con todo, en función de los mecanismos patogénicos antes mencionados, existen algunas medidas de probada eficacia en la prevención de la EICH aguda intestinal que, en teoría, podrían disminuir la incidencia de afección de este órgano diana, si bien este extremo no ha sido probado.^17,21 Se trata de la descontaminación intestinal y el aislamiento de los pacientes en ambientes libres de gérmenes. En un reciente estudio se ha observado que la descontaminación intestinal completa (aerobia y anaerobia), abandonada hace años por sus efectos secundarios, reduce de forma significativa la incidencia de EICH aguda.⁵⁵ De igual modo, en determinadas situaciones (pacientes con aplasia medular o inmunodeficiencias) el empleo de unidades de aislamiento con flujo laminar de aire filtrado reduce la incidencia de EICH.⁵⁶Tratamiento
El tratamiento de la EICH intestinal es el de la EICH aguda. El mejor tratamiento de primera línea es el de la administración de metilprednisolona a dosis de 1-10 mg/kg/día. Con todo, la elevada incidencia de efectos secundarios e infecciones con las dosis más altas ha hecho que la mayoría de los autores empleen dosis de 2 mg/kg/día repartidos en dos tomas^3,57,58. En todos ellos debe mantenerse (o reiniciarse si ya se había retirado) el tratamiento inmunodepresor empleado para la profilaxis de esta complicación (ciclosporina A o FK-506).La mayor dificultad en el tratamiento de un paciente con EICH intestinal se plantea cuando, a pesar de una clara respuesta al tratamiento inmunodepresor en otros órganos diana, persiste la sintomatología diarreica. En esta situación no es posible diferenciar clínicamente si la sintomatología es debida a la persistencia de la EICH o a la dificultad de regeneración de la mucosa intestinal tras la EICH. La única forma de afrontar esta situación es practicando nuevas biopsias intestinales con la finalidad de valorar si existen nuevos datos histológicos de actividad de la EICH. En función de estos hallazgos deberá aumentarse el tratamiento inmunodepresor o bien reiniciar la ingesta oral de forma lenta y controlada. Cuando el tratamiento con glucocorticoides no logra controlar el cuadro es necesario recurrir a otros agentes como la globulina antitimocítica, el mofetilmicofenolato,⁵⁹ el anticuerpo monoclonal OKT-3, el anticuerpo antirreceptor de la IL-2 o la sustitución de la ciclosporina por el FK-506. Lamentablemente, las posibilidades de controlar la EICH con estas medidas de segunda línea son escasas.^3,60En pacientes con una EICH grado II de predominio intestinal, en especial si ésta es de localización proximal, se ha empleado con éxito la aplicación de bajas dosis de metilprednisolona (1 mg/kg/día) y beclometasona dipropionato (BDP) por vía oral.^61,62 En un estudio aleatorizado recientemente publicado, se administró la mitad de la dosis diaria de BDP (8 mg) en cápsulas de absorción gástrica y la otra mitad en cápsulas entéricas. Esta asociación permitió controlar la sintomatología y mejorar la ingesta de forma significativamente más rápida que con los corticoides sistémicos empleados como agente único. Se desconoce si el empleo de esteroide con acción tópica más potente y probada eficacia en otros procesos inflamatorios intestinales, como la budesonida, podría mejorar estos resultados.⁶³Además del tratamiento farmacológico debe adoptarse una serie de medidas de soporte que favorecerán la resolución del cuadro intestinal. En primer lugar, puede mejorarse la sintomatología diarreica con un análogo de la somatostatina, la octreótida, que reduce la pérdida intestinal de fluidos, aumenta la reabsorción de cloro y sodio, y reduce la motilidad intestinal. Con todo, este agente ha demostrado ser ineficaz en los casos de EICH intestinal grave que no responde a esteroides.¹ El empleo de opiáceos está contraindicado en estos pacientes por la tendencia a favorecer la aparición de íleo paralítico. En segundo lugar, debe instaurarse una dieta famis y un aporte energético adecuado por vía parenteral. Una vez mejorada la sintomatología podrá reiniciarse de forma lenta y progresiva la alimentación oral (tabla 3).


EICH crónica intestinal
Muchos de los pacientes con EICH crónica presentan síntomas gastrointestinales no necesariamente relacionados con la EICH y pueden atribuirse a otras causas. Uno de los principales síntomas es la desnutrición vista en el 43% de los pacientes, que llega a caquexia en el 14%²⁸ Se debe realizar buena evaluación nutricional y de métodos diagnósticos tendientes a aclarar la posible causa subyacente, y luego realizar un soporte nutricional adecuado y supervisado acompañado del tratamiento dirigido a controlar la EICH.²⁸

Bibliografía del artículo

1. Strasser SI, Mc Donald GB. Gastrointestinal and hepatic complications. In: Thomas ED, Blume KG, Forman SJ, eds. Hematopoietic cell transplantation. Malden: Blackwell Science. Inc., 1998; 627-658.
