Clinical experience with fondaparinux, a new synthetic selective factor Xa inhibitor

Abstract
Fondaparinux is the first of a new class of antithrombotic compounds, the synthetic selective factor Xa inhibitors. Administered subcutaneously, the absorption of fondaparinux is complete and rapid. Its half-life of approximately 17 hours allows for once-daily dosing. In four randomized, double-blind trials in 7344 patients undergoing major orthopedic surgery, compared to enoxaparin, 2.5 mg once-daily fondaparinux, starting postoperatively, reduced the overall incidence of venous thromboembolism up to day 11 by 55.2% (p<0.001). The incidence of clinically relevant bleeding was low and did not differ between the two groups. Overall, fondaparinux achieved optimal efficacy and safety when initiated six hours or more after the surgical procedure. Extending fondaparinux prophylaxis from one to four weeks after hip fracture surgery was well tolerated and, compared with one-week fondaparinux, reduced dramatically delayed venous thromboembolism events from 35.0% to 1.4% (p<0.001). Two large phase III trials have demonstrated the benefit of fondaparinux in the management of established venous thromboembolism. Other phase III trials in the prevention of venous thromboembolism in various surgical and medical settings and in the management of acute coronary syndromes are just completed or ongoing. In conclusion, fondaparinux may substantially improve and simplify the prevention and treatment of thrombosis.

Key words
Fondaparinux, heparinas de bajo peso molecular, trombosis venosa, profilaxis de la trombosis, síndromes coronarios agudos, tromboembolismo, cirugía mayor, reposo prolongado, coagulación

Artículo completo

Los antagonistas de la vitamina K, la heparina no fraccionada (HNF) y las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son los tres principales anticoagulantes actualmente disponibles para la prevención y el tratamiento de la trombosis. Sin embargo, su comodidad de uso, su eficacia y su seguridad no son óptimas (1,2), por lo que son necesarios nuevos agentes antitrombóticos. Mientras que todos los agentes antitrombóticos convencionales actúan sobre un número de factores de la coagulación, se ha planteado la hipótesis de que la relación riesgo-beneficio de agentes muy selectivos debería ser mejor que la de los que no tienen esa característica. Entre los nuevos inhibidores específicos del factor X, el fondaparinux es el primero en ser comercializado (3). Como el desarrollo clínico de otros inhibidores del factor Xa (4,5) se encuentra, por lejos, menos avanzado que el del fondaparinux, este trabajo sólo presentará datos acerca de este fármaco.

Mecanismo de acción
El fondaparinux es una entidad clínica simple (1 728 Daltons), cuya estructura fue diseñada a partir de una secuencia de pentasacáridos de la heparina responsable de la unión a la antitrombina (previamente denominada antitrombina III, ATIII) y del incremento de la actividad inhibitoria de ésta (4). Sin embargo, el fármaco es estructuralmente diferente de su contraparte nativa y funcionalmente más potente (6).Cada molécula de fondaparinux se liga a una molécula de ATIII en una unión rápida, no covalente y reversible (figura 1).

Figura 1. Unión del fondaparinux a la antitrombina (ATIII) e inhibición del factor Xa. El fondaparinux (multicoloreado) se aproxima al sitio de unión pentasacárido (celeste) sobre la antitrombina y se une a ella con elevada afinidad. Esta unión induce un cambio conformacional crítico en la antitrombina, exponiendo un rulo que contiene un residuo arginina (rojo) que se une al factor Xa (amarillo). La exposición del rulo que contiene arginina incrementa de manera significativa la afinidad de la antitrombina por el factor Xa, potenciando el efecto inhibitorio natural de la antitrombina hacia el factor Xa. Una vez que la antitrombina se une al factor Xa (unión covalente), un cambio conformacional posterior libera el fondaparinux sin modificaciones desde su sitio de unión. (El autor agradece al Prof. R. Carrell y al Dr. J. Huntington, del Departamento de Hematología, Universidad de Cambridge, Reino Unido.)

En el plasma, el 94 % de fondaparinux está ligado a la ATIII plasmática (7). Esta unión induce un cambio conformacional crítico en la ATIII, que da como resultado potenciación de su efecto natural inhibitorio por un factor de alrededor de 300 contra el factor Xa específicamente (3). Una vez que la ATIII se une al factor Xa, el fondaparinux es liberado sin cambios desde su sitio de unión. Cada molécula del fármaco puede unirse consecutivamente a varias moléculas de ATIII. Esta actúa como un amortiguador del exceso de fondaparinux e, in vivo, su exceso se elimina por la orina (8).

