Effects of Raloxifene and Estrogen-Progestin Therapy on Predictors of Atherothrombotic Vascular Disease in Healthy Postmenopausal Women. How do we interpret these data in the context of HERS and the W

Abstract
Data from controlled clinical trials have not only failed to support a beneficial cardiovascular effect of estrogen-progestin therapy in postmenopausal women, they have suggested an increase in cardiovascular risk with estrogen-progestin in postmenopausal women with or without established coronary heart disease (CHD). Raloxifene, a selective estrogen receptor modulator (SERM) currently indicated for the prevention and treatment of osteoporosis in postmenopausal women, also is being studied for prevention of cardiovascular events. Raloxifene lowers low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and certain other predictors of cardiovascular risk to an extent comparable to estrogen-progestin therapy. However, whereas estrogen-progestin therapy increases circulating levels of C-reactive protein (CRP), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), and triglycerides, all of which could potentially increase the risk of cardiovascular events, raloxifene has no effect on these markers in postmenopausal women. Analysis of cardiovascular events from 7705 postmenopausal women participating in an osteoporosis treatment trial revealed no evidence for an increased risk of coronary events or stroke in the overall trial population and, in a subset of women at increased risk for coronary events, women assigned to raloxifene had a significant reduction in the risk of cardiovascular events. Although these findings require confirmation in a prospective cardiovascular outcomes trial, these data support the hypothesis that estrogen-progestin therapy and raloxifene may have different effects on cardiovascular outcomes in postmenopausal women.KEYWORDS = SERM, raloxifene, postmenopausal women, coronary heart disease, C-reactive protein

Artículo completo

Introducción
Es ampliamente sabido que el tratamiento con estrógenos, en combinación o no con progesterona, disminuye los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL). ¹ Por esa razón, los estrógenos habían sido presentados (antes de 1999) como una terapia preventiva para la enfermedad cardiovascular en mujeres posmenopáusicas, sobre la base primaria de resultados de estudios epidemiológicos. ² Sin embargo, datos recientes de estudios clínicos controlados no sólo han fracasado en corroborar un efecto cardiovascular beneficioso del tratamiento con estrógenos y progesterona en esta población de mujeres, sino que han señalan que el riesgo cardiovascular aumenta con la combinación en pacientes con enfermedad coronaria conocida, o sin ella. ^3-5 El raloxifeno, un modulador selectivo de los receptores de estrógenos actualmente indicado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, también disminuye el cLDL y ciertos otros predictores de riesgo cardiovascular con un alcance comparable al del tratamiento con estrógenos y progesterona. ^6,7 Por otro lado, en esos y otros estudios posteriores se ha demostrado la existencia de potencialmente importantes diferencias entre los tratamientos con estrógenos, estrógenos más progesterona y raloxifeno, en lo que respecta a sus efectos sobre otros marcadores de riesgo cardiovascular. Este artículo revisa datos recientes que avalan la hipótesis de que los tratamientos con estrógenos solos o combinados con progesterona, y con un modulador selectivo de los receptores de estrógenos, tal como el raloxifeno, podrían tener diferentes resultados sobre los efectos cardiovasculares en pacientes posmenopáusicas.

Efectos similares y diferentes del tratamiento con raloxifeno y con estrógenos más progesterona sobre los factores de riesgo cardiovascular lipídicos y no lipídicos
Para comparar directamente los efectos del tratamiento con estrógenos y progesterona y con raloxifeno sobre el cLDL y otros lípidos séricos, Walsh y col. estudiaron a 390 mujeres posmenopáusicas sanas, asignadas aleatoriamente a recibir placebo, una o dos dosis de raloxifeno (60 mg o 120 mg diarios), o estrógenos equinos conjugados (EEC, 0.625 mg diarios) más acetato de medroxiprogesterona continuo (MPA, 2.5 mg diarios); se determinaron los niveles de lípidos séricos y los factores de coagulación luego de 3 y 6 meses de tratamiento. En el análisis de seguimiento de los datos del estudio, los autores informan que el raloxifeno y los estrógenos más progesterona reducían en forma similar los niveles del colesterol no HDL en 10%, y la relación apolipoproteína B/apolipoproteína A1 (apoB/apoA1) en 12%⁷ (figura 1).