2. Bensinger WI, Buckner CD. Preparative regimens. In: Thomas ED, Blume KG, Forman SJ, eds. Hematopoietic cell transplantation. Malden: Blackwell Science. Inc., 1998; 123-134.
3. Sullivan KM. Graft versus host disease. In: Thomas ED, Blume KG, Forman SJ, eds. Hematopoietic cell transplantation. Malden: Blackwell Science. Inc., 1998; 515-536.
4. Goker H, Haznedaroglu IC, Chao NJ. Acute graft versus host disease: Pathobiology and management. Exp Hematol 2001; 29: 259-277.
5. Ferrara JLM, Antin JH. The pathophysiology of graft versus host disease. In: Thomas ED, Blume KG, Forman SJ, eds. Hematopoietic cell transplantation. Malden: Blackwell Science. Inc., 1998; 305-315.
6. Billingham RE. The biology of graft versus host reactions. The Harvey lectures. Vol 62. Nueva York: Academic Press, 1966; 21-78.
7. Gluckman E, Rocha V, Boyer-Chammard A, Locatelli F, Arcese W, Pasquini R et al. Outcome of cord-blood transplantation from related and unrelated donors. N Engl J Med 1996; 337: 373-381.
8. Schmitz N, Bacigalupo A, Labopin M, Majolino M, Laporte JP, Brinch L et al. Transplantation of peripheral blood progenitors from HLA-identical sibling donors. Br J Haematol 1996; 95: 715-723
9. Jamieson NV, Joysey V, Friend PJ, Marcus R, Ramsbottom S, Baglin T et al. Graft versus host disease in solid organ transplantation. Transplant Int 1991; 4: 67-71.
10. Anderson KC, Weinstein HJ. Transfusion-associated graft versus host disease. N Engl J Med 1990; 323: 315-321.
11. Juji t, Takahashi K, Shibata Y, Ide H, Sakakibara T, Ino T et al. Post-transfusion grafo versus host disease in immunocompetent patients alter cardiac surgery in Japan. N Engl J Med 1989; 321:356.
12. Teshima T, Ferrara JLM. Understanding the alloresponse: new approaches to graft versus host disease prevention. Semin Hematol 2002; 39: 15-22.
13. Vogelsang GB, Hess AD. Graft versus host disease: new directions for a persistent problem. Blood 1994; 84: 2061-2067.
14. Chao NJ. Graft versus host disease: the viewpoint from the donor cell. Biol Blood Marrow Transplant 1997; 3: 1-10.
15. Xung CQ, Thomson JS, Jennings CD, Brown SA, Widmer MB. Effect of total body radiation, busulfan-cyclophosphamide, or cyclophosphamide conditioning on inflammatory cytokine release and development of acute and chronic graft versus host disease in H-2 incompatible transplanted SCID mice. Blood 1994; 83: 2360-2367.
16. Pober JS, Gimbrone MAJr, Lapierre LA, Mendrick DL, Fiers W, Rothlein R et al. Overlaping patterns of activation of human endothelial cells by interleukin 1, tumor necrosis factor, and immune interferon. J Immunol 1986; 137: 1893-1896.
17. Hill GR, Crawford JM, Cooke KKR, Brinson YS, Pan L, Ferrara JL. Total body irradiation and acute graft versus host disease: the role of gastrointestinal damage and inflammatory cytokines. Blood 1997; 90: 3204-3213.
18. Goulmy E, Schipper R, Pool J, Blokland E, Falkenburg JH, Vossen J et al. Mismatches of minor histocompatibility antigens between HLA-identical donors and recipients and the development of graft versus host disease after bone marrow transplantation. N Engl J Med 1996; 334: 281-285.
19. Maruya E, Saji H, Seki S et al. Evidence that CD31, CD49b, and CD62L are immunodominant minor histocompatibility antigens in HLA-identical sibling bone marrow transplant. Blood 1998; 92: 2169.
20. Sad S, Marcotte R, Mosmann TR. Cytokine-induced differentiation of precursor mouse CD8+ T cell secreting Th1 or Th2 cytokines. Immunity 1995; 2: 271-279.
21. Nestel FP, Price KS, Seemayer TA, Lapp WS. Macrophage priming and lipopolysacharide-triggered release of tumor necrosis factor alpha during graft versus host disease. J Exp Med 1992; 175: 405-413.
