Abstract
To compare the assessments of drug-induced liver injury obtained with two methods, the CIOMS scale and the recently validated Maria & Victorino (M&V) clinical scale, in cases submitted to a registry of hepatotoxicity . Two hundred and fifteen cases of hepatotoxicity reported with a structured reporting form were evaluated by three independent experts. Because of the use of multiple drugs 228 ratings were generated. The probability of the diagnosis was classified as definitive, probable, possible, unlikely or excluded, and evaluated for consistency with a weighted appa statistical test. Absolute agreement between the two scales was observed in 42 cases (18%, weighted 0.28) with disagreement of one level in 110 cases (48.2%) and of two levels in 70 cases (30.7%). The best correlation between the two scales was obtained for drug-induced liver injury involving a suggested immuno-allergic mechanism: the disagreement was one level or less in 72% of the cases (34/48), compared with 60% of the cases (85/141) that involved a presumed idiosyncratic metabolic mechanism. The lowest agreement (6%) was observed in cases with evidence of cholestasis. No agreement was found in cases of fulminant hepatitis or death. The CIOMS scale showed better discriminative power and produced assessments closer to those of specialists. The performance of the M&V scale was poor in reactions with long latency periods (i.e., amoxycillin/clavulanic acid), evolution to chronicity after wtihdrawal (cholestatic pattern), or death.

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Para expresar en valores cuantitativos la probabilidad de que una reacción sea debida a un medicamento, se idearon diversas escalas diagnósticas. Nuestro estudio se planteó con el objetivo de comparar dos métodos diagnósticos cuantitativos, la escala de CIOMS¹ (1993, anexo I) y la escala de María&Victorino² (M&V,1997, anexo II). Ambas escalas fueron aplicadas a 215 casos de hepatotoxicidad remitidos a un registro y posteriormente evaluados consecutivamente por tres expertos.³ Sólo existió acuerdo absoluto entre ambas escalas en el 18% de los casos, con desacuerdo hasta de dos niveles de probabilidad en el 31% (tabla 1).