Figura 1. Relación tiempo/tratamiento de los efectos del raloxifeno y de la terapia hormonal de reemplazo sobre el colesterol no HDL y la relación apoB/apoA1. Los datos representan el porcentaje medio de los cambios de los valores basales ± EE. Todos los grupos con tratamientos activos disminuyeron significativamente el colesterol no HDL y la relación apoB/apoA1 comparados con los valores basales y el placebo a 3 y 6 meses.

El colesterol no HDL, una medida global de las lipoproteínas séricas aterogénicas, y la relación apoB/apoA1, una relación entre la cantidad de LDL y las partículas de lipoproteínas HDL en suero, son mejores predictores del riesgo cardiovascular que el cLDL. ^8-10 Entre las mujeres con valores basales no deseables de colesterol no HDL (definidos como los mayores de 160 mg/dl), aproximadamente el 40% había alcanzado la meta de colesterol no HDL menor de 160 mg/dl tanto en el grupo raloxifeno como en de tratamiento hormonal de reemplazo, luego de 6 meses, en comparación con sólo aproximadamente el 10% en el grupo placebo (p = 0.001). ⁷ Estos datos mostraron que los tratamientos con raloxifeno y con estrógenos más progesterona tenían efectos comparables para disminuir ciertos marcadores lipídicos de aterogenicidad sérica en mujeres posmenopáusicas sanas.Sin embargo, datos de éste y otros estudios clínicos que compararon los efectos del tratamiento con raloxifeno y con estrógenos solos o combinados con progesterona también han mostrado potencialmente importantes diferencias en sus efectos sobre los factores de riesgo cardiovascular lipídicos y no lipídicos. Conceptualmente, estas diferencias pueden ser resumidas en 3 grupos: efectos potencialmente favorables de los estrógenos que no son compartidos por el raloxifeno, efectos potencialmente desfavorables de los estrógenos no compartidos por el raloxifeno y efectos potencialmente favorables del raloxifeno no compartidos por los estrógenos (tabla 1).

Efectos potencialmente favorables de los estrógenos no compartidos por el raloxifeno
HDL colesterol. Mientras que los estrógenos aumentan el cHDL, un efecto favorable presumible, el raloxifeno no tiene un efecto significativo sobre los niveles de cHDL total en mujeres posmenopáusicas. ⁶ El raloxifeno incrementó de manera significativa el cHDL-2, ⁶ la subfracción de HDL más íntimamente asociada con la reducción del riesgo de ocurrencia de enfermedad coronaria, ¹¹ pero con menor alcance que el observado con la terapia con estrógenos y progesterona en un estudio comparativo confrontado. ⁶

Inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) . PAI-1 inhibe la activación del plasminógeno a plasmina, un paso importante en la vía de la fibrinólisis, y ha sido asociado con el riesgo de ocurrencia de enfermedad coronaria en algunos estudios. Mientras que los estrógenos disminuyen los niveles circulantes de PAI-1, el raloxifeno no los afecta significativamente en mujeres posmenopáusicas. ^6-12 Es interesante destacar que la plasmina no sólo regula la coagulación a través de la activación de la fibrinólisis, sino también activa la matriz de metaloproteinasas (MMP), ¹³ enzimas en lesiones aterotrombóticas humanas de las cuales se sabe que juegan una función crítica en la regulación de la estabilidad de placa. Así, la reducción de PAI-1 podría tener efectos combinados debido al papel dual de la plasmina en activar la fibrinólisis, por un lado, y en aumentar la actividad de las MMP, por el otro. ¹⁴

Efectos potencialmente desfavorables de los estrógenos no compartidos por el raloxifeno
Triglicéridos. Los triglicéridos séricos representan un factor independiente de riesgo para eventos cardiovasculares, particularmente en mujeres. ¹⁵ Mientras que el tratamiento con estrógenos y progesterona y con estrógenos aumenta los triglicéridos séricos en mujeres posmenopáusicas (efecto potencialmente desfavorable), el raloxifeno no afecta los triglicéridos séricos en mujeres que presentan valores normales o elevados de triglicéridos, o en mujeres diabéticas. ^6,16

Proteína C reactiva. La proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad es un marcador de la respuesta inflamatoria que aparece como importante predictor de eventos cardiovasculares independiente de los niveles de lípidos en mujeres posmenopáusicas. ¹⁷ La terapia con estrógenos solos o en combinación con progesterona aumenta definitivamente los niveles de PCR en mujeres posmenopáusicas, tanto sanas como con enfermedad coronaria, un efecto potencialmente desfavorable. ^14,18,19 Por su parte, el raloxifeno no incrementa los niveles de PCR en mujeres posmenopáusicas. ^19,20

