Inflammation, insulin resistance and adhesion molecule E-selectin in patients with type 2 diabetes

Abstract
Both insulin resistance and adhesion molecules are known to accelerate the development of atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. Serum levels of adhesion molecules, such as vascular cell adhesion molecule-1 and E-selectin, correlate with insulin resistance. High sensitivity C-reactive protein was recently known as a new independent predictor of the atherosclerotic vascular disease. However, the physiological significant of elevated levels of hs-CRP has not jet been evaluated. To investigate the relationship between hs-CRP and insulin resistance and adhesion molecule E-selectin. We performed a case-control study of 45 diabetic patients with high hs.CRP (≥ 0.10 mg/dl) and with 45 low hs-CRP (≤ 0.03 mg/dl). Insulin sensitivity measure by the K index of insulin tolerance test (KITT), was significantly lower in patients with high hs-CRP than in those with low hs.CRP (2.29 ± 0.88 vs. 2.82 ± 1.11%/min, p < 0.05). Serum E-selectin levels were significantly higher in patients with high hs.CRP than in those with low hs-CRP (70.9 ± 29.8 vs. 55.4 ± 30.8 ng/ml, p < 0.01). These results indicate that elevated hs-CRP may reflect the presence of insulin resistance and endothelial with typo 2 diabetes.

Key words
Resistencia a la insulina, proteína C-reactiva, E-selectina

Artículo completo
Introducción
Recientemente ha quedado demostrado que los niveles elevados de proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCRas) son útiles en la predicción de enfermedad vascular aterosclerótica.¹ Así, la inflamación puede ser importante en la patogenia de la aterosclerosis. Sin embargo, aún queda por evaluar la significación fisiológica de la PCRas. La hipótesis de nuestro equipo fue que la PCRas se asocia con resistencia insulínica o moléculas de adhesión. Para determinar las relaciones entre PCRas y resistencia insulínica y E-selectina sérica (un marcador de la activación endotelial), llevamos a cabo este estudio de casos y controles en pacientes japoneses con diabetes tipo 2.Sujetos y métodos
Se midió la sensibilidad a la insulina por medio del índice de K de la prueba de tolerancia a la insulina (KPTI) en 162 pacientes japoneses con diabetes tipo 2, así como la E-selectina y la PCRas solubles en suero. Fueron seleccionados 45 pacientes (30 hombres y 15 mujeres; edad 59.5 ± 10.8 años) con PCRas alta (> 0.10 mg/dl) y 45 pacientes comparables en edad y género (30 hombres y 15 mujeres; edad 59.4 ± 12.2 años) con PCRas baja (< 0.03 mg/dl), como casos y controles, respectivamente. La sensibilidad a la insulina se estimó por el índice K del método corto de la prueba de tolerancia a la insulina (KPTI).² Brevemente, se infundió un bolo de insulina regular (0.1 U/kg) y las muestras de sangre se recolectaron a los 3, 6, 9, 12, y 15 minutos después de la infusión. El KPTI se determinó con la fórmula KPTI = 0.693/t_1/2. La glucosa plasmática t_1/2 se calculó a partir de la curva (ajustada por mínimos cuadrados) de los valores de concentración de glucosa en plasma en las muestras tomadas entre los 3 y los 15 minutos después de la inyección del bolo de insulina. Los niveles séricos de E-selectina soluble se midieron por ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (R&D Systems, Minneapolis, MN). Para la determinación de la PCRas se realizó con un método de alta sensibilidad utilizando nefelometría en látex (Dad Berrín, Tokio, Japón). Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de la U de Mann-Whitney. Los datos se presentaron como medias ± DE. Se consideró que valores de p inferiores a 0.05 eran estadísticamente significativos. Los análisis fueron realizados con el software Statview 5.0 (SAS, Cary).Resultados
Los pacientes con PCRas alta tenían índice de masa corporal significativamente superior (23.8 ± 2.8 vs. 22.5 ± 3.6 kg/m², p < 0.01), al igual que los triglicéridos (1.53 ± 0.71 vs. contra 1.07 ± 0.39 mmol/l, p<0.01), y colesterol HDL significativamente inferior (1.12 ± 0.30 contra 1.27 ± 0.32 mmol/l, p = 0.01) que aquellos con PCRas baja. El colesterol total y los niveles de HbA1c no difirieron entre los dos grupos. Las relaciones entre PCRas y sensibilidad a la insulina o los niveles séricos de E-selectina se representan en la figura 1. La sensibilidad a la insulina, medida por el método KPTI, fue significativamente más baja en pacientes con PCRas alta que en aquellos con PCRas baja (2.29 ± 0.88 vs. 2.82 ± 1.11%/min, p < 0.05). El promedio de E-selectina soluble alcanzó valores significativamente más altos en pacientes con PCRas alta que en aquellos con PCRas baja (70.9 ± 29.8 vs. 55.4 ± 30.8 mg/ml, p < 0.01). Así, los pacientes diabéticos tipo 2 con PCRas alta m mostraron resistencia a la insulina significativamente mayor y niveles significativamente más altos de E-selectina comparados con los pacientes con PCRas baja.

Figura 1. Sensibilidad a la insulina (KPTI) y concentraciones séricas de E-selectina soluble en pacientes con niveles de PCRas altos y bajos. Los datos se expresan en términos de media ± desvío estándar.

Bibliografía del artículo

1. Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein. Potential adjuvant for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation 103; 1813-1818, 2001.
2. Bonora E, Moghetti P, Zancanaro C et al. Estimates of in vivo insulin action in man: comparison of insulin tolerance tests with euglycemic and hyperglycemic glucose clamp studies. J Clin Endocrinol Metab 68; 374-378, 1989
3. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 14; 173-194, 1991.
4. Carter AM, Grant PJ. Vascular homeostasis, adhesion molecules, and macrovascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabet Med 14; 423-432, 1997.
5. Matsumoto K, Sera Y, Abe Y, Ueki Y, Miyake S. Serum concentrations of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and E-selectin are elevated in insulin resistant patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 24; 1697-1698, 2001.
6. Matsumoto K, Sera Y, Miyake S, Ueki Y. Serum levels of adhesion molecules correlate with insulin resistance. Atherosclerosis 161; 243-244, 2002.
7. Festa A, D\'Agostino R, Howard G et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome. Circulation 102; 42-47, 2000.
8. Yudkin JS, Stehouwer CDA, Emeis JJ, Coppack SW. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction. Aterioscler Thromb Vasc Biol 19; 972-978, 1999.
9. Weyer C, Yudkin JS, Stehouwer CDA et al. Humoral markers of inflammation and endothelial dysfunction in relation to adiposity and in vivo insulin action in Pima Indians. Atherosclerosis 161; 233-242, 2002.
10. Ross R. Atherosclerosis. An inflammatory disease. N Engl J Med 340; 115-126, 1999.