Farmacocinética y farmacodinamia
La inhibición del factor Xa por parte del fondaparinux da como resultado inhibición efectiva y lineal, dosis dependiente, de la formación de trombina (3). Más aún, en contraste con las heparinas y debido a la falta de sensibilidad a la inactivación por parte de las proteínas liberadoras de plaquetas y neutralizadoras de heparina, tales como el factor 4 plaquetario, el fondaparinux inhibe la formación de trombina en presencia de plaquetas (9).Este agente inhibe en forma muy efectiva la trombosis venosa en modelos animales (3). El efecto antitrombótico se correlaciona íntimamente con su efecto inhibidor ex vivo sobre el factor Xa. En concentraciones equivalentes antitrombóticas, induce menos hemorragia que la HNF en modelos experimentales de sangrado.Este antitrombótico presenta un perfil farmacocinético lineal (8,10). Al ser administrado subcutáneamente, su absorción es completa, veloz e independiente de la dosis (Tabla 1).

Alcanza la concentración máxima dentro de la 1.7 hora de administrado. Su vida media, de aproximadamente 17 horas, lo hace apto para una sola aplicación diaria. Este fármaco se excreta casi completamente por los riñones, como un compuesto sin modificaciones. La variabilidad en un mismo individuo y entre diferentes individuos es muy limitada. Estos resultados contrastan con los obtenidos con la HNF, que presenta una farmacocinética impredecible al unirse inespecíficamente con gran número de otras proteínas plasmáticas a través de interacciones electrostáticas (1).

Prevención de tromboembolismo venoso
La cirugía mayor ortopédica de los miembros inferiores se encuentra en la categoría de mayor riesgo para complicaciones trombóticas y, a pesar del uso apropiado de los actuales métodos de profilaxis antitrombótica, la incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) residual total continúa siendo considerable (11). La relación riesgo-beneficio del fondaparinux en la prevención de TVP fue investigada en primer lugar en este marco. Se llevaron a cabo seis extensos estudios internacionales, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego en alrededor de 800 pacientes; un estudio de fase II de intervalo de dosis (12); cuatro estudios de fase III de corto plazo (13-16), y un estudio de fase III de largo plazo (17). En todos los ensayos de fase III, el fondaparinux fue administrado por vía subcutánea a una dosis única diaria de 2.5 mg, comenzando a las 6 ± 2 horas de posoperatorio. Este régimen de aplicación se seleccionó sobre la base de un estudio de fase II (12).El comienzo de la aplicación de este antitrombótico en el posoperatorio, posiblemente debido al rápido inicio de su acción luego de su inyección subcutánea (10), es oportuno y seguro, particularmente en situaciones de emergencia o en casos de anestesia regional planificada.Dada la naturaleza en general silente del tromboembolismo venoso (TEV) y el hecho de que la TVP y el tromboembolismo pulmonar sintomáticos ocurren con frecuencia mucho menor que los episodios asintomáticos, la variable primaria para determinar la eficacia fue una combinación de TVP asintomática, constatada por venografia, y TEV clínico hacia el final del estudio, tratamiento que es recomendado por expertos internacionales y autoridades en salud (7,19). La TVP asintomática es, aún más, un criterio principal de valoración legítimo y sustituto para el TEV clínico: en varios metaanálisis de ensayos de profilaxis antitrombótica, la reducción obtenida en TVP asintomáticas con diferentes drogas tromboprofilácticas, comparada con placebo o con ausencia de tratamiento, se asoció con reducción de la misma extensión en embolia pulmonar sintomática (20-23). Además, la venografía ascendente bilateral es un método de referencia para la detección de TVP en pacientes asintomáticos (7,19). Criterios de valoración combinados de similar eficacia han sido utilizados para el registro de HBPM en los últimos 10 años. El principal criterio de valoración de seguridad fue la hemorragia grave (18). La evaluación de la eficacia, a través de la hemorragia y la muerte, fueron realizadas por un comité central independiente, cuyos miembros ignoraban el tratamiento asignado a los pacientes.