22. Laster SM, Wood JG, Gooding LR. Tumor necrosis factor can induce both apoptosis and necrotic forms of cell lysis. J Immunol 1988; 141: 2629-2634.
23. Falzarano G, Krenger W, Snyder KM, Delmonte J, Karandikar M, Ferrara JLM. Suppression of B cell proliferation to lipopolisaccharide is mediated through induction of the nitric oxide pathway by tumor necrosis factor-a in mice with acute graft versus host disease. Blood 1996; 87: 2853-2860.
24. Ghayur T, Seemayer TA, Kongshawn PAL, Gartner JS, Lapp WS. Graft versus host (GVH) reactions in the beige mouse: An investigation of the role of host and donor natural killer cells in the pathogenesis of GVH disease. Transplantation 1987; 44: 261-267.
25. Parkman R. Chronic graft-versus-host disease. Curr Opin Hematol. 1998; 5: 22-25
26. Rozman C, Grañena A, Carreras E, Marin P, Palou J, Mascaro JM et al. Enfermedad del injerto contra el huésped. Análisis de 131 casos de transplante de médula ósea. Med Clin (Barc) 1987; 89: 89-94.
27. Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, Klingeman HG, Beatty P, Hows J et al. Consensus conference on acute GVHD grading. Bone Marrow Transplant 1995; 15: 825-828.
28. Wingar JR, Vogelsang GB, Deeg HJ. Stem cell transplantation: Supportive care and long-term complications. In: American Society of Hematology ed. Hematology 2002: Education program book. 2002
29. Mc Donald GB, Sullivan KM, Schuffler MD, Schulman HM, Thomas ED. Esophageal abnormalities in chronic graft versus host disease in humans. Gastroenterology 1981; 80: 914-921.
30. Akpek G, Zahurak ML, Piantadosi S, et al. Development of a prognostic model for grading chronic graft-versus-host disease. Blood. 2001; 97: 1219-1226.
31. Epstein RJ, Mc Donald GB, Sale GE, Shulman HM, Thomas ED. The diagnostic accuracy of rectal biopsy in graft versus host disease: a prospective study of thirteen patients. Gastroenterology 1980; 78:764-791.
32. Cox GJ, Matsui SM, Lo RS, Hinds M, Browden RA, Hakman RC et al. Etiology and outcome of diarrhea after marrow transplantation: a prospective study. Gastroenterology 1994; 17: 1398-1407.
33. Weisdorf DJ, Snover DC, Haake R, Miller WJ, Mc Glave PB, Blazer B et al. acute upper gastrointestinal graft versus host disease: clinical significance and response to immunosuppressive therapy. Blood 1990; 76: 624-629.
34. Spencer GD, Hackamn RRC, Mc Donald GB, Amos DE, Cunningham BA, Meyers JD et al. A prospective study of unexplained nausea and vomiting after marrow transplantation. Transplantation 1986; 42:602-607.
35. Wu D, Hockenbery DM, Brentnall TA, Naehr PH, Ponec RJ, Kuver R et al. Persistent nausea and anorexia after marrow transplantation. A prospective study of 78 patients. Transplantation 1998; 66: 1319-1324.
36. Weisdorf SA, Salati LM, Longsdorf JA, Ramsay NK, Sharp HL. Graft versus host disease of the intestine. A protein-losing enteropaty characterized by fecal alpha1-antitrypsin. Gastroenterology 1983; 85: 1076-1081.
37. Belli AM, Williams MP. Graft versus host disease: findings of plain abdominal radiography. Clin Radiol 1988; 39: 262-264.
38. Jones B, Fishman EK, Kramer SS, Siegelman SS, Saral R, Beschorner WE et al. Computed tomography of gastrointestinal inflammation after marrow transplantation. Am J Roentgenol 1986; 146: 691-696.
39. Worawattanakul S, Semelka RC, Kelekis NL, Sallah AS. MR findings of intestinal graft versus host disease. Magn Reson Imaging 1996; 14: 1221-1223.
40. Sale GE, Shulman HM, Hackman RC. Pathology of hematopoietic cell transplantation. In: Thomas ED, Blume KG, Forman SJ, eds. Hematopoietic cell transplantation. Malden: Blackwell Science. Inc., 1998; 248-263.
41. Klein SA, Martin H, Schreiber-Dietrich D, Hermann S, Caspary WF et al. A new approach to evaluating intestinal acute graft versus host disease by transabdominal sonography and colour Doppler imagin. Br J Haematol 2001; 115: 929-934.
42. Haber HP, Schlegel PG, Dette S, Ruck P, Klingebiel T, Niethammer D. Intestinal acute graft versus host disease: findings on sonography. Am J Roentgenol 2000; 174: 118-120.
43. Fisk JD, Shulman HM, Greening RR, Mc Donald GB, Sale GE, Thomas ED. Gastrointestinal radiographic features of human graft versus host disease. Am J Roentgenol 1981; 136: 329-336.
44. Bombi JA, Nadal A, Carreras E, Ramirez J, Muñoz A, Rozman C et al. Assesment of histopathologic changes in the colonic biopsy in acute grafo versus host disease. Am J Clin Pathol 1995; 103: 690-695.
45. Roy J, Snover D, Weisdorf S, Mulvahill A, Filipovich A, Weisdorf D. Simultaneous upper and lower endoscopic biopsy in the diagnosis of intestinal graft versus host disease. Transplantation 1991; 51:642-646.
46. Snover DC, Weisdorf SA, Vercellotti GM, Rank B, Hutton S, Mc Glave P. A histopathologic study of gastric and small intestine graft versus host disease following allogeneic bone marrow transplantation. Human Pathol 1985; 16: 387-392.
47. Ponec RJ, Hackman RC, Mc Donald GB. Endoscopic and histologic diagnosis of intestinal graft versus host disease after marrow transplantation. Gastrointest Endosc 1999; 49: 612-621.
48. Washington K, Bentley RC, Green A, Olson J, Trem KR, Krigman HK. Gastric graft versus host disease: a blinded histologic study. Am J Surg Pathol 1997; 21: 1037-1046.
49. Otero Lopez-Cubero S, Sale SE, Mc Donald GB. Acute grafo versus host disease of the esophagus. Endoscopy 1997; 29: s35-s36.
50. Snover DC. Graft versus host disease of the gastrointestinal tract. Am J Surg Pathol 1990; 14: 101-108.
51. Snover DC. Mucosal damage simulating acute graft versus host disease in cytomegalovirus colitis. Transplantation 1985; 39: 669-670.
52. Einsele H, Ehninger G, Hebart H, Weber P, Dette S, Link H et al. Incidence of local CMV infection and acute intestinal GVHD in marrow transplant recipients with severe diarrhoea. Bone Marrow Transplant 1994; 14: 955-963.
53. Hackman RC, Wolford JL, Gleaves CA, Myerson D, Beauchamp MD, Meyers JD et al. Recognition and rapid diagnosis of upper gastrointestinal cytomegalovirus infection in marrow transplant recipients. A comparison of seven virologic methods. Transplantation 1994; 57: 231-237.
54. Van Burik JH, Leisenring W, Myerson D, Hackman RC, Shulman HM, Sale GE et al. The effect of prophylactic fluconazole on the clinical spectrum of fungal diseases in bone marrow transplant recipients with special attention to hepatic candidiasis: an autopsy study of 355 patients. Medicine (Baltimore) 1998; 77:246-254.
55. Beelen DW, Elmaagacli A, Muller KD, Hirche H, Schaefer UW. Influence of intestinal bacterial decontamination using metronidazole and cyprofloxacin or cyprofloxacin alone on the development of acute graft versus host disease after marrow transplantation in patients with hematologic malignancies: final results and long-term follow-up of an open-label prospective randomized trial. Blood 1999; 93: 3267-3275.
56. Storb R, Prentice RL, Buckner CD, Clift RA, Appelbaum F, Deeg J et al. Graft versus host disease and survival in paqtients with aplastic anemia treated by marrow grafts from HLA-identical siblings. Beneficial effects of protective environment. N Engl J Med 1983; 308: 302-307.
57. Deeg HJ, Henslee-Downee PJ. Management of acute graft versus host disease. Bone Marrow Transplant 1990; 6: 1-8.
58. Fleming DR. Graft-vs-Host disease: Whats is the evidence. Evidence-based oncol 2002; 3: 2-6
59. Basara N, Blau WI, Romer E, Rudolphi M, bischoff M, Kirsten D et al. Mycophenolate mofetil for the treatment of acute and chronic GVHD in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 61-65.
60. Martin P, Schoch G, Fisher L, Byers V, Appelbaum FR, Mc Donald GB et al. A retrospective analysis of therapy for acute graft versus host disease: Secondary treatment. Blood 1991; 77: 1821-1828.
61. Baehr PH, Levine DS, Bouvier ME, Hockenbery DM, Gooley TA, Stern JG et al. Oral bechlomethasone dipropionate for treatment of human intestinal graft versus host disease. Transplantation 1995; 60: 1231-1238.
62. Mc Donald GB, Bouvier M, Hockenbery DM, Stern JM, Gooley TA, Farrand A et al. Oral bechlomethasone dipropionate for treatment of intestinal graft versus host disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 1998; 115: 28-35.
63. Shanahan F. Intestinal graft versus host disease. Gastroenterology 1998; 115: 220-222.