EVOLUTION OF A NEW PARADIGM IN CARDIAC PACEMAKER FUNCTION - THE ROLE OF CALCIUM

Abstract
It is a remarkable property of the heart that it has intrinsic ability to beat spontaneously and rhythmically. Voltage-clamp studies have opened the way to understanding the ionic basis of pacemaker activity. The spontaneous activity of pacemaker cells is attributed to a phase of the action potential known as the slow diastolic depolarization. During this phase, the membrane potential slowly depolarizes following termination of an action potential until threshold for a new action potential is reached. For some time it was recognised that the most specifically designed channel for this purpose is the hyperpolarization-activated current (If). This channel carries Na+ and K+ ions as an inward current and activates upon hyperpolarization. Recently it has been demonstrated that interventions that affect intracellular Ca2+ affect pacemaker activity. A rise in intracellular Ca2+ results in activation of the Na+/ Ca2+ exchanger. This produces an inward current that is sufficient to induce diastolic depolarization and pacemaker activity. Therefore, changes in intracellular Ca2+ may be as important as voltage-sensitive ion channels in determining pacemaker activity in the heart.

Key words
Marcapasos, hiperpolarización de canal iónico, calcio

Artículo completo
Fundamento
Durante algún tiempo se admitió que el corazón posee ritmo intrínseco; es decir, la capacidad de latir en ausencia de inervación autonómica o cuando es separado del cuerpo. Sin embargo, la investigación de la base de la actividad espontánea no pudo ser bien comprendida hasta que estuvieron disponibles las técnicas para estudiar las propiedades eléctricas de los tejidos excitables.^1,2 Más recientemente, estudios de voltaje del tejido de marcapasos han abierto el camino para comprender la base iónica de la actividad eléctrica. La función de marcapasos cardíaco (FMC) parte de células especializadas localizadas en la aurícula derecha del corazón, que son conocidas como células del nódulo sinoauricular, o de células de marcapasos secundario. Estas últimas se encuentran ubicadas en el nódulo auriculoventricular y también a lo largo de las fibras de Purkinje de los ventrículos. Los potenciales de acción de marcapasos deben partir de las células del nódulo sinoauricular de manera tal que el ritmo cardíaco en reposo se mantenga entre 60 y 80 latidos por minuto. Si el marcapasos falla en esta función, se activan focos secundarios de marcapasos en el nódulo auriculoventricular o en las fibras de Purkinje para continuar y mantener la función ventricular y preservar el volumen minuto cardíaco, aunque sea a expensas de una frecuencia cardíaca más baja.¿Cómo mantienen las células de marcapasos este automatismo intrínseco En general, está bien aceptado que la actividad eléctrica de estas células automáticas depende exclusivamente de los canales iónicos dependientes del voltaje dentro de la membrana plasmática de las células nodales (figura 1).

Figura 1. Representación esquemática de las corrientes dependientes del tiempo y del voltaje y no dependientes del tiempo en las células del nodo sinoauricular. I_CaT, corriente de calcio transitoria (bajo umbral). I_K, corriente rectificadora de K⁺ demorada. I_CaL, corriente de Ca²⁺ de final largo (alto umbral). I_f, corriente activada por hiperpolarización (también conocida como I_h). I_NaCa, Na ⁺/Ca²⁺, corriente de intercambio. I^NaK, corriente de bomba Na⁺/K ⁺.

Estas incluyen la corriente hacia adentro activada por hiperpolarización (I_f), la disminución tiempo-dependiente de la conductividad del K⁺, las corrientes hacia adentro tipo L y tipo T de las corrientes de Ca²⁺ y la falta de un medio ambiente adecuado para la conductividad del K⁺ (DiFrancesco D³ e Irisawa H, Brown HF y Giles W⁴ ofrecen revisiones sobre el tema). En general, cada corriente contribuye a una fase particular del potencial de acción. A pesar del potencial de acción en las células contráctiles ventriculares que es típicamente de respuesta rápida con una elevación brusca debida a la conductividad por el ingreso rápido de Na⁺, el potencial de acción producido por las células de marcapasos tiene una respuesta más lenta y un potencial de membrana de reposo inestable (ver figura 2).

Figura 2. Representación esquemática de los potenciales de acción de respuesta rápida y lenta. A. El potencial de acción de respuesta rápida es típico de células contráctiles y exhibe una onda de ascenso rápido (fase 0) debida a la activación de corrientes de entrada de Na⁺. B. El potencial de acción de respuesta lenta registrado en células nodales tiene un índice de despolarización mucho más lento (fase 4). Esto ocurre cuando las corrientes conducidas por el calcio Ca²⁺ como las corrientes de entrada producidas por el intercambiador de Na⁺/Ca²⁺ contribuirían.

Esto es debido a una despolarización más lenta de las células en diástole, característicamente asociada a aumento lento en el potencial de membrana en fase 4. Ha sido aceptado que la despolarización diastólica lenta que caracteriza la fase 4 de las células de marcapasos obedece a la actividad de un canal activado por hiperpolarización conocido como I_f o I_h.³ Este canal transporta tanto Na⁺ como K⁺ como corrientes hacia adentro y está activado por hiperpolarización. Su potencial de equilibrio se establece a mitad de camino entre el de los dos iones a -15 mV y su actividad puede también ser modulada por el AMPc. Ha sido generalmente aceptado además que la estimulación de los receptores β-adrenérgicos y la estimulación autonómica incrementan la frecuencia cardíaca a través de la transformación en la activación de este canal a lo largo del eje de voltaje.³ Otro proceso responsable de la fase 4 de las células de marcapasos es la disminución gradual en la conductividad de la membrana de K⁺ a través de los canales rectificadores del retraso del K⁺. Debido a que estos canales se toman algún tiempo para cerrarse, durante este proceso el potencial de membrana se aleja gradualmente del potencial de equilibrio para permitir al K⁺ que despolarice la membrana.⁴El índice de cambio en el potencial de membrana durante el ascenso es mucho más lento en las células del nódulo sinoauricular que en las células ventriculares. Esto es porque la despolarización de la membrana durante la fase 0 de un potencial de acción de respuesta lenta es causada por un aumento en la conductividad del Ca²⁺ debido a la activación de los canales de Ca²⁺ tipo L. Las células nodales tienen menos canales de Na⁺ que las células ventriculares y debido a que el potencial de membrana en fase 0 es despolarizado, los cambios en la conductividad del Na⁺ no intervienen. Las células de marcapasos no tienen una fase de plateau (o meseta) pronunciada. La duración del potencial de acción está determinada por un balance entre la conductividad del Ca²⁺ y el K⁺. Más aún, la repolarización (fase 3) está provocada por disminución lenta en la conductividad a través de los canales de Ca²⁺ tipo L y un aumento gradual en la conductividad del K⁺ a través de los canales rectificadores del retraso del K⁺ (figura 2).Evidencia de un compromiso del Ca²⁺2+
En la última década, la evidencia de que el Ca²⁺ intracelular modifica el umbral de disparo del potencial de acción ha aumentado rápidamente. Los datos que sustentan este concepto fueron presentados recientemente en el 27° Encuentro Anual Científico de la Sociedad Internacional de Investigación Cardíaca, Sección Oceanía, en Melbourne, Australia. Ju y Allen, del Departamento de Fisiología y el Instituto de Investigación Biomédica de la Universidad de Sydney⁵ primero mostraron que la reducción en el Ca²⁺ extracelular o la aplicación de un quelante del calcio BAPTA a las células de marcapasos cardíaco de sapos causaban disminución de la tasa de disparos espontáneos. Ese resultado se logró también con la aplicación de ryanodina, que interfiere con la liberación del calcio desde el retículo sarcoplásmico. Además, la exposición de células a la solución extracelular libre de Na⁺ ocasionó aumento en el Ca²⁺ intracelular, asociado con la corriente hacia adentro. Los autores propusieron que este flujo fue debido a los canales de Na⁺/Ca²⁺, un intercambiador o canal ubicuo que transporta 3 iones de Na⁺ al interior de la célula para cada ion Ca²⁺ removido. Consecuentemente, cuando la bomba remueve el Ca²⁺, se produce un ingreso que contribuye a las corrientes de marcapasos. Además, la producción de un flujo hacia adentro por parte de la bomba estuvo asociada con la liberación de Ca²⁺ localizada a nivel subsarcolemal desde el retículo sarcoplásmico durante la despolarización diastólica.^6,7 En la presencia de estimulación de los receptores β-adrenérgicos, el aumento inducido por cafeína en el Ca²⁺ intracelular fue 14% más amplio que el aumento en el calcio intracelular de Ca²⁺ inducido por cafeína en ausencia de un agonista del receptor β-adrenérgico. Se propuso además que el incremento en la función de gatillo del marcapasos asociada con estimulación simpática es debida al Ca²⁺ aumentado que lleva a un mayor intercambio en los canales de Na⁺/Ca²⁺. La cafeína actúa específicamente sobre los receptores de ryanodina en el retículo sarcoplásmico para liberar el Ca²⁺ almacenado. En los mismos estudios, los autores observaron que la ryanodina detenía el disparo de la célula. Estos datos fueron los primeros en proveer evidencia acerca de una asociación entre el Ca²⁺ intracelular y el gatillo del marcapasos. La estimulación del receptor β adrenérgico típicamente incrementa la actividad de los canales iónicos a través de la fosforilación de la proteinquinasa A dependiente del AMPc del canal.⁸ A pesar de que se sabe que la actividad de I^f es regulada por el AMPc,³ no hay evidencia directa para sugerir que la actividad de I_f es sensible a los cambios en el Ca²⁺ intracelular. Además, parecería que el flujo de Ca²⁺ producido por la bomba de Na⁺/Ca²⁺ es por lo menos tan importante como las corrientes dependientes del voltaje en la determinación de la actividad de marcapasos en el corazón. Mayores evidencias sobre este tema surgieron de estudios que mostraron que las células de marcapasos liberan brevemente Ca²⁺ de manera espontánea, fenómenos conocidos como chispas de Ca²⁺ que preceden al aumento del potencial de acción nodal.^9,10 Estas chispas contribuyen a las corrientes de marcapasos conduciendo los intercambios locales de Na+/Ca2+. La importancia del aporte del Ca²⁺ al gatillo del marcapasos está fundamentada más ampliamente por estudios que muestran que los cardiomiocitos derivados de células madre embrionarias no muestran aumento de la frecuencia cardíaca con diferenciación cuando pierden receptores de ryanodina.¹¹ Además, los miocitos ventriculares adultos pueden latir espontáneamente si sus corrientes de potasio están reducidas permitiendo a los canales de Na⁺/Ca²⁺ contribuir significativamente a la despolarización celular.Estos hallazgos han puesto en duda el paradigma original de que las células de marcapasos poseen un gatillo espontáneo debido a la actividad de los canales iónicos de la familia HCN de genes tales como el I^f expresado en las células nodales. Estos nuevos estudios también plantean un énfasis mayor sobre la importancia de las corrientes dirigidas de Ca²⁺ y del Ca²⁺ intracelular en la actividad de marcapasos del corazón.Conclusiones y significación
Los presentes resultados proporcionan mayor comprensión sobre los mecanismos iónicos responsables de la actividad de marcapasos en el corazón. Varias condiciones fisiopatológicas tales como la isquemia y la insuficiencia cardíaca están asociadas con anormalidades en el manipuleo del Ca²⁺ celular. A menudo, la disfunción contráctil está acompañada por actividad de marcapasos aberrante. Ahora existen indicadores de que el ritmo cardíaco anormal se produce en estos pacientes debido en parte a utilización alterada del Ca²⁺. Inversamente, las intervenciones que modifican la utilización del Ca²⁺, como ciertos medicamentos, pueden también afectar la función de marcapasos. Estos nuevos estudios ayudarán a las estrategias de abordaje clínico de pacientes con enfermedad isquémica o con insuficiencia cardíaca.

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