ANALYSES OF ELECTROCARDIOGRAPHIC INTERVALS IN CHILDREN WITH CHRONIC RENAL FAILURE

Abstract
Cardiac deaths account for a large percentage of the mortality encountered in children with renal failure and post renal transplantation. Within this category, a significant proportion of deaths are attributed to cardiac dysrhythmias leading to sudden death. The adult nephrology literature clearly demonstrates a higher prevalence of QTc prolongation and increased QTc dispersion in the renal failure population, compared to healthy controls. Data in children are much more limited. The purpose of this report is to critically review the pediatric and, where pertinent, the adult literature to determine the prevalence of various electrocardiographic interval abnormalities in patients with renal failure, those on dialysis, and those who have received renal transplants. The association of these electrocardiographic abnormalities with demographic and other variables will be discussed, as will the clinical implications of these abnormalities. Lastly, based on the data reviewed, recommendations on cardiac monitoring in this population will be provided.

Key words
Enfermedad renal terminal, electrocardiograma, arritmias, intervalo QTc

Artículo completo
Importancia del monitoreo cardíaco en la enfermedad renal terminal
Pacientes adultos con insuficiencia renal crónica (IRC) y especialmente aquellos con enfermedad renal terminal (ERT) se encuentran en altísimo riesgo de muerte por enfermedad cardíaca. De hecho, información proveniente de todo el mundo demuestra que la enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en esta población y ocasiona aproximadamente el 50% de la mortalidad general.¹ Más de la mitad de la mortalidad cardíaca se clasifica como causada por ataque cardíaco o como arritmias. La importancia social de esto es aún más notoria cuando uno reconoce que aun luego del transplante renal la mortalidad y morbilidad cardiovascular permanecen elevadas; de hecho, la muerte con un injerto exitoso continúa siendo la causa principal de pérdida de homoinjertos. ² Es entendible que los adultos mayores tienen una alta incidencia de factores de riesgos cardíacos preexistentes y comorbilidades como aterosclerosis e hipertensión. El riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares se ve acelerado tras la aparición de IRC como resultado de anemia crónica, ³ hipertensión sostenida, ⁴ hiperlipidemia, ^5,6 hiperhomocisteinemia, ⁷ hiperparatiroidismo ^{8/sup> y quizás hasta el mismo entorno urémico,9/sup> que son todos factores predominantes en estos pacientes y que individualmente suman a este riesgo. Datos actuales también sugieren que adultos jóvenes y niños, en quienes se esperaría encontrar baja incidencia de enfermedades cardíacas preexistentes, mueren en forma desproporcionada por causas cardiovasculares. La European Dialysis and Transplant Association informó que el 41% de las muertes en niños con ERT se relacionaban con causas cardiovasculares; la mayoría de éstas eran repentinas e inesperadas. 10 De manera similar, una incidencia muy alta de mortalidad cardíaca se reportó en niños con ERT registrados en el U. S. Renal Data Systems (USRDS) 11 y también en el registro de los receptores transplantados pediátricos en el North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS). 12 Un análisis de los datos del USRDS indica que las muertes de causa cardiovascular abarcaban casi el 23% de todas las muertes en niños y adultos jóvenes; aun el grupo de niños de menor edad estudiado (0-4 años) tenía una proporción muy importante de muertes (18% - 36%) atribuible a causas cardíacas. Es de notar que, en cada grupo de edades, el ataque cardiaco fue la causa más común de muerte, seguida por arritmias y cardiomiopatía. 11Una vez que se reconoció la importancia de la mortalidad cardíaca en la población con ERT y que la mayoría de las muertes cardíacas son repentinas y se pueden relacionar con las disritmias, surge un interrogante: ¿Tiene el electrocardiograma (ECG) de rutina un papel en la predicción de la morbilidad y mortalidad en pacientes con IRC y ERT y, si así lo es, puede ser una herramienta de tamizaje útil en estos pacientes Los ECG no son costosos y se encuentran disponibles aun en países en desarrollo; más aún, no hay necesidad de tecnología costosa, como la de los ecocardiogramas, y de esta manera se evita la dependencia de médicos o técnicos altamente entrenados para interpretar estos estudios.El enfoque de este informe será analizar los datos de una variedad de intervalos electrocardiográficos en pacientes con IRC y ERT y evaluar la utilidad de estos intervalos como predictores de morbilidad cardíaca. El propósito en este artículo fue poner el acento en los datos pediátricos; debido a que esa información es muy limitada, se mencionarán también estudios de adultos cuando contengan resultados importantes.El significado de varios intervalos del ECG
Varios intervalos del ECG han sido utilizados para evaluar la morbilidad, especialmente la relacionada con la adquisición de arritmias ventriculares. El más comúnmente usado de estos intervalos es el intervalo QT. El intervalo QT y el intervalo QTc (intervalo QT corregido según frecuencia cardíaca), los cuales se miden desde el comienzo de la onda Q hasta el final de la onda T, proveen una medida cuantitativa, aunque imperfecta, de la despolarización y repolarización ventricular. 13 La prolongación del intervalo QTc se entiende como reflejo de una demora en la repolarización del miocardio ventricula; esto permite la formación de circuitos de reentrada, dando pie finalmente al comienzo de arritmias ventriculares. La prolongación del QTc ha sido predictor de mortalidad cardiovascular en pacientes con el síndrome congénito de QT largo, 14 en adultos con infartos miocárdicos recientes15 y en pacientes con disfunción ventricular izquierda. 16 Dos estudios también han demostrado que la prolongación del intervalo QTc es un predictor de morbilidad y mortalidad cardíaca aun en la población aparentemente sana. 17,18Otros intervalos del ECG que se han utilizado en la práctica médica son la dispersión del intervalo QT (QTd) y del QTc (QTcd), y menos comúnmente el intervalo punta de T fin de T (Tpeak - Tend). La duración de los potenciales de acción varía de una región del corazón a otra y también dentro de las diferentes capas del corazón. Cualquier exageración en este desequilibrio puede permitir la formación de circuitos de reentrada precipitando arritmias ventriculares. El QTd/QTcd, un reflejo del desequilibrio “regional”, se calcula mediante la diferencia entre el máximo y el mínimo intervalo QT/QTc medido en todas las derivaciones del ECG. Por otro lado, la dispersión del intervalo punta de T fin de T (la diferencia entre la máxima y la mínima duración del punta de T fin de T) es una medida del desequilibrio “transmural” (epicárdico versus endocárdico); 19 de la misma manera, un aumento en este intervalo puede incrementar la propensión a disritmias que amenacen la vida del paciente. Mientras que no existen suficientes datos sobre la dispersión del intervalo punta de T fin de T como predictor de la mortalidad cardíaca, el QTd/QTcd ha sido estudiado extensamente con resultados conflictivos. Muchos investigadores han demostrado la utilidad del QTd/QTcd para predecir arritmias en pacientes con síndrome congénito de QT alargado20 y en niños con cardiomiopatia dilatada,21 y también para predecir la mortalidad en pacientes con disfunción ventricular izquierda16 y aun en la población adulta sana general. 18 Otros investigadores no han encontrado que el QTd/QTcd sea de gran valor predictivo. 22,23 Es más, la utilidad clínica de la medida de la dispersión del QT se ve severamente limitada por su limitada reproducibilidad, un ítem que será tratado en la sección correspondiente.Estudios de evaluación del intervalo QTc y QTcd en pacientes con IRC y ERT
Los datos pediátricos de los anteriormente mencionados intervalos electrocardiográficos en el ámbito de la IRC/ERT son limitados. Una búsqueda bibliográfica en MEDLINE aportó sólo 4 estudios que describen resultados del monitoreo con ECG en niños con insuficiencia renal, todos con pequeño número de sujetos. 24-27 Una cantidad mucho mayor de literatura, aunque predominantemente descriptiva, se encuentra disponible sobre adultos. En esta sección, realizaré una revisión de datos de ECG en pacientes con IRC (incluyendo receptores de transplante renal) y bajo diálisis, en forma separada. Pacientes con IRC y receptores de transplantes . No se encuentran disponibles datos sobre monitoreo electrocardiográfico en la población adulta con IRC previos a la diálisis. Sin embargo, 3 de los antes mencionados 4 estudios pediátricos incluyen niños con IRC. 24-26 Bosh y col. efectuaron monitoreo con ECG a 44 niños; 11 eran receptores de transplante renal y 13 tenían IRC, con creatinina sérica media (± desviación estándar) de 4.7 (2.1) mg/dl. Los investigadores emplearon el monitoreo Holter de 24 horas y midieron la duración del QT y del QTc con intervalos de 3 horas. Allí encontraron que la media del intervalo QTc en el grupo con IRC estuvo persistentemente elevada por >10% de lo “normal”. La mayoría de los pacientes (9/13; 70%) tenía una marcada elevación del QTc (20% - 40% mayor que lo normal), aunque 5 de esos 9 niños eran hipocalcémicos. 24 En los 11 receptores de trasplante, la media general del QTc fue normal; pero 3 de estos 11 sujetos también tenían prolongación importante del QTc.Los otros dos subsecuentes estudios pediátricos evaluaron varios parámetros relacionados con el QT, pero esta vez se prefirieron medidas aisladas de ECG en vez del monitoreo Holter. Kocak y col. encontraron que en comparación con un grupo control de 372 niños sanos, los 14 niños con IRC tenían una media más alta de QT, QTc, QTd y QTcd, pero el número de sujetos era demasiado pequeño para que las diferencias fueran estadísticamente significativas. Cuando en sus datos se incluyó la cohorte entera de niños con IRC y ERT, las diferencias alcanzaron significación. 25 Los 2 factores predictivos de la prolongación del QTc en toda la cohorte estudiada (la cual incluía a los pacientes en diálisis) fueron larga duración de la insuficiencia renal (>2 años) y función ventricular sistólica izquierda disminuida. Nuevamente, un porcentaje importante de los niños estudiados (44%) eran hipocalcémicos. El estudio de Kocak no incluye receptores de trasplantes. Nuestro propio estudio se llevó a cabo con la intención de determinar el intervalo QTc en niños con IRC sin hipocalcemia o hipokalemia. 26 Se llevó a cabo en la Universidad de California (Davis Medical Center) un monitoreo prospectivo con ECG durante la visita clínica de rutina de 20 niños con IRC y 16 con transplante renal;sumado al examen físico y de laboratorio estándar, se les realizó un ecocardiograma. El intervalo QTc se calculó en la derivación II del ECG utilizando la fórmula de Bazett por un solo observador y fue considerado normal si era inferior a 440 ms. 28 El intervalo QTc medio en los niños con IRC y en el postrasplante fue normal. Ninguno de los niños con IRC tenía prolongación del QTc, pero sí 2 de los 16 (12.5%) receptores de trasplante (451 ms en cada uno de ellos). En nuestro estudio, nosotros encontramos una correlación significativa entre la dilatación ventricular izquierda (DVI) ecocardiográfica y la prolongación del QTc en la cohorte con IRC (prueba exacta de Fisher, p = 0.02); el riesgo relativo de la prolongación del Qtc fue 14 (intervalo de confianza del 95%, 2.1-92.6) para sujetos con DVI.Los datos en la población adulta receptora de trasplantes son limitados e incongruentes. Mientras que un estudio mostró que el QTcd en receptores adultos de transplante renal estables, con buena función renal y a quienes se administraba ciclosporina no era diferente de los controles comparables, 29 otros trabajos demostraron que pacientes similares tenían una media de QTcd significativamente más larga. 30 Muchos informes anecdóticos de muertes súbitas y arritmias ventriculares graves con prolongación del QTc en receptores de trasplantes tratados con tacrolimus elevan el nivel de preocupación sobre este tema, considerando el riesgo incrementado para la prolongación del Qtc en esta población. Esto se relaciona, en parte, con la cantidad de medicamentos que estos pacientes reciben, lo que incrementa el riesgo de arritmias producidas por fármacos. 31-33 Pacientes en diálisis . Se encuentran disponibles muchos más datos sobre monitoreo electrocardiográfico en la población adulta en diálisis. Tres de los cuatro estudios pediátricos mencionados previamente incluían niños que recibían alguna clase de diálisis y serán analizados primero. El estudio de Bosch incluía 11 niños en hemodiálisis (HD) y 10 en diálisis peritoneal (DP); los niños recibiendo HD se estudiaron el día que efectuaban la misma y en un subgrupo, el Holter se repitió en días con y sin diálisis. 24 Similar a lo observado en los pacientes con IRC, porcentajes importantes de los pacientes con HD (72%) y con DP (50%) tenían al menos un intervalo QTc >20% de lo normal. La media del intervalo QTc fue más alta en los pacientes con HD comparada con los de DP; es más, se notó un incremento en el intervalo Qtc en los pacientes con HD inmediatamente al final de la sesión de diálisis. Kocak y col. encontraron de forma similar que todos los indicios de repolarización cardíaca eran más prolongados en pacientes con HD (QTc media 448.3 ms; QTcd media 45 ms), seguidos por los pacientes en DP (QTc media 439.2 ms; QTcd media 42.4 ms), en comparación con los valores controles de 398 ms para el QTc y 29.9 ms para el QTcd. 25 Sin embargo, un estudio publicado recientemente encontró resultados contrarios. 27 En un pequeño grupo de niños en HD, los investigadores encontraron que la media del QTd no difería de la publicada en las normas de niños sanos. 24 Es de notar que los autores en este estudio no informaron datos sobre el QTc.Los datos de la población adulta en tratamiento dialítico han demostrado de manera constante prolongaciones en el intervalo QTc en comparación con los controles; algunas muestran, incluso, mayor incremento luego de la sesión de HD. Los estudios que incluyeron una población más sana y joven de adultos y al mismo tiempo excluyeron los que padecían enfermedades cardíacas obvias mostraron prevalencia inferior de prolongación del QTc;35 algunos, pero no todos, observaron una prolongación del QTcd luego de la HD, aun en una cohorte relativamente sana de HD. 36 Estas anormalidades del ECG son aún más pronunciadas cuando se incluyen todos los pacientes en HD. Howse y col., de hecho, notaron una prolongación marcada del QTcd en su población en HD aun antes del comienzo de su sesión de HD (QTcd media 90.6 ms), con incremento en el QTcd luego de la HD a 117.3 ms 37 También se observó que los adultos con DP tenían alta prevalencia de la prolongación del QTc y hasta del QTcd, aunque de manera no tan notoria como en los pacientes bajo HD. 38Pocos estudios han podido encontrar una relación entre las anormalidades del ECG y los índices de estructura o función cardíaca, aunque esto puede obedecer a las muestras pequeñas y a la potencia limitada. Como una excepción, Yildiz y col. encontraron en su estudio que el QTcd se correlacionaba directamente con la hipertrofia ventricular izquierda y con el índice de masa ventricular en los pacientes en HD. 38 Los mismos investigadores, en un estudio longitudinal subsecuente en pacientes con HD, demostraron una disminución importante del intervalo QTcd por 3 meses en el control de pacientes con transplante renal. 39 En análisis multivariado, el decremento en el QTcd se correlacionó notoriamente con la disminución en el índice de masa ventricular en los pacientes luego del trasplante. En contraste, Suzuki y col. encontraron correlación entre prolongación del QTc y diabetes, y también con una escasa fracción de eyección cardíaca, datos comparables con los de Kocak y los nuestros. 25,26,40 Cuáles son las consecuencias clínicas de la prolongación del QTc y del QTcd incrementado en la población renal Poco ha sido publicado sobre las consecuencias clínicas de las anormalidades de los intervalos electrocardiográficos vistos en la población con IRC. Suzuki y col. investigaron la asociación entre el intervalo QTc y las arritmias ventriculares en una grabación Holter de 24 horas en 42 pacientes adultos en HD. 40 Los pacientes que mostraban contracciones ventriculares prematuras complejas (PVC) en su Holter tenían un intervalo QTc medio mayor comparado con aquellos que o no tenían PVC o tenían PVC simples (447.9 ± 14.4 ms vs. 425.6 ± 25.8 ms respectivamente; p = 0.03). Desafortunadamente, debido a que se trata de un estudio de observación, una relación causa y efecto entre el intervalo QTc y las PVC no se puede determinar. Un estudio más reciente efectuado por Beaubien y col. es el único, en mi conocimiento, que evalúa directamente el efecto de las anormalidades del ECG sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular en la población en diálisis 41En este análisis retrospectivo, 147 pacientes adultos con ERT que comenzaron con DP o HD entre 1990 y 1994, con ECG satisfactorio técnicamente realizado dentro del primer mes antes del comienzo de la diálisis, fueron seguidos por un período de 5-9 años. Los principales objetivos del estudio fueron la mortalidad cardiovascular, la mortalidad total y la mortalidad relacionada con arritmias. La media del QTcd de la población estudiada fue 74 ms. Luego de un tiempo medio de seguimiento de 112 meses, los investigadores encontraron que, en comparación con los pacientes con un QTcd <75 ms, aquellos con un QTcd elevado, incluso luego de controlar por otras comorbilidades, tenían mayor riesgo de mortalidad por todas las causas (riesgo relativo, 1.53; intervalo de confianza del 95%, 1.18-1.97), y para mortalidad cardíaca con una tendencia hacia mayor riesgo de muerte relacionado con las arritmias. No se han publicado datos pediátricos de esta índole.Algunos factores de importancia que deben ser tomados en cuenta para la correcta interpretación de los datos del ECG:}

1. Pocos investigadores han realizado análisis longitudinales de los distintos intervalos en pacientes con IRC para determinar qué tan consistentes eran las anormalidades detectadas, y ninguno ha investigado la reproducibilidad a corto o largo plazo de las observaciones en esta población. Estudios realizados en pacientes sanos han instalado interrogantes sobre la exactitud de las medidas de dispersión del ECG, especialmente en relación con su validez para reflejar una conducción ventricular no homogénea. ⁴² Por lo tanto algunas de las incongruencias dentro de los varios estudios puede ser resultado de problemas originados en errores de medición y de escasa reproducibilidad entre observadores y del mismo observador del QTcd y del QTd43,44.
2. Uno debe tener en cuenta que los QTc y QTcd medidos en un ECG estándar son muy diferentes de aquellos medidos en un estudio Holter y que los dos no se pueden utilizar indistintamente.²⁸
3. Por último, un tema que todavía queda pendiente es determinar claramente el mecanismo de la prolongación del QTc y del incremento del QTcd en pacientes con insuficiencia renal. Existe un debate permanente en cuanto a si es el ambiente urémico por sí mismo el que predispone a estos cambios o si las anormalidades del ECG son secundarias a anormalidades electrolíticas o a cambios rápidos de los electrolitos (como los vistos en pacientes en hemodiálisis), ^24,35 o una consecuencia de la dilatación o hipertrofia cardíaca, ^25,26,29,40 todas éstas entidades muy comunes en los pacientes con IRC y ERT.⁴⁵