Ensayos de corto plazo
En estos ensayos, la duración de la profilaxis fue de 5 a 9 días luego de la cirugía (18), como lo recomendaban las guías internacionales cuando los estudios fueron diseñados. El fármaco comparativo fue la HBPM enoxaparina, administrada de acuerdo con los dos regímenes de aplicación recomendados, por ejemplo, 30 mg dos veces diarias comenzando a las 12 a 24 horas de posoperatorio en dos ensayos (12,13) y 40 mg una vez al día empezando 12 horas previas a la cirugía en otros dos ensayos (14,15).Dos ensayos fueron realizados en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera. En el primero, que incluyó 2 309 pacientes (EPHESUS, 15), el fondaparinux redujo significativamente la incidencia de TEV hasta el día 11 desde 9.2% con enoxaparina a 4.1%, con reducción de riesgo relativo de 55.9% (95% IC, 33.1% a 72.8%; p < 0.001). En el segundo ensayo, llevado a cabo en 2 275 pacientes (PENTATHLON 2000,16), la incidencia de TEV fue 6.1% con fondaparinux y 8.3% con enoxaparina, y la reducción relativa del riesgo a favor del fondaparinux fue 26.3% (95% IC, -10.8% a 52.8%; p < 0.099). Uniendo estos dos estudios (18), la reducción relativa del riesgo de TEV fue 43% a favor del fondaparinux (95% IC, 24.6% a 57.9%; p < 0.001) (figura 2).

Figura 2. Incidencia de tromboembolismo venoso (criterio principal de valoración) hasta el día 11 en estudios de corto plazo de fondaparinux en cirugía mayor ortopédica.

En 1 049 pacientes, sometidos a cirugía mayor de rodilla (PENTAMAKS, 13), el fondaparinux redujo la incidencia de TEV de 27.8% del grupo de enoxaparina a 12.5%: la reducción relativa del riesgo en favor del fondaparinux fue 55.2% (95% IC, 36.2% a 70.2%; p < 0.001). En 1 711 pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera (PENTHIFRA, 14), el fondaparinux redujo significativamente la incidencia de TEV de 19.1% con enoxaparina a 8.3%, con reducción relativa de riesgo de 56.4% (95% IC, 39.0% a 70.3%, p<0.001).Un metaanálisis de estos ensayos indicó que el fondaparinux redujo la incidencia de TEV hasta el día 11 de 13.7% con enoxaparina a 6.8%, con reducción relativa del riesgo de 50.6% (95% IC, 40.9% a 59.1%; p < 0.001). Este fármaco también redujo la incidencia de TVP proximal de 2.9% con enoxaparina a 1.3%. Utilizando otros criterios de valoración de la eficacia de los compuestos, recientemente sugeridos por estudios superiores del Consenso de Terapia Antitrombótica del Colegio Americano de Neumonólogos (11) y el Comité Europeo para la Propiedad de los Productos Medicinales (19), el fondaparinux fue también significativamente más eficiente que la enoxaparina (p < 0.001) con una reducción común de probabilidades en la incidencia de TEV de alrededor del 50% (24). Su eficacia superior se demostró en todos los subgrupos de pacientes, independientemente de la edad, el género, el índice de masa corporal, el tipo de anestesia, el tipo de prótesis y la duración de la cirugía (18).En conjunto, hubo más episodios adjudicados a hemorragia considerada severa en el grupo de fondaparinux (n = 96, 2.7%) que en el de enoxaparina (n = 63, 1.7%). Sin embargo, el perfil de tolerabilidad del fondaparinux fue similar al de enoxaparina con respecto a la importancia clínica de la hemorragia (causante de muerte o de reoperación, o hemorragia orgánica crítica) y a las complicaciones del lecho quirúrgico (18). El momento de administración del fondaparinux mostró buena correlación con el riesgo de hemorragia, mientras que la eficacia no se relacionó con el momento de administración. La relación riesgo-beneficio óptima del fondaparinux, por lo tanto, se obtiene cuando la droga se aplica a las 6 horas o más luego de la sutura de la piel, como actualmente recomiendan las autoridades de salud (25). En pacientes que reciben su primera inyección de acuerdo con las normas europeas (al menos a las 6 horas de posoperatorio), la incidencia de hemorragia severa es 2.8% comparada con 2.6% de la enoxaparina (Fondaparinux, Resumen de las características del producto, 2002, EMEA). En pacientes que reciben su primera inyección de acuerdo con las normas norteamericanas (entre las 6 y 8 horas del postoperatorio), la incidencia de hemorragia severa es 1.9% comparada con 1.9% de la enoxaparina (Fondaparinux, Información de Producto, FDA). Es de destacar que, de modo comparable con los datos in vitro (3), no se informaron, en los aproximadamente 3 500 pacientes que recibieron fondaparinux, ningún episodio de trombocitopenia severa, ni ningún caso del síndrome del coágulo blanco, ni trombocitopenia tipo II inducida por heparina (18).

Fondaparinux por cuatro semanas luego de cirugía por fractura de cadera
Después del reemplazo total de cadera, se demostró recientemente que el riesgo de trombosis persiste más allá del período perioperatorio (11, 23). Sin embargo, previamente al estudio del PENTHIFRA-PLUS, no había sido estudiado cuánto tiempo persistía el riesgo trombótico en pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera (17). PENTHIFRA-PLUS investigó la eficacia y la seguridad de la administración de fondaparinux por cuatro semanas, 2.5 mg una vez al día en estos casos. Como no se obtuvieron datos confiables sobre la incidencia de aparición tardía de TEV luego de cirugía por fractura de cadera, se comparó el ciclo de cuatro semanas de fondaparinux con uno de una semana, 2.5 mg en una única dosis diaria, seguido por tres semanas de placebo. Ambos estudios terapéuticos se llevaron a cabo en 656 pacientes de maneras aleatoria y doble ciego. Al día 32, el ciclo de cuatro semanas de fondaparinux redujo significativamente la incidencia de TEV, comparado con el de una semana, de 35.0% a 1.4%, reducción ralativa de riesgo de 95.9% (95% IC, 87.2% a 99.7%; p < 0.001). Este ciclo de cuatro semanas también redujo significativamente la incidencia de TEV sintomática, de 2.7% en el grupo de una semana de fondaparinux a 0.3%, con reducción relativa del riesgo de 88.8% (p = 0.021) (figura 3).

Figura 3. Incidencia de tromboembolismo venoso (criterio principal de valoración) y tromboembolismo venoso sintomático hasta el día 32 en el estudio PENTHIFRA-PLUS.

El fondaparinux es el único agente antitrombótico que ha demostrado tal beneficio clínico en un solo estudio. No existieron diferencias significativas entre ambos grupos en la incidencia de hemorragia clínicamente relacionada.

Prevención de TEV luego de cirugía abdominal de alto riesgo
En los más recientes estudios sobre cirugía abdominal en pacientes que presentan factores de riesgo adicionales para trombosis, tales como cáncer (11), y que reciben apropiada profilaxis, la incidencia de TVP detectada a través de la venografía fue entre 9% y 18% (26-28). El estudio de fase III PEGASUS, aleatorizado y doble ciego, comparó la relación riesgo-beneficio de fondaparinux con la de la HBPM dalteparina en la prevención de TVE en pacientes de alto riesgo de presentarla y sometidos a cirugía abdominal con anestesia general (29). Se definió a los pacientes de alto riesgo para presentar TVE como pacientes mayores de 60 años, o mayores de 40 con elevado índice de masa corporal, historia previa de TEV, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar crónica obstructiva, enfermedad inflamatoria intestinal o sometidos a cirugía oncológica. Se administró fondaparinux por vía subcutánea con una única dosis diaria de 2.5 mg, comenzando a las 6 horas luego de la sutura de la piel. La dalteparina fue administrada por vía subcutánea en el régimen de dosis aprobado, por ejemplo 2 500 UI 2 horas antes de la cirugía, 2 500 UI 12 horas después de la primera aplicación prequirúrgica en el día del procedimiento quirúrgico, y luego 5000 UI una vez al día. Ambos tratamientos fueron administrados hasta el día 7 2. La variable primaria para medir la eficacia fue el TVE hasta el día 10. La variable primaria de seguridad fue la hemorragia grave. Actualmente, este estudio se ha completado y su información será presentada a la brevedad.

Prevención de TEV en pacientes con enfermedad aguda
El ensayo ARTEMIS (30) fue diseñado para estudiar la relación riesgo-beneficio del fondaparinux para la prevención de TEV en pacientes con enfermedad aguda, considerados de mediano riesgo para desarrollar TEV (11,31). Este estudio fue un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en pacientes de 60 años o más, con posibilidades de requerir reposo en cama por al menos cuatro días, por insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad respiratoria aguda en presencia de enfermedad pulmonar crónica o enfermedad aguda inflamatoria o infecciosa. Se administró fondaparinux o placebo por vía subcutánea 2.5 mg en una única dosis diaria durante 6 a 14 días. La variable primaria de eficacia fue el TVE hasta el día 15. La variable primaria de seguridad fue la hemorragia grave. Actualmente, este estudio se ha completado y su información será presentada a la brevedad.

Tratamiento de TEV
Los estudios de fondaparinux sobre el tratamiento de TEV incluyen un estudio de fase IIb de invervalo de dosis (32) y dos ensayos clínicos de fase III (33,34). Luego del estudio REMBRANDT de fase II de intervalo de dosis, se seleccionó una única dosis diaria de 7.5 mg de fondaparinux (5 mg para un peso corporal menor de 50 kg o 10 mg para uno mayor de 100 kg) para los estudios aleatorios MATISSE-TVP y MATISSE-PE. El estudio doble ciego MATISSE-TVP (33) comparó la eficacia y la seguridad de fondaparinux en el tratamiento de pacientes con TVP sintomática con respecto a la administración de enoxaparina dos veces al día (1 mg/kg). Durante el período de seguimiento de 3 meses, los eventos tromboembólicos sintomáticos recurrentes ocurieron en 3.9% de los pacientes tratados con fondaparinux, comparado con 4.1% de los tratados con enoxaparina. Las tasas de hemorragia grave y de mortalidad fueron comparables entre ambos grupos. El estudio abierto MATISSE-PE (34) comparó la relación riesgo-beneficio de fondaparinux con la de HNF a dosis ajustada y en infusión continua intravenosa en el tratamiento inicial de pacientes con embolismo pulmonar agudo y sintomático. Los eventos tromboembólicos recurrentes ocurrieron en el 3.8% de los pacientes tratados con fondaparinux en contra del 5.0% de los tratados con HNF, una reducción de riesgo relativo del 25% a favor del fondaparinux. Las tasas de hemorragia severa y de mortalidad fueron comparables entre ambos grupos.

Síndromes coronarios agudos
El papel del fondaparinux en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos primero fue estudiado en tres estudios. En un estudio piloto, se aplicaron 12 mg de fondaparinux intravenoso previos a la angioplastía coronaria. La obstrucción aguda vascular ocurrió en el 3.3% de los 61 pacientes evaluados, comparado con las tasas informadas de 4.2 a 8.3% para HNF. No ocurrieron episodios de hemorragia grave (35). El estudio PENTUA fue llevado a cabo para comparar la dosis única diaria de fondaparinux (2.5, 4, 8 o 12 mg) con las dos dosis diarias de enoxaparina (1 mg/kg) en 1 147 pacientes con angina inestable e infarto de miocardio no Q (36). La tasa de combinación de mortalidad, infarto de miocardio y episodios de isquemia recurrente fue 37.0% al día 9 en el grupo de fondaparinux y 42.2% en grupo enoxaparina. No hubo ninguna relación dosis-efecto; pero en los pacientes tratados con 2.5 mg de fondaparinux, la incidencia del evento compuesto cuya presentación se utilizó como criterio principal de valoración fue significativamente (p<0.05) más baja (30%) que en los pacientes tratados con enoxaparina (40.2%) Este beneficio se mantuvo al día 30. No hubo diferencia significativa en las tasas de hemorragia entre ambos grupos. En estudio aleatorizado PENTALYSE, se comparó el fondaparinux (4-6 mg, 6-10 mg o 10-12 mg) con la HNF administrada diariamente por 5-7 días en 333 pacientes con infarto agudo de miocardio y supradesnivel del segmento ST, tratados con aspirina y alteplase (37). Los índices de trombólisis en el infarto de miocardio (TIMI) de grado de flujo 3 fueron comparables en los cuatro grupos a los 90 minutos. Sin embargo, hubo tendencia a menor reoclusión en los días 5 a 7 en aquellos pacientes del grupo de fondaparinux que presentaban TIMI de flujo 3 a los 90 minutos y que no eran sometidos a intervención coronaria. Las incidencias de hemorragia intracraniana y de transfusión de sangre fueron idénticas entre ambos grupos.A la luz de estos resultados favorables, se está investigando la relación riesgo-beneficio del fondaparinux en tres extensos ensayos aleatorizados, llevados a cabo en más de 26 000 pacientes: en aquellos sometidos a intervención coronaria percutánea (ASPIRE), con angina inestable o infarto de miocardio sin supradesnivel del segmento ST (MICHELANGELO:OASIS-5) y con infarto de miocardio con supradesnivel del segmento ST confirmado (MICHELANGELO:OASIS-6).

Conclusión
El fondaparinux, el primero de una nueva clase de agentes antitrombóticos sintéticos, puede mejorar y simplificar, de manea sustancial, la prevención y el tratamiento de la trombosis. En pacientes sometidos a cirugía mayor ortopédica, la dosis única diaria de 2.5 mg de fondaparinux fue más efectiva que la enoxaparina en prevenir TVE sin aumentar el riesgo de hemorragia clínica relacionada. En conjunto, el fondaparinux alcanzó eficacia y seguridad óptimas cuando fue administrado luego de 6 horas o más del procedimiento quirúrgico. Cuatro semanas de fondaparinux pueden convertirse en la profilaxis estándar de la trombosis en el posoperatorio de una cirugía por fractura de cadera. El fondaparinux fue al menos tan efectivo y tan seguro como las terapias de referencia actuales para el tratamiento de TVP y del embolismo pulmonar y debería permitir una ulterior simplificación en el tratamiento de estas enfermedades.

Bibliografía del artículo

1. Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001; 119(suppl 1): 64S–94S
2. Hirsh J, Dalen JE, Anderson DR, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Sixth ACCP Consensus Conference on antithrombotic therapy. Chest 119(Suppl):8S-21S, 2001
3. Herbert JM, Petitou M, Lormeau JC, et al. SR 90107/Org 31540, a novel anti-factor Xa antithrombotic agent. Cardiovasc Drug Rev 1997; 15: 1-26
4. Hara T, Yokoyama A, Tanabe K, Ishihara H, Iwamoto M. DX-9065a, an orally active, specific inhibitor of factor Xa, inhibits thrombosis without affecting bleeding time in rats. Thromb. Haemost 1995; 74: 635-639
5. Taniuchi Y, Sakai Y, Hisamichi N, et al. Biochemical and pharmacological characterization of YM-60828, a newly synthesized and orally active inhibitor of human factor Xa. Thromb. Haemost 1998; 79: 543-554
6. Petitou M, Duchaussoy P, Lederman I, et al. Synthesis of heparin fragments: a alpha-methyl pentaoside with high affinity for antithrombin III. Carbohydr Res 1987; 167: 67-75
7. Paolucci F, Clavies M, Donat F, et al. Fondaparinux sodium mechanism of action: identification of specific binding to purified and human plasma-derived proteins. Clin Pharmacokinet 2002; 41(suppl): 11-18
8. Boneu B, Necciari J, Cariou R, et al. Pharmacokinetics and tolerance of the natural pentasaccharide (SR90107/ORG31540) with high affinity to antithrombin III in man. Thromb Haemost 1995; 74: 1468-1473
9. Béguin S, Choay J, Hemker HC. The action of a synthetic pentasaccharide on thrombin generation in whole plasma. Thromb Haemost 1989; 61: 397-401
10. Donat F, Duret JP, Santoni A, et al. The pharmacokinetics of fondaparinux sodium in healthy volunteers. Clin Pharmacokinet 2002; 41(suppl): 1-9
11. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001; 119(suppl 1): 132S–175S
12. Turpie AGG, Gallus AS, Hoek JA. A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement. N Engl J Med 2001; 344: 619-625
13. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AGG. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001; 345: 1305-1310
14. Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001; 345: 1298-1304
15. Lassen MR, Bauer KA, Eriksson BI, Turpie AGG. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. Lancet 2002; 359: 1715-1720
16. Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 359: 1721–1726
17. Eriksson BI, Lassen MR. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med 2003; 163: 1337-1342
18. Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Fondaparinux versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. A meta-analysis of 4 randomized studies. Arch Intern Med 2002; 162: 1833-1840
19. Committee for Proprietary Medicinal Products. Points to consider on clinical investigation of medicinal products for prophylaxis of intra- and postoperative venous thromboembolic risk. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. London, 29 June 2000; CPMP/EWP/707/98.
20. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. Overview of results of randomized trials in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med 1988; 318: 1162-1173.
21. Leizorovicz A, Haugh MC, Chapuis F-R, Samama MM, Boissel JP. Low molecular weight heparin in prevention of postoperative thrombosis. BMJ 1992;305:913-920.
22. Nurmohamed MT, Rosendaal FR, Büller HR, et al. Low-molecular-weight heparin versus standard heparin in general and orthopaedic surgery. Lancet 1992;340:152-156.
23. Eikelboom JW, Quinlan DJ, Douketis JD. Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a meta-analysis of the randomized trials. Lancet 2001;358:9-15.
24. Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR, Turpie AGG. Consistency of fondaparinux superiority over enoxaparin in prevention of venous thromboembolism in orthopaedic surgery according to different composite efficacy endpoints. In: 7th Annual Meeting of the European Haematology Association, Monduzzi Editore (Bologna, Italy), 2002 (pp. 289-292).
25. Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Efficacy and safety of fondaparinux in major orthopedic surgery according to the timing of its first administration. Thromb Haemost (in press).
26. Wiig JN, Solhaug JH, Bilberg T, et al. Prophylaxis of venographically diagnosed deep vein thrombosis in gastrointestinal surgery. Multicentre trials 20 mg and 40 mg enoxaparin versus dextran. Eur J Surg 1995;161:663-8
27. Enoxacan Study Group. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with venographic assessment. Br J Surg 1997; 84:1099-103
28. McLeod RS, Geerts WH, Sniderman KW, et al. Subcutaneous heparin versus low-molecular-weight heparin as thromboprophylaxis in patients undergoing colorectal surgery. Results of the Canadian Colorectal DVT Prophylaxis Trial: a randomized, double-blind trial. Ann Surg 2001; 233:438-44.
29. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen A, Gallus A, Gent M. A randomized double-blind study to compare the efficacy and safety of fondaparinux with dalteparin in the prevention of venous thromboembolism after high-risk abdominal surgery: the PEGASUS study. J Thromb Haemost 2003; 1 (Suppl 1): abstract OC006
30. Cohen AT, Gallus AS, Lassen MR, et al. Fondaparinux versus placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients (ARTEMIS). J Thromb Haemost 2003; 1 (Suppl 1): abstract P1915
31. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999; 341:793-800
32. Büller HR, Cariou R, Gallus A, et al. Treatment of proximal deep vein thrombosis with a novel synthetic compound (SR90107A/ ORG31540) with pure anti-factor Xa activity. Circulation 2000, 102:2726–31
33. The MATISSE Investigators. The MATISSE-DVT trial, a randomized, double-blind study comparing once-daily fondaparinux (Arixtra®) with the low-molecular-weight heparin (LMWH) enoxaparin, twice daily, in the initial treatment of symptomatic deep-vein thrombosis (DVT). J Thromb Haemost 2003; 1 (Suppl 1): abstract OC332
34. The MATISSE Investigators. The MATISSE-PE trial, a multicenter, randomized , open study comparing once-daily fondaparinux (Arixtra®) with adjusted-dose intravenous unfractionated heparin (UFH) in the initial treatment of acute symptomatic pulmonary embolism (PE). J Thromb Haemost 2003; 1 (Suppl 1): abstract OC331
35. Vuillemenot A, Schiele F, Meneveau N, et al. Efficacy of a synthetic pentasaccharide, a pure factor Xa inhibitor, as an antithrombotic agent. A pilot study in the setting of coronary angioplasty. Thromb Haemost 1999; 81:214-20
36. Simmoons M. Oral presentation on the PENTUA clinical trial. 74th Annual Scientific Sessions of the American Heart Association, Anaheim CA, USA (November 14, 2001)
37. Coussement PK, Bassand J-P, Convens C, et al. A synthetic factor-Xa inhibitor (ORG31540/SR90107A) as an adjunct to fibrinolysis in acute myocardial infraction. The PENTALYSE study. Eur Heart J 2001, 22:1716–24