La mejor correlación entre ambas escalas se obtuvo en casos de mecanismo inmunoalérgico, y la peor en casos de colestasis, sin encontrar ningún grado de acuerdo en casos de fallecimiento o de hepatitis fulminante. En todos los casos en los que existió desacuerdo, la escala CIOMS atribuyó mayor nivel de certeza que la de M&V. Ya que los casos fueron sometidos a revisión por tres expertos, se puede deducir que la escala de CIOMS se acercaría más al criterio clínico (en ausencia de un gold standard en diagnóstico de hepatotoxicidad). Debido al propio diseño de la escala de M&V, que incluye cuestiones sólo aplicables a hepatitis inmunoalérgicas, es difícil que su aplicación genere puntuaciones altas en aquellas reacciones con mecanismo metabólico, que, por otra parte, suelen ser las más frecuentes (no olvidemos que la escala de M&V fue validada utilizando casos reales de hepatitis inmunoalérgica y ficticios²).Otro problema que presenta la escala de M&V es la valoración de los casos con largo período de latencia (mayor de 15 días). Así, pueden ser considerados no relacionados con el fármaco los casos de hepatotoxicidad secundaria a ciertos antibióticos (por ejemplo, amoxicilina-clavulánico). Igualmente, el período hasta la normalización de las alteraciones hepáticas tras la retirada del fármaco (hepatitis fulminante, muerte o cronicidad) aumenta la dificultad de evaluación por ambas escalas, pero de forma más acentuada en la escala de M&V. Además, la escala de M&V exculpa a un fármaco que lleve más de 5 años en el mercado sin que se haya asociado o relacionado con hepatotoxicidad.El editorial de Kaplowitz a propósito de la publicación de nuestro trabajo es una reflexión acerca del problema del diagnóstico de hepatotoxicidad.⁴ Tras analizar nuestro trabajo concluye que la escala de CIOMS presenta una estimación de probabilidad de causalidad más alta que la de M&V, que subestima dicha probabilidad en un porcentaje importante de casos. Sugiere además la modificación del apartado de factores de riesgo de la escala de CIOMS, buscando una mayor flexibilidad y su adaptación a contextos concretos (SIDA y sulfonamidas, ácido valproico en edad joven), así como la posibilidad de una versión modificada que permita una evaluación inicial sin la limitación que supone la falta de datos sobre la evolución. Finalmente, recomienda el uso de la escala de CIOMS como guía estructurada de los elementos esenciales para realizar el diagnóstico de exclusión, tanto para los clínicos como para las agencias de farmacovigilancia.De forma paralela a la publicación de nuestro trabajo, Aithal et al evaluaron el uso de la escala de M&V (Clinical Diagnostic Scale,CDS) aplicada a 135 reacciones hepatotóxicas.⁵ Estos casos fueron inicialmente clasificados utilizando los criterios del consenso internacional⁶ (1990), pero no la escala diagnóstica basada en dichos criterios¹ (1993), clasificando los casos como "relacionados con fármacos", "no relacionados con fármacos" e "indeterminados". Por tanto, la evaluación según el consenso internacional no generó una clasificación cuantitativa sino cualitativa. Los casos que fueron relacionados con el fármaco recibieron una puntación más alta según la CDS (M&V), con un rango entre 8-15 y una puntación media de 12, es decir, dentro de la categoría de "posible"; ninguno obtuvo la máxima puntación o categoría "definitiva". Los casos indeterminados fueron considerados como media "improbables" y alguno "excluido". Afirman que con una puntuación mayor de 9 se identifica el 88% de los casos de lesión hepática relacionados con fármacos según los criterios de consenso. Es decir, la categoría de "posible" puede asumirse como diagnóstica de hepatotoxicidad a menos que exista una causa alternativa. Concluyen que la escala CDS (M&V) se correlaciona bien con los criterios de consenso. Sin embargo Aithal et al no comparan, o al menos no lo hacen en profundidad, la escala de CIOMS y la de M&V. Los casos de nuestra serie (casos reales) fueron clasificados por la escala de CIOMS como probables o definidos, excepto 8 casos que fueron clasificados como posibles. Si tuviéramos que elegir un punto de corte para clasificar los casos de lesión hepática como secundarios a un fármaco podríamos considerar las categorías de probable o definida, mientras que dicho corte en la escala de M&V debería situarse en la categoría de posible (para poder incluir la mayoría de nuestros casos reales).Posteriormente, en un editorial sobre este trabajo, Lee concluye que los autores no han realizado una comparación con detalle de ambos métodos diagnósticos, y que la escala de M&V (CDS) no parece aportar ningún valor adicional al método del grupo de consenso internacional.⁷Larrey también realiza una revisión acerca del tema.⁸ Hace mención a ambos trabajos, aunque creemos que, erróneamente, plantea que el trabajo de Aithal compara las escalas CDS y CIOMS, y concluye que en ausencia de un gold standard, y ante las discordancias entre ambos estudios, continúa la dificultad diagnóstica. Sin embargo, en ausencia de datos que demuestren ventajas adicionales del método CDS (M&V) frente a la escala de CIOMS, ésta debería seguir siendo utilizada. La escala de CIOMS parece el instrumento más compatible con el juicio clínico y además ayuda a incorporar los elementos esenciales que deben ser evaluados ante la sospecha de una reacción adversa por fármacos y así mejorar la consistencia de dicho juicio.

Bibliografía del artículo

1. Danan G, Bénichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993; 46: 1323-1330.
2. María VAJ, Victorino RMM. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology 1997; 26: 664-669.
3. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Pérez-Sánchez CJ, Sánchez De la Cuesta F. Comparison of two clinical scales for causality assessment in hepatotoxicity. Hepatology 2001; 33: 123-130.
4. Kaplowitz N. Causality assessment versus guilt-by-association in drug hepatotoxicity. Hepatology 2001; 33: 308.
5. Aithal GP, Rawlins MD, Day CP. Clinical diagnostic scale: a useful tool in the evaluation of suspected hepatotoxic adverse drug reactions. J Hepatol 2000; 33: 949-952.
6. Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders: report of an international consensus meeting. J Hepatol 1990; 11: 272-276.
7. Lee WM. Assessing causality in drug-induced liver injury. J Hepatol 2000; 33: 1003-1005.
8. Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. Semin Liver Dis 2002; 22: 145-155.