DO PESTICIDES CONTRIBUTE TO RESPIRATORY SYMPTOMS AND DISEASE

Abstract
Recent studies suggest that pesticides may contribute to respiratory symptoms and morbidity. We evaluated the association between personal pesticide application and a common respiratory symptom, wheeze, among 20,468 licensed pesticide applicators, primarily farmers, in Iowa and North Carolina who participated in the Agricultural Health Study. Over 19% of applicators reported wheeze in the past year. Sixteen of the 40 pesticides evaluated were associated with an increased odds of wheeze. Parathion, an organophosphate, had the strongest association. We observed increased wheeze associated with other pesticides suggested from the literature including paraquat and malathion. Studying the respiratory health effects of pesticides among farmers is challenging due to the nature of the pesticide products, patterns of pesticide exposure, and other contributing exposures on farms. Our analyses had sufficient power to control for other farm activities such as animal production. Self-selection into specific farming activities may result in underestimates of risk if sensitive individuals remove themselves from exposure. Future work needs to be longitudinal, collect exposure information simultaneously with symptoms, and examine other aspects of respiratory function.

Key words
Pesticidas, función pulmonar, exposición laboral, intoxicación, medicina laboral, riesgo, organofosforados, parathion, paraquat

Artículo completo
Los pesticidas pueden complicar una función pulmonar ya afectada en individuos expuestos en su medio laboral. Los datos actuales son escasos pero orientadores del papel independiente de los pesticidas en la evolución de los cuadros respiratorios. La identificación de agentes específicos ha estado limitada a los casos informados en la literatura con relación al asma ocupacional y a estudios pequeños de trabajadores que se encontraban en contacto con uno o dos pesticidas. Algunos ensayos sobre granjeros y trabajadores rurales se refirieron a los pesticidas en forma grupal y los separaron en clases asociadas con síntomas respiratorios, pero sólo unos pocos fueron capaces de identificar agentes específicos.Los organofosforados y carbamatos, piretrina e insecticidas piretroides, el herbicida paraquat y los fungicidas sensibilizadores de la piel han sido asociados con diversos efectos sobre la salud respiratoria en seres humanos. Insecticidas organofosforados (tales como phosdrin [1], fenthion [2] y dichlorvos [2,3]) y fungicidas (tales como captafol [4], fluazinam, chlorothalonil [5] y tetrachloroisophthalonitrilo [6]) fueron relacionados con el asma ocupacional en casos informados. Metam sódico, un ditiocarbamato, fue vinculado a asma persistente inducida por irritantes entre sujetos expuestos a un derrame del tóxico desde un automóvil [7]. Breves estudios clínicos de informes sobre asmáticos sensibles a insecticidas han señalado que algunos de ellos poseen una disminución de la función pulmonar debida a la exposición a insecticidas en aerosol que contienen permetrinas [8,9], a pesar de que no todas las fórmulas químicas provocaron este efecto [9]. En ensayos ocupacionales de trabajadores que tenían contacto con pesticidas, el paraquat se asoció con saturación insuficiente del oxígeno arterial en trabajadores de Sudáfrica [10] e incremento de bronco espasmo, disnea y bronquitis crónica en trabajadores nicaragüenses de la industria de la banana. En agricultores de Kenia, la exposición a los organofosforados medida por inhibición de la acetil colinesterasa, tuvo relación con el aumento de los síntomas respiratorios [12].Estudios de poblaciones rurales y granjeros identificaron ciertos tipos de exposición asociados con síntomas respiratorios, pero no a los químicos causales individuales. El trabajo con pesticidas, su utilización sobre el ganado y su aplicación a través del aire han sido asociados con una mayor prevalencia de síntomas respiratorios en estudios del Medio Oeste de EE.UU. [13-15]. Los habitantes de la China rural tenían prevalencia más elevada de broncoespasmo vinculado con la exposición a los insecticidas independientemente de otros factores de riesgo comunes; la mayoría de los agentes empleados en esta región eran organofosforados y piretrinas [16] La utilización de insecticidas en el hogar, en particular malathion, se comprobó en individuos que presentaron con mayor frecuencia aumento del broncoespasmo y mayor sensibilidad cutánea entre habitantes de Etiopía [17]. Senthilselvan y col., en un ensayo de 1 939 hombres granjeros de Saskatchewan, informaron prevalencia más elevada de asma entre los granjeros que tenían contacto con carbamatos y organosfosforados; al carbofuran, particularmente, se lo halló relacionado con riesgo doble de contraer asma [18].Nuestros análisis de predictores químicos de broncoespasmo entre los granjeros [19] hicieron un aporte a través de la evaluación de la disnea asociada a pesticidas de uso frecuente. Utilizamos la historia de contacto con pesticidas informada por los propios afectados y la referencia de disnea de 20 468 participantes en el Agricultural Health Study (AHS), un estudio prospectivo de cohorte de trabajadores habilitados para la aplicación de pesticidas y sus cónyuges, en Iowa y Carolina del Norte [20]. El análisis transversal de los datos se limitó a los trabajadores privados, en primer lugar rurales, que habían completado la información sobre broncoespasmo, el uso de estos agentes en el año anterior, el hábito de fumar, y la historia de asma y atopia, así como de participación en las cosechas y en el manejo del ganado. Los sujetos aportaron información sobre la frecuencia a la cual utilizaron 40 pesticidas determinados en el último año. El broncoespasmo durante ese lapso se basó en el informe de por lo menos una crisis de disnea o ruidos en el pecho en los 12 meses últimos. Los cuestionarios del AHS están disponibles en el sitio www.aghealth.org.Clasificamos la exposición a los pesticidas y las actividades vinculadas con ellos de diferentes maneras: individualmente, a través de la clase funcional (por ejemplo, insecticidas), y por clases químicas de interés a priori (por ejemplo, organofosforados).Individualmente, se tomaron en cuenta dos situaciones para cada pesticida: si nunca o alguna vez fue usado; y la frecuencia de uso en el último año. Inclusive creamos variables resumidas basadas sobre un total de días en el año de aplicación para todos los pesticidas, clases funcionales de pesticidas individuales (herbicidas, insecticidas, fungicidas y productos de fumigación) y clases químicas de interés a priori (organofosforados, carbamatos y tiocarbamatos).Recurrimos a modelos de regresión logística para evaluar las diferencias de broncoespasmo relacionadas con el uso de pesticidas en el último año. Estos modelos se ajustaron por edad, estado de salud, hábito de fumar, historia de asma y atopia. Definimos historia de atopia como el diagnóstico médico de fiebre de heno o eczema informado por el propio profesional. Evaluamos cada químico en forma individual en el modelo y comparamos a los que lo empleaban con los que no lo hacían. Desde que la exposición a los pesticidas puede ocurrir juntamente o en conjunto con otros tóxicos respiratorios, intentamos ajustar los análisis por esta variable incluyendo la exposición sumada en los modelos (por ejemplo pesticidas aplicados al mismo tiempo). Este tipo de ajuste no influyó los resultados. También evaluamos otros contactos vinculados al uso de estos agentes incluyendo los métodos de aplicación de los pesticidas y el uso de solventes como aditivos.Nuestros resultados identificaron 16 pesticidas asociados con disnea de los 40 utilizados comúnmente en el último año. En todos los agrupamientos funcionales excepto los fumigantes, los agentes individuales estuvieron asociados con la disnea e incluyeron alguna forma de interés a priori como el parathion, un potente organofosforado insecticida, y el paraquat, un herbicida conocido como productor de fibrosis pulmonar independiente de la vía de exposición. Observamos una tendencia dosis-respuesta para los herbicidas comunes, atrazine y alachlor, pero no para el herbicida más común, 2,4-D. Los días totales del empleo de pesticida en general y los subgrupos que consideraron los días totales de insecticida y herbicida en el año estuvieron significativamente asociados con el incremento de la disnea pero solamente en los niveles de aplicación más elevados (por ejemplo, más de 60 días por año). No encontramos relación de dosis-respuesta significativa para las clases químicas de interés a priori, lo que sugiere que solamente los pesticidas específicos contribuyen a la disnea y la utilización más asidua de los otros puede atenuar el efecto en estas mediciones resumidas.Nuestros resultados son acordes con aquellos señalados para el paraquat [10,11], los organofosforados y los carbamatos [17,21] y la aplicación de químicos para el ganado [14], pero sugieren un papel independiente para los herbicidas específicos, no descripto previamente. Tres insecticidas organofosforados (malathion, chlorpyrifos y parathion) fueron vinculados con aumento de la disnea; la asociación más fuerte y concluyente fue para el parathion. Los insecticidas carbamato, en primer lugar carbofuran, se relacionaron con asma en un estudio anterior de granjeros [21]; nosotros observamos incremento de la disnea con carbaryl, pero no con carbofuran. Los funguicidas han sido ya descriptos como agentes causales en el asma ocupacional, pero sólo encontramos aumento de la disnea con el metalxyl y no con otros cuatro funguicidas. Este hallazgo puede obedecer al uso poco frecuente de estos pesticidas en nuestro estudio; no estuvimos en condiciones de evaluar tendencias de dosis-respuesta por la baja frecuencia en la utilización (menos de 5 días). Las piretrinas y los piretroides han sido identificados como tóxicos respiratorios [8,9] [16]. Nuestros análisis indicaron que la permetrina afectó las aves pero no los cultivos. Esto puede ser resultado de las distintas presentaciones de los productos para animales y cosechas, o de la confusión que deriva de la exposición animal residual a estos agentes; nuestros datos, de carácter transversal, resultaron insuficientes para indagar en este aspecto. Como Sprince y col. [14], encontramos aumento de los síntomas respiratorios asociados con pesticidas del ganado. La comparación de nuestros hallazgos para la aplicación por medio aéreo de estos químicos con los del estudio reciente de Jones y col. [15] es compleja. La razón es que mientras nosotros observamos mayor disnea entre individuos que emplean este método, vimos incremento de la disnea con la mayoría de los otros métodos. Desde que los granjeros los aplican por medio de una gran variedad de procedimientos, la evaluación del impacto de los pesticidas individuales puede ser más apropiada que la consideración del método independiente del pesticida utilizado. Nuestros datos no contenían información sobre la aplicación específica de pesticida.La mayor sorpresa de nuestros hallazgos fue la asociación de los herbicidas, junto con el paraquat, con la disnea. Los efectos del paraquat sobre la función respiratoria han sido estudiados en detalle [10,11], pero la participación de otros herbicidas no había sido informada. Pese a que no observamos aumento de la fatiga con todos los herbicidas, 11 tuvieron tendencias significativas a la dosis-respuesta. EPTC, paraquat y herbicida de petróleo condicionaron incrementos de 30% en el riesgo de padecer broncoespasmo/riesgo de no padecerlo, con mayor prevalencia de disnea cuando existía utilización más frecuente de herbicidas. Nosotros controlamos para exposición simultánea potencial a los pesticidas en nuestros modelos utilizando información de un manual de referencia de cultivos [22]; sin embargo, estos datos pueden no reflejar enteramente las prácticas del campo.Nuestros análisis comparten algunas de las limitaciones de estudios anteriores. Las características de los productos pesticidas, los tipos de exposición en las poblaciones estudiadas y la exposición simultánea a varios agentes influyen sobre el diseño del estudio y la interpretación de resultados. Analizaré a continuación estas dificultades para dilucidar los efectos de los pesticidas sobre el cuadro respiratorio a través del ejemplo de nuestro estudio y sugeriré algunas estrategias para desarrollar en próximos trabajos. Si bien nuestro estudio se encontraba entre los primeros en identificar asociaciones individuales de pesticidas con síntomas respiratorios entre trabajadores rurales, no podemos saber exactamente si a tales asociaciones han contribuido el propio pesticida o alguno de los componentes de la presentación comercial. Los pesticidas se venden como productos que contienen una pequeña fracción de ingrediente pesticida activo y «otros ingredientes» que componen el resto del producto; éstos son señalados como información confidencial del negocio, no disponible públicamente. Estos otros ingredientes pueden incluir desde solventes (por ejemplo, benceno, destilados de petróleo) a polvos (por ejemplo, corcho) con su contribución relativa al producto y su alteración más allá de su vida útil [23,24]. De este modo, mientras que la literatura toxicológica sobre los ingredientes activos puede no sugerir efectos respiratorios en seres humanos, otras características de los productos pesticidas pueden ser un factor común de todos los productos que estuvieron asociados con la disnea. No poseemos datos que evalúen el impacto de la fórmula química en forma directa; además, observamos que individuos que informaron el empleo de solventes como aditivos de pesticida han incrementado la fatiga cuando se los comparó con aquellos que no lo hacían.Al identificar poblaciones de riesgo de elevada exposición a pesticidas, hay dos grupos que sobresalen: los trabajadores de la industria de los pesticidas y los que son responsables de su aplicación. Los primeros posiblemente tienen el más alto potencial de exposición porque, aunque manipulan un número limitado de ingredientes activos, éstos no están diluidos y lo deben efectuar en forma diaria; en tanto, los trabajadores rurales se exponen a una variedad más amplia de productos pesticidas, pero con menor frecuencia. Los fabricantes pueden ser menos proclives a estar en contacto con pesticidas, ya que la mayoría de estos químicos se produce en sistemas cerrados; por el contrario, los sujetos encargados de aplicarlos se exponen a un contacto mayor, ya que deben mezclar y posteriormente aplicar los pesticidas a sus cosechas y animales. A través del estudio de una población rural hemos podido comparar el impacto sobre la salud de un amplio número de pesticidas en las concentraciones en que se encuentran libres en el medio ambiente. Como los granjeros interactúan con varios tóxicos respiratorios, incluyendo polvos de animales y de granos, que pueden ser mucho más comunes que las circunstancias de contacto con los pesticidas, son necesarias extensas muestras poblacionales para explorar los efectos independientes de éstos. Entre los individuos participantes del AHS, los trabajadores rurales utilizan estos productos en un promedio de diez días al año, mientras que los animales trabajan junto a ellos a diario [19,25]. Aun con este bajo índice de exposición anual, hemos sido capaces de identificar asociaciones independientes con ambos, pesticidas y animales [25], debido al gran tamaño de nuestra muestra y a la heterogeneidad de las actividades rurales de los individuos participantes.Los estudios transversales de síntomas respiratorios entre trabajadores rurales pueden subestimar el efecto de exposición cuando los individuos se apartan por su cuenta del contacto con los irritantes. Ciertos cambios en las actividades de los granjeros fueron asociados con la reducción en la función pulmonar y el deterioro de los síntomas respiratorios en trabajadores procesadores de granos y cuidadores de cerdos en el Norte de Europa [26,27]. Radon y colaboradores [28] examinaron ocho estudios de cohorte ocupacionales de efectos sobre la salud respiratoria y vieron que individuos con bronquitis crónica al momento del ingreso al estudio tenían un 23% más de posibilidades de dejar el lugar de trabajo comparados con trabajadores que no la padecían. Prescindir de los estudios de cohortes originará una subestimación de los efectos de exposición a largo plazo si estos individuos no son seguidos en el tiempo.La gente que habita en el campo tiende a ser más saludable que la población general debido a sus bajos índices del hábito de fumar y a los altos niveles de actividad física [29]. No obstante, la proporción de disnea entre los trabajadores rurales es más elevada que en la población general [19,30]. Nuestro estudio, así como otros sobre los síntomas respiratorios de trabajadores rurales, no incluyó una población de sujetos no expuestos como control. La muestra fue lo suficientemente extensa como para reconocer a los individuos que no tenían contacto con todos los agentes de interés; sin embargo, no hubo una muestra de individuos que no hayan tenido al menos alguna exposición potencial a tóxicos respiratorios durante su experiencia de vida rural. Esta opción conservadora de un grupo referente interno puede subestimar el impacto de la exposición, particularmente si se lo compara con la población general, que tiene índices más bajos de disnea y, presumiblemente, menor exposición. La observación de asociaciones significativas entre pesticidas y disnea en una población sana autoseleccionada sugiere que otros grupos menos saludables de la población pueden estar involucrados en las mismas o, posiblemente, mayores proporciones. Sin embargo, esta exposición es de tipo laboral y puede no reflejar el verdadero impacto del contacto domiciliario a los pesticidas, particularmente en los residuos de polvos y alimentos.El estudio de pesticidas y sus efectos sobre la salud del sistema respiratorio es relativamente nuevo. Para evaluar si los pesticidas producen efectos sobre ésta, los ensayos futuros necesitarán ser longitudinales, obtener registros de exposición prospectivos y una información más amplia sobre todos los aspectos del estado de la función pulmonar. Este tipo de análisis con seguimientos prolongados permitirá no solamente identificar los pesticidas individuales sino también evaluar la interacción entre la exposición de los granjeros y la capacidad para reconocer la falta de seguimiento debida a los efectos sobre la condición respiratoria. Las mediciones del grado de exposición permitirán identificar pesticidas específicos o sus componentes y ayudarán a reducir los errores de clasificación referidos a la exposición. La literatura disponible sobre estos agentes y sus efectos respiratorios ha considerado un número de registros que incluyeron a los síntomas [11,17,19], la función pulmonar y otros aspectos clínicos [10,11,15,21,31], y la enfermedad respiratoria [11,21]. Los síntomas pueden proveer mejor relación de corto plazo con la exposición habitual, pero la función pulmonar aporta indicación más sólida orientada al potencial deterioro a largo plazo. Mientras que cada entidad describe algún aspecto de la función respiratoria, ninguno de los estudios contribuye con un cuadro comprensible al impacto potencial de los pesticidas sobre la salud del aparato respiratorio.La atopia influye en la respuesta de los granjeros a algunos, pero no a todos, los tóxicos respiratorios [32]. En nuestro estudio, no vimos respuesta diferencial de esta patología con la mayoría de los pesticidas; sin embargo, para tres inhibidores de la acetil colinesterasa (benomyl, fonofos, y malathion) nuestros resultados fueron orientadores de una respuesta más marcada entre los individuos atópicos. Malathion ha sido asociado con mayor riesgo de sensibilidad al D. pteronyssinus en etíopes [17]. Las mediciones del estado de hipersensibilidad favorecerán la investigación para dilucidar si los individuos atópicos son más susceptibles a los pesticidas y ayudar a develar los mecanismos subyacentes.Los pesticidas pueden contribuir a los síntomas respiratorios en adultos. Nuestros análisis permitieron individualizar químicos asociados con la disnea independientemente de otros agentes comunes en el campo. Con el fin de profundizar estos estudios a partir de este trabajo, se necesitan ensayos longitudinales, reunir datos integrales e información sobre la enfermedad, control sobre la falta de seguimiento, y obtener registros de exposición previa a las mediciones del trabajo en curso. Dado el extendido uso de pesticidas alrededor del mundo, la comprensión de sus efectos sobre la salud es un desafío clave para la salud pública.

Bibliografía del artículo

1. Weiner, A., Bronchial Asthma due to the organic phosphate insecticides. Annals of Allergy, 1961. 19: p. 397-401.
2. Bryant, D.H., Asthma due to insecticide sensitivity. Aust N Z J Med, 1985. 15(1): p. 66-8.
3. Deschamps, D., F. Questel, F.J. Baud, P. Gervais, and S. Dally, Persistent asthma after acute inhalation of organophosphate insecticide. Lancet, 1994. 344(8938): p. 1712.
4. Royce, S., P. Wald, D. Sheppard, and J. Balmes, Occupational asthma in a pesticides manufacturing worker. Chest, 1993. 103(1): p. 295-6.
5. Draper, A., P. Cullinan, C. Campbell, M. Jones, and A. Newman Taylor, Occupational asthma from fungicides fluazinam and chlorothalonil. Occup Environ Med, 2003. 60(1): p. 76-7.
6. Honda, I., H. Kohrogi, M. Ando, S. Araki, T. Ueno, M. Futatsuka, and A. Ueda, Occupational Asthma Induced By the Fungicide Tetrachloroisophthalonitrile. Thorax, 1992. 47(9): p. 760-761.
7. Cone, J.E., L. Wugofski, J.R. Balmes, R. Das, R. Bowler, G. Alexeeff, and D. Shusterman, Persistent respiratory health effects after a metam sodium pesticide spill. Chest, 1994. 106(2): p. 500-8.
8. Newton, J.G. and A.B. Breslin, Asthmatic reactions to a commonly used aerosol insect killer. Med J Aust, 1983. 1(8): p. 378-80.
9. Salome, C.M., G.B. Marks, P. Savides, W. Xuan, and A.J. Woolcock, The effect of insecticide aerosols on lung function, airway responsiveness and symptoms in asthmatic subjects. Eur Respir J, 2000. 16(1): p. 38-43.
10. Dalvie, M.A., N. White, R. Raine, J.E. Myers, L. London, M. Thompson, and D.C. Christiani, Long-term respiratory health effects of the herbicide, paraquat, among workers in the Western Cape. Occup Environ Med, 1999. 56(6): p. 391-6.
11. Castro-Gutierrez, N., R. McConnell, K. Andersson, F. Pacheco-Anton, and C. Hogstedt, Respiratory symptoms, spirometry and chronic occupational paraquat exposure. Scand J Work Environ Health, 1997. 23(6): p. 421-7.
12. Ohayo-Mitoko, G.J.A., H. Kromhout, J.M. Simwa, J.S.M. Boleij, and D. Heederik, Self reported symptoms and inhibition of acetylcholinesterase activity among Kenyan agricultural workers. Occupational and Environmental Medicine, 2000. 57(3): p. 195-200.
13. Wilkins, J.R., 3rd, H.L. Engelhardt, S.M. Rublaitus, J.M. Crawford, J.L. Fisher, and T.L. Bean, Prevalence of chronic respiratory symptoms among Ohio cash grain farmers. Am J Ind Med, 1999. 35(2): p. 150-63.
14. Sprince, N.L., M.Q. Lewis, P.S. Whitten, S.J. Reynolds, and C. Zwerling, Respiratory symptoms: associations with pesticides, silos, and animal confinement in the Iowa Farm Family Health and Hazard Surveillance Project. Am J Ind Med, 2000. 38(4): p. 455-62.
15. Jones, S.M., A.W. Burks, H.J. Spencer, S. Lensing, P.K. Roberson, J. Gandy, and R.M. Helm, Occupational asthma symptoms and respiratory function among aerial pesticide applicators. Am J Ind Med, 2003. 43(4): p. 407-17.
16. Zhang, L.X., D.A. Enarson, G.X. He, B. Li, and M. Chan-Yeung, Occupational and environmental risk factors for respiratory symptoms in rural Beijing, China. European Respiratory Journal, 2002. 20(6): p. 1525-1531.
17. Yemaneberhan, H., Z. Bekele, A. Venn, S. Lewis, E. Parry, and J. Britton, Prevalence of wheeze and asthma and relation to atopy in urban and rural Ethiopia. Lancet, 1997. 350(9071): p. 85-90.
18. Senthilselvan, A., Y. Chen, and J.A. Dosman, Predictors of asthma and wheezing in adults. Grain farming, sex, and smoking. Am Rev Respir Dis, 1993. 148(3): p. 667-70.
19. Hoppin, J.A., D.M. Umbach, S.J. London, M.C.R. Alavanja, and D.P. Sandler, Chemical predictors of wheeze among farmer pesticide applicators in the agricultural health study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2002. 165(5): p. 683-689.
20. Alavanja, M.C., D.P. Sandler, S.B. McMaster, S.H. Zahm, C.J. McDonnell, C.F. Lynch, M. Pennybacker, N. Rothman, M. Dosemeci, A.E. Bond, and A. Blair, The Agricultural Health Study. Environ Health Perspect, 1996. 104(4): p. 362-9.
21. Senthilselvan, A., H.H. McDuffie, and J.A. Dosman, Association of Asthma With Use of Pesticides - Results of a Cross-Sectional Survey of Farmers. American Review of Respiratory Disease, 1992. 146(4): p. 884-887.
22. Crop Protection Reference. 11th ed. 1995, New York: C&P Press.
23. (USEPA), Lists of Other (Inert) Pesticide Ingredients. 2003, Office of Pesticide Programs, United States Environmental Protection Agency.
24. Petrelli, G., G. Siepi, L. Miligi, and P. Vineis, Solvents in pesticides. Scand J Work Environ Health, 1993. 19(1): p. 63-5.
25. Hoppin, J.A., D.M. Umbach, S.J. London, M.C.R. Alavanja, and D.P. Sandler, Animal production and wheeze in the Agricultural Health Study: interactions with atopy, asthma, and smoking. Occup Environ Med, 2003. 60(8): p. 3e-.
26. Post, W., D. Heederik, and R. Houba, Decline in lung function related to exposure and selection processes among workers in the grain processing and animal feed industry. Occup Environ Med, 1998. 55(5): p. 349-55.
27. Vogelzang, P.F., J.W. van der Gulden, M.J. Tielen, H. Folgering, and C.P. van Schayck, Health-based selection for asthma, but not for chronic bronchitis, in pig farmers: an evidence-based hypothesis. Eur Respir J, 1999. 13(1): p. 187-9.
28. Radon, K., M. Goldberg, and M. Becklake, Healthy worker effect in cohort studies on chronic bronchitis. Scand J Work Environ Health, 2002. 28(5): p. 328-32.
29. Blair, A., H. Malker, K.P. Cantor, L. Burmeister, and K. Wiklund, Cancer among farmers. A review. Scand J Work Environ Health, 1985. 11(6): p. 397-407.
30. Mannino, D.M., Obstructive lung disease and low lung function in adults in the United States: data from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Archives of Internal Medicine, 2000. 160(11): p. 1683-9.
31. Konieczny, B., S. Kossmann, and M. Makuch. 1999. Impaired respiratory muscle function in chemical plant workers producing chlorfenvinphos. Ann Agric Environ Med 6(1):21-5.
32. Schenker, M. B., D. Christiani, Y. Cormier, H. Dimich-Ward, G. Doekes, J. Dosman, J. Douwes, K. Dowling, D. Enarson, F. Green, D. Heederik, K. Husman, S. Kennedy, G. Kullman, Y. Lacasse, B. Lawson, P. Malmberg, J. May, S. McCurdy, J. Merchant, J. Myers, M. Nieuwenhuijsen, S. Olenchock, C. Saiki, D. Schwartz, J. Seiber, P. Thorne, G. Wagner, N. White, X. P. Xu, and M. Chan-Yeung. 1998. Respiratory health hazards in agriculture. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 158(5):S1-S76.