UPDATE ON THE GUIDELINES FOR PREVENTING OPORTUNISTIC INFECTIONS AMONG HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANT RECIPIENTS

Abstract
The "Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients," published in 2000 by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) and the American Society for Blood and Marrow Transplantation, provides evidence-based recommendations for preventing infections among hematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients. Key recommendations include administering 1) acyclovir to all herpes simplex virus (HSV)-seropositive allogeneic HSCT recipients to prevent HSV reactivation during the early post-transplant period, 2) ganciclovir prophylaxis or pre-emptive therapy to all allogeneic HSCT recipients at risk for cytomegalovirus disease from engraftment to day +100 post-HSCT, 3) fluconazole 400 mg/day po. or i.v. to prevent infection from fluconazole-susceptible Candida species in allogeneic HSCT recipients, and 4) prophylaxis for Pneumocystis pneumonia to all allogeneic HSCT patients throughout all periods of immunocompromise after engraftment. The guidelines also recommend giving diphtheria, tetanus, acellular pertussis or tetanus-diphtheria; inactivated polio; H. influenzae; and hepatitis B vaccines to HSCT recipients at 12, 14, and 24 months post-HSCT. Administration of the measles, mumps, rubella vaccine should be delayed until 24 months post-HSCT and should be reserved for HSCT recipients who are presumed immunocompetent. Lifelong seasonal administration of inactivated influenza vaccine is recommended for HSCT recipients.

Key words
Trasplante de células madre hematopoyéticas, infecciones oportunistas, infección por citomegalovirus, infección por virus Herpes simplex

Artículo completo
Antecedentes
A finales del año 2000 se publicaron las "Recomendaciones para la prevención de infecciones oportunistas en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas" (TCMH).¹ Con el patrocinio de los CDC (Centers for Disease Control and Prevention), IDSA (Infectious Disease Society of America) y la American Society of Blood and Marrow Transplantation de los EE.UU., y preparadas con la ayuda del HSCT Guidelines Working Group (Grupo de trabajo para las recomendaciones en el trasplante de células madre hematopoyéticas [TCMH]) (tabla 1), las pautas proveían recomendaciones basadas en la evidencia para la prevención de infecciones oportunistas en pacientes adultos y pediátricos que reciben trasplante autólogo o alogénico de células madre hematopoyéticas (CMH). A cada recomendación se adjudica un puntaje de acuerdo con su importancia (tabla 2) y la calidad de la evidencia que la apoya (tabla 3). El sistema de puntaje originariamente fue creado por el United States Public Health Service e IDSA para las recomendaciones de prevención de infecciones oportunistas en personas infectadas por HIV.^2-4 En 2001 se publicaron los puntos sobresalientes de las "Recomendaciones para la prevención de infecciones oportunistas en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas".⁵ El texto que sigue las actualiza y complementa.Infecciones bacterianas
Las recomendaciones de TCMH no dan pautas en cuanto al uso de antibióticos para la profilaxis de infecciones bacterianas en receptores afebriles, asintomáticos o neutropénicos porque se dispuso de información limitada. A pesar de que existen pruebas de que el uso de antibióticos profilácticos puede reducir las tasas de bacteriemia luego del TCMH,⁶ las tasas de mortalidad relacionadas con infecciones no se reducen.⁷ Si los médicos optan por utilizar antibióticos de forma profiláctica para prevenir infecciones en receptores de TCMH afebriles, asintomáticos, neutropénicos, deberían revisar los perfiles de sensibilidad antibiótica en los hospitales y centros de TCMH, especialmente cuando se prescribe un único antibiótico (categoría BIII). La vancomicina no debe ser utilizada para la profilaxis (DIII) por el riesgo de seleccionar especies de Enterococcus resistentes a este antibiótico.Se recomienda profilaxis antibiótica para prevenir infecciones con organismos encapsulados (por ejemplo Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis) en pacientes con TCMH alogénico y enfermedad crónica de injerto contra huésped (EICH) mientras se prolongue el tratamiento crónico contra la EICH⁶ (BIII). La descontaminación de rutina del intestino no se recomienda en candidatos para el TCMH^7-9 (DIII).La inmunoglobulina intravenosa (IGIV) no se debe administrar como rutina a los receptores de TCMH para prevenir las infecciones bacterianas (DII), aunque la IGIV ha sido utilizada para producir modulación del sistema inmune para la prevención de EICH. La IGIV puede administrarse para prevenir las infecciones bacterianas (por ejemplo, infecciones seno pulmonares por Streptococcus pneumoniae )¹⁰ en aproximadamente 20% a 25% de los receptores de TCMH con injertos de médula ósea de dador no familiar que presenten hipogammaglobulinemia grave (por ejemplo, valores séricos de IgG < 400 mg/dl) dentro de los primeros 100 días posteriores al trasplante (CIII). Cuando se emplea IGIV en receptores de TCMH, los profesionales deben utilizar dosis más altas y más frecuentes de IGIV que la estándar para no receptores, debido a que la vida media de IGIV en receptores de TCMH es mucho más corta que en adultos sanos (aproximadamente 18 a 23 días).^11-13 Además, las infecciones pueden aumentar el catabolismo de la IGIV. En consecuencia, las dosis de IGIV se deben individualizar para mantener niveles séricos de IgG superiores a 400-500 mg/dl (BII)¹³Virus Herpes simplex (HSV)
En la prevención de la enfermedad por HSV, las pautas recomiendan ofrecer aciclovir a todos los pacientes seropositivos a HSV que reciban un TCMH alogénico para prevenir la reactivación durante el período temprano postrasplante.^10-14 (AI). Las normas recomiendan comenzar con el aciclovir al principio de la terapia de condicionamiento y continuarlo hasta el injerto o hasta la resolución de la mucositis (cualquiera sea su duración o aproximadamente 30 días posteriores al TCMH) (BIII). En receptores autólogos de TCMH seropositivos para HSV se puede considerar la administración de aciclovir durante los primeros 30 días postrasplante en pacientes con posibilidad de adquirir mucositis severa por el régimen condicionante (CIII).Las dosis óptimas y la duración de la profilaxis con aciclovir todavía no han sido definidas.Se han comunicado casos de virus Herpes simplex resistentes al aciclovir como problema emergente en receptores alogénicos de TCMH, en Europa.¹⁹ Los clínicos deben vigilar la susceptibilidad a drogas antivirales en receptores de TCMH que están recibiendo profilaxis para HSV y que manifiestan enfermedad clínica por HSV. Cytomegalovirus (CMV)
Los centros de TCMH deben seleccionar dadores seronegativos para CMV para receptores también negativos si existe la posibilidad de elegir entre donantes que, por lo demás, son comparables. Esto es importante, ya que datos recientes demuestran que los receptores alogénicos de TCMH seronegativos para CMV sin depleción de células T con dadores seropositivos para CMV (R-/D+) presentan mortalidad más alta por bacteriemia o por infección micótica invasiva que las personas con dadores seronegativos para CMV (R-/D-) (18% versus 9.7% respectivamente, p < 0.001).²⁰. Sumado a esto, los receptores alogénicos de TCMH seronegativos para CMV sin depleción de células T tienen, en caso de dadores seropositivos, una incidencia notablemente mayor de bacteremia por gramnegativos y notoria por grampositivos (estafilococos no difteroides y coagulasa negativos) que en caso de dadores seronegativos para CMV (48.4% versus 33.7%, p < 0.001).²⁰Las pautas recomiendan que los receptores alogénicos de TCMH seronegativos para CMV de donantes seronegativos (R-/ D-) deben recibir sólo células de la serie roja reducida en leucocitos o seronegativa para CMV y plaquetas reducidas en leucocitos (<1 x 10⁶ leucocitos/unidad). Esta recomendación apunta a prevenir la infección asociada a transfusiones²¹ (AI). Además, los receptores de TCMH autólogos seronegativos para CMV deberían también recibir derivados sanguíneos negativos para CMV o reducidos en leucocitos (CIII).En todos los receptores alogénicos de TCMH con riesgo de enfermedad por CMV postransfucional (como todos los receptores de TCMH seropositivos para CMV y todos los receptores seronegativos de un donante positivo) se debería instituir uno de los dos regímenes de prevención de infección por CMV desde el injerto hasta el día 100 posterior a la transfusión (AI); éstos son la profilaxis o el tratamiento preventivo mediante ganciclovir (AI).La estrategia de profilaxis para CMV incluye la administración de ganciclovir a todos los receptores de TCMH alogénicos en riesgo, desde el injerto hasta los 100 días postrasplante (AI). Algunos centros también otorgan profilaxis con ganciclovir durante el condicionamiento pretrasplante (CIII). Un centro ha recomendado administrar profilaxis para CMV en lugar de terapia preventiva a los receptores de TCMH con riesgo de contraer enfermedad por CMV si recibe tratamiento con corticoides por EICH o si el riesgo para EICH es muy alto (por ejemplo, en trasplantados con depleción de células T cuando la globulina antitimocito es utilizada para trasplantes compatibles no emparentados o idénticos genéticamente de CMH.²²La terapia preventiva para CMV requiere del tamizaje para receptores de TCMH en forma periódica luego del injerto (por ejemplo, una o más veces por semana desde los 10 hasta los 100 días posteriores al trasplante) para buscar antigenemia o excreción viral del CMV (AIII). Los médicos deberían seleccionar una de las dos pruebas diagnósticas para determinar la necesidad de tratamiento preventivo. La detección del antígeno pp65 del CMV en leucocitos (antigenemia)^23,24 es preferible en el rastreo para tratamiento preventivo, ya que es más rápida y sensible que el cultivo y posee alto valor predictivo positivo.^23-25 La detección directa de ADN (ácido desoxirribonucleico) de CMV por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)²⁶ es muy sensible pero posee valor predictivo positivo muy bajo.²⁴ A pesar de que la PCR de ADN del CMV es menos sensible que la PCR de sangre entera o de leucocitos, la PCR de ADN del CMV plasmático es útil durante la neutropenia, cuando el número de leucocitos por portaobjeto es demasiado bajo para permitir la prueba del antígeno pp65 del CMV. Las técnicas de cultivo rápido en shell vial²⁷ o el cultivo viral de rutina^28,29 son menos sensibles que la PCR para ADN de CMV o la prueba de la antigenemia, y por ello menos satisfactorias. Los receptores alogénicos, dentro de los 100 días postrasplante, deberían comenzar con ganciclovir si se detecta viremia o antigenemia de CMV o si el paciente muestra 2 o más PCR de ADN del CMV positivas (BIII). Cualquier centro de TCMH sin la capacidad de efectuar las pruebas de antigenemia o de PCR debería utilizar profilaxis en vez del régimen de terapia preventiva para la prevención de la enfermedad por CMV³⁰ (BII).Aunque la mayoría de las enfermedades por CMV ocurren luego del injerto, la misma aparece en al menos el 1% de los receptores de TCMH y en al menos el 10% de los receptores autólogos seropositivos para CMV seleccionados por CD-34.³¹ Los pacientes cuyos dadores son parientes HLA-incompatibles o no son parientes HLA-compatibles, o quienes poseen EICH hiperaguda, y aquellos que reciben altas dosis de esteroides preinjerto, se encuentran con mayor riesgo de contraer CMV preinjerto. Es importante diagnosticar rápidamente la enfermedad por CMV preinjerto ya que la tasa de casos fatales es superior al 90%.³¹Utilizando un ensayo altamente sensible de PCR en plasma, el centro de Seattle encontró que los receptores de TCMH con enfermedad pre injerto por CMV tenían más posibilidades de presentar ADN de CMV en plasma (14 de 15, 93%) que los receptores de TCMH sin enfermedad preinjerto (5 de 33, 15%, p < 0.0001).³¹ Este centro recomienda el tamizaje en receptores seropositivos para CMV con injertos HLA-incompatibles de parientes o HLA-compatibles de personas no emparentadas o autoinjertos seleccionados por CD-34 para ADN de CMV utilizando el ensayo cuantitativo altamente sensible de la PCR dos veces por semana preinjerto. Si el paciente produce 1 000 copias de ADN de CMV por ml de plasma, este centro recomienda la administración de foscarnet para el tratamiento de CMV preinjerto.³¹ Sin embargo, no existen datos actuales que demuestren que tal método de tamizaje y dicho protocolo de tratamiento preventivo disminuyan las tasas de enfermedad y la mortalidad por CMV preinjerto.El uso de profilaxis con ganciclovir desde en el día del injerto hasta el día 100 postrasplante disminuye de forma importante la enfermedad por CMV dentro de los primeros 100 días luego del TCMH alogénico, pero no mejora la sobrevida general a los 100 y 180 días.³⁰ Ya que el ganciclovir se usa ahora preventiva o profilácticamente para el CMV desde el día 30 al 100 postrasplante, la mayoría de las enfermedades ocurren tardíamente (por ejemplo después de los 100 días postransplante).³² En Seattle, la enfermedad tardía ocurrió en 26 (17.8%) de 146 receptores de TCMH seropositivos para CMV, con una mediana de 169 días posteriores al TCMH (rango, 96-784 días). De los que sobrevivieron al primer episodio de la enfermedad por CMV tardía, el 38% adquirió la enfermedad nuevamente, y esto ocurrió con una mediana de 79 días posteriores al primer episodio.³² En total, la tasa de mortalidad para la enfermedad tardía por CMV fue 46%; la muerte ocurrió dentro de las 6 semanas del diagnóstico, o con enfermedad por CMV diagnosticada durante la autopsia. Los factores de riesgo para la enfermedad tardía en receptores de TCMH alogénicos seropositivos para CMV comprenden cuentas bajas de CD4 (<50 células/mm³), EICH, antigenemia pp65 de CMV anterior a los 95 días, carga viral de CMV (>10³ copias/ml de ADN de CMV por PCR luego del día 95), linfopenia (<300 linfocitos/mm³ luego del día 95), y respuesta indetectable de células T específicas para CMV.³²Las pautas recomiendan que las personas con alto riesgo de contraer enfermedad tardía por CMV deben ser evaluadas por pruebas de tamizaje 2 veces por semana en búsqueda de indicios de reactivación del CMV mientras persista un inmunocompromiso apreciable (BIII). Si el CMV es todavía detectable por pruebas de tamizaje de rutina luego de los 100 días del transplante, se debe continuar con ganciclovir hasta que el CMV sea indetectable (AI). Si se detecta bajo grado de antigenemia (<5 células/portaobjetos) en una rutina de tamizaje, se debe repetir la prueba de antigenemia a los 3 días (BIII). Si la antigenemia de CMV es >5 células/portaobjeto, la PCR es positiva o el cultivo en shell vial detecta viremia, se debe comenzar con tratamiento preventivo de ganciclovir de 3 semanas (BIII). También se debe administrar ganciclovir si el receptor del TCMH ha tenido 2 o más viremias o PCR positivas (por ejemplo, en una persona que recibe esteroides para EICH, o ganciclovir o foscarnet antes de los 100 días del TCMH). Para receptores de TCMH con enfermedad tardía, el centro de Seattle ha propuesto recientemente extender el tratamiento de mantenimiento con ganciclovir por al menos 3 meses o continuar con el control virológico cuidadoso luego del tratamiento con ganciclovir.³² Sin embargo, si el ganciclovir se administra por largos períodos puede surgir resistencia a la droga.³³Los receptores autólogos de TCMH con seropositividad para el CMV deberían ser considerados para terapia preventiva con ganciclovir si presentan enfermedades malignas hematológicas (por ejemplo, linfoma o leucemia), si reciben regímenes intensos de condicionamiento o manipulación de injerto o si recientemente han recibido fludarabina o 2-clorodesoxiadenosina (CDA) (CIII). Este grupo de receptores autólogos seropositivos para CMV debe ser vigilado hasta los 60 días posteriores al transplante para detectar reactivación, preferentemente utilizando antígeno pp65 de CMV cuantitativo²¹ o PCR cuantitativa (BII). Se debe dar terapia preventiva solamente cuando estas pruebas son positivas. Algunos expertos recomiendan dar terapia preventiva para infección por CMV a receptores autólogos seropositivos de TCMH que reciben corticoides luego del transplante.²²Especies de Candida
Las pautas recomiendan con énfasis la administración de fluconazol 400 mg/día vía oral o intravenosa para la prevención de la infección por especies de Candida susceptibles a la droga (AI).^35,36 El fluconazol se debe dar a receptores alogénicos de TCMH desde el día del transplante hasta el injerto (aproximadamente 30 días luego de éste) o hasta que la cuenta absoluta de neutrófilos (ANC) supere las 1 000 células/mm³ (AII). Ya que los receptores autólogos tienen generalmente un riesgo menor de infección micótica invasiva que los receptores alogénicos de TCMH, muchos receptores autólogos de TCMH no requieren de profilaxis antilevaduras (DIII). Sin embargo, los expertos recomiendan administrar profilaxis antilevaduras a los receptores autólogos con hematológicos malignos subyacentes como linfoma o leucemia y que tienen o tendrán neutropenia prolongada y daño mucoso por los intensos regímenes de condicionamiento o manipulación de injertos, o que han recibido fludarabina o 2-CDA recientemente (BIII).En el año 2000, Marr y col. analizaron los datos del estudio de Slavin de 1995 (en el cual las recomendaciones para la profilaxis con fluconazol ya disponían de una base parcial) y extendieron el seguimiento de los pacientes. Marr y col. informaron que la administración de profilaxis con fluconazol (400 mg/día) por 75 días en receptores autólogos y alogénicos de TCMH se asoció con una tasa de 17.5% mayor de sobrevida luego de 8 años comparada con la de los que recibieron placebo.³⁷ Sumado a esto, los pacientes que recibieron fluconazol por 75 días tuvieron una tasa marcadamente menor de EICH intestinal que aquellos que recibieron placebo (p = 0.019). El diseño del estudio no incluyó una comparación del fluconazol dado (400 mg/día) hasta el injerto. Marr y col. recomendaron la administración de fluconazol en dosis de 400 mg/día por 75 días luego del TCMH a receptores alogénicos de TCMH.³⁷ Los riesgos de candidiasis invasiva y mortalidad relacionada con la candidiasis han decrecido desde la implementación de la profilaxis con fluconazol.³⁸ Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar la duración de la profilaxis antifúngica en receptores de TCMH.Hongos
Las pautas expresan que no se ha descripto un régimen que sea claramente efectivo o superior para prevenir la aspergilosis, y que por ello las normas no hacen ninguna recomendación para la administración de profilaxis para hongos. Walsh y Dixon escribieron que las infecciones intrahospitalarias por hongos entre los pacientes con TCMH ocurrían principalmente por exposición aérea y contacto directo con esporas de los hongos.³⁹ En consecuencia, las pautas recomiendan minimizar el número de esporas en los cuartos de los pacientes de la siguiente manera:

• Filtración de partículas aéreas de alta eficacia, HEPA, (99.7% de eficacia) capaz de remover partículas de 0.3 µm de diámetro o más^40-43 (AIII).
• Flujo de aire dirigido, de tal forma que el aire fluya desde el cuarto del paciente hacia el corredor (esto es, una presión positiva en el cuarto del paciente en relación a la del corredor)⁴² (BIII).
• Diferencias de presión marcadas entre el cuarto del paciente y el hall de entrada o antesala a >2.5 Pa (esto es 0.01 pulgadas por bomba de presión de agua)^43-44 (BIII).
• Cuartos sellados correctamente, incluyendo ventanas y enchufes (BIII).
• Alta tasa de cambio de aire (>12 cambios por hora)^43,44 (AIII).

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