Matriz de metaloproteinasa-9 (MMP-9) . MMP-9 es miembro de una gran familia de enzimas metaloproteinasas que regulan el recambio de colágeno y de otras matrices proteicas extracelulares. Se sabe que la actividad de MMP-9 en lesiones ateroscleróticas es la de ser el principal responsable de la digestión de la lesión fibrosa del casquete, la cual resulta finalmente en una placa más vulnerable a la ruptura y así con mayor probabilidad de producir un evento agudo cardiovascular. ²¹ El tratamiento con estrógenos y progesterona aumenta los niveles séricos de MMP-9 y su actividad en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria diagnosticada (efecto potencialmente desfavorable). ¹⁴ En un estudio comparativo confrontado, la terapia con estrógenos, no así con raloxifeno, aumentó significativamente los niveles de MMP-9 en mujeres posmenopáusicas sanas. ²⁰ Es de notar informes de que la terapia con estrógenos y progesterona fue empleada en un estudio de mujeres posmenopáusicas, obesas e hipertensas para reducir los niveles circulantes de MMP-9.22 Sin embargo, el aumento de niveles circulantes de MMP-9 en mujeres posmenopáusicas que reciben terapia con estrógenos o con estrógenos y progesterona es compatible con los estudios in vitro que demuestran la expresión de MMP-9 y de otras isoformas de MMP-9 inducida por estrógenos en cultivos celulares²³ y, como se mencionó previamente, ello puede estar relacionado con su efecto para disminuir los niveles de PAI-1. ¹⁴

Efectos potencialmente favorables del raloxifeno no compartidos por los estrógenos
Fibrinógeno. El fibrinógeno, un factor de la coagulación y un marcador de la respuesta inflamatoria, también predice el riesgo de enfermedad coronaria y de accidente cerebrovascular independientemente de los valores de lípidos séricos. ^24,25 En estudios comparativos confrontados, el raloxifeno disminuye significativamente los niveles séricos de fibrinógeno (efecto potencialmente favorable), mientras que el tratamiento con estrógenos y progesterona no presenta ningún efecto importante. ⁶ Los efectos de la terapia con estrógenos y progesterona y con estrógenos solos sobre el fibrinógeno han sido discordantes con otros estudios, en algunos de los cuales no se demostraba ningún efecto significativo y en otros se refería disminución en comparación con el placebo.

En resumen, es claro que los estrógenos y el raloxifeno tienen diferentes efectos sobre los marcadores indirectos de riesgo cardiovascular y, por ende, se pueden esperar razonables diferencias entre los respectivos efectos cardiovasculares. Desde la publicación de nuestro trabajo, ha aparecido información adicional de estudios clínicos sobre terapia con estrógenos y enfermedad cardiovascular; tal el informe del primer estudio clínico sobre el efecto del raloxifeno en episodios cardiovasculares.

Efectos de los tratamientos con estrógeno más progesterona y con raloxifeno sobre episodios cardiovasculares en mujeres posmenopáusicas
Los primeros resultados del Estudio sobre Corazón y Reemplazo con Estrógenos y Progesterona (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study, HERS), el primer estudio clínico a gran escala, al azar, controlado con placebo, del tratamiento con estrógenos más progesterona y la enfermedad cardiovascular, fueron publicados en 1998. En el HERS, a pesar de las expectativas contrarias, la combinación de estrógenos equinos conjugados y de acetato de medroxiprogesterona fracasó en reducir episodios de enfermedad coronaria en mujeres posmenopáusicas con dicha enfermedad, con evidencia de riesgo aumentado de episodios coronarios importantes durante el primer año en el grupo de estrógenos más progesterona. ³ La publicación de estos resultados facilitó mucho la especulación de por qué los estrógenos y la progesterona fracasaron en reducir el riesgo cardiovascular en este trabajo, en contraste con la abundancia de datos de observación y preclínicos que sostenían un potencial beneficio en el aparato cardiovascular con los estrógenos. Las explicaciones ensayadas atribuían el hecho a defectos metodológicos del estudio, el efecto de la progesterona para neutralizar los efectos cardiovasculares favorables de los estrógenos y que las mujeres incluidas en el HERS tenían enfermedad coronaria demasiado avanzada para beneficiarse con estrógenos. ²⁷ De todas maneras, desde la publicación del HERS original, se ha publicado una serie de informes de estudios aleatorizados, controlados con placebo, los cuales han presentado un patrón constante de ausencia de beneficio cardiovascular y, por otra parte, de existencia de algún indicio de posible aumento en el riesgo de episodios cardiovasculares con el tratamiento con estrógenos solos o combinados con progesterona (tabla 2). ^3-5,28-30

Sorpresivamente, el estudio Propuesta sobre la Salud de la Mujer (Women\'s Health Initiative, WHI), el cual seleccionó al azar aproximadamente 16 000 mujeres posmenopáusicas sin evidencia de enfermedad coronaria al inicio del estudio, que fueron aleatorizadas para recibir placebo o estrógenos más progesterona, fue interrumpido prematuramente a principios de julio de 2002, luego de un seguimiento medio de 5.2 años, debido a un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de cáncer de mama invasivo en el grupo de estrógenos/progesterona en comparación con el grupo placebo. No obstante, también hubo exceso estadísticamente significativo de episodios de enfermedad coronaria, la variable principal bajo análisis, y de accidente cerebrovascular. ⁴ Estos resultados, junto con los del estudio HERS y la evidencia de otros estudios controlados, provocaron similares recomendaciones por parte de la Asociación Americana de Cardiología, el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología, la Sociedad Norteamericana de Menopausia y la FDA (Dirección de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos) en contra del uso de la terapia con estrógenos, tanto sola como combinada con progesterona, en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular en las mujeres posmenopáusicas.Aunque ningún estudio ha sido aún completado con raloxifeno en mujeres posmenopáusicas en las cuales el criterio principal de valoración sea la aparición de episodios cardiovasculares, el estudio sobre el tratamiento de la osteoporosis llamado Evaluación de Múltiples Efectos del Raloxifeno (Mutiple Outcomes of Raloxifene Evaluation, MORE), el cual incluyó 7 705 mujeres posmenopáusicas, recabó información acerca de efectos cardiovasculares comunicados como efectos adversos graves. Estos fueron, posteriormente, adjudicados por un cardiólogo que desconocía la terapia y no tenía relación directa con la experiencia. En la población total en estudio, la cual presentaba bajo riesgo relativo de enfermedad cardiovascular, no hubo efectos significativos del raloxifeno tanto para aumentar o disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares, definidos como la combinación de episodios coronarios y cerebrovasculares. ³¹ No hubo evidencia de ningún exceso de episodios cardiovasculares en los grupos de raloxifeno comparados con el placebo durante el primer año ni a través de los cuatro años de seguimiento, tanto en la población total del estudio como en subgrupos de mujeres con riesgo aumentado de o con enfermedad coronaria conocida.31 En mujeres con riesgo aumentado de episodios de enfermedad coronaria (definidas en forma retrospectiva como mujeres con episodios de enfermedad coronaria previa o con combinación de factores de riesgo para enfermedad coronaria), las que recibieron raloxifeno tuvieron una reducción estadísticamente significativa del 40% en la incidencia combinada de episodios coronarios y cerebrovasculares (figura 2) y una significativa reducción del 62% en la incidencia de accidentes cerebrovasculares. ³¹

Figura 2. Incidencia acumulativa de episodios cardiovasculares (coronarios y cerebrovasculares combinados) en mujeres posmenopáusicas en el estudio MORE (placebo, línea continua; raloxifeno 60 mg diarios, línea discontinua). Se muestra la población total del estudio a la izquierda y el subgrupo de riesgo aumentado de episodios cardiovasculares (CV) a la derecha.

Estos resultados preliminares, junto con los efectos dispares sobre los factores de riesgo cardiovascular resumidos previamente, apoyan la hipótesis de que el raloxifeno y la terapia con estrógenos y progesterona no tienen los mismos efectos sobre el riesgo de importantes episodios cardiovasculares en mujeres posmenopáusicas.Sin embargo, se desconoce cómo estas diferencias pueden explicar la aparente diferencia en los efectos del raloxifeno a nivel cardiovascular observados en el estudio MORE y los efectos de los estrógenos y la progesterona observados en estudios clínicos recientes. El estudio MORE no fue diseñado para determinar el efecto del raloxifeno sobre eventos cardiovasculares y los resultados de estos análisis retrospectivos deben ser confirmados por un estudio prospectivo, controlado y al azar con episodios cardiovasculares como punto límite primario.En contraste con la información disponible sobre los eventos a nivel arterial, parece que ambos tratamientos, con estrógenos y progesterona y con raloxifeno, aumentan con similar magnitud el riesgo de eventos, menos comunes, de tromboembolismo venoso. ^32,33 ¿Son estos resultados contradictorios con una diferencia potencial en los efectos de los estrógenos y la progesterona y del raloxifeno a nivel arterial cardiovascular En este contexto, es importante reconocer que los episodios arteriales y venosos, aunque ambos en última instancia involucran trombosis, son conocidos como procesos nosológicos diferentes con etiologías y características diferentes. ^34,35 Los episodios arteriales trombóticos, que son más comunes que los venosos, se originan primariamente en paredes vasculares dañadas con la subsecuente formación de placas ateroescleróticas, mientras que la estasis venosa y la hipercoagulabilidad representan un importante papel en los episodios de trombosis venosas. Factores de riesgo para eventos arteriales (por ejemplo, cLDL) no lo son para eventos venosos, ³⁶ mientras que el polimorfismo genético, que incrementa en grado sumo el riesgo de eventos venosos, no lo hace con eventos arteriales. ^37,38 Conjuntamente, estos datos sugieren que los eventos arteriales y venosos representan distintas fisiopatologías, las cuales no necesariamente se asocian, que pueden ser influenciadas de manera independiente.

Uso cardiológico del raloxifeno (Raloxifene Use for Heart, RUTH)
El estudio RUTH fue realizado de diseño aleatorizado y controlado con placebo. Incluyó 10 101 mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria conocida o con riesgo elevado de episodios de enfermedad coronaria. ^39,40 La inclusión de pacientes fue completada en agosto de 2000, con un número aproximadamente similar de mujeres con enfermedad coronaria conocida (n = 5 031) y de mujeres con riesgo elevado de padecerla (n = 5 071). Los dos criterios principales de valoración del RUTH fueron: (1) riesgo de eventos coronarios importantes, definidos como infarto de miocardio, muerte por causa coronaria e internación por síndrome coronario agudo excepto infarto de miocardio y (2) carcinoma invasor de mama. Los criterios secundarios de valoración incluyen muerte por causa cardiovascular, revascularización miocárdica, revascularización arterial no coronaria, accidente cerebrovascular, toda causa de internación, toda causa de muerte, todo tipo de carcinoma de mama, fracturas clínicas y episodios tromboembólicos venosos, sumados a los componentes individuales de los criterios principales de valoración.

Conclusiones
Como se informara en nuestra publicación del año 2000, los tratamientos con raloxifeno y con estrógenos y progesterona tienen efectos similares sobre ciertos marcadores séricos de aterogenicidad relacionados con los lípidos en mujeres posmenopáusicas sanas.7 No obstante, desde entonces, la importancia de los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular ha crecido, más allá de los tradicionales parámetros lipídicos en suero, como lo muestra la reciente atención sobre la PCR de alta sensibilidad y la creciente comprensión del papel de la inflamación vascular en la enfermedad cardiovascular. Los estrógenos y el raloxifeno tienen diferentes efectos sobre muchos de estos factores de riesgo no tradicionales. Inclusive, la información publicada de estudios clínicos en los últimos cinco años sobre el tratamiento con estrógenos más progesterona y el riesgo de episodios cardiovasculares en mujeres posmenopáusicas refuerza la importancia de realizar estudios controlados aleatorizados para confirmar los resultados de los importantes efectos predichos por los marcadores sustitutos de riesgo. Aunque el estudio clínico cardiovascular definitivo con raloxifeno se encuentra a varios años de ser completado, la información proveniente de un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo y completado en mujeres con osteoporosis ha demostrado la ausencia de evidencia de algún efecto adverso y la evidencia preliminar de un efecto favorable del raloxifeno a nivel cardiovascular, en contraste con los efectos de los estrógenos conjugados combinados o no con progesterona.En resumen, los efectos del raloxifeno y de la terapia con estrógenos y progesterona sobre los predictores de riesgo cardiovascular difieren significativamente, y respaldan la hipótesis de que estos tratamientos tienen diferentes efectos sobre los principales eventos cardiovasculares. La confirmación de ello se obtendrá con los resultados del estudio en curso sobre aparato cardiovascular y carcinoma de mama. Los resultados del estudio RUTH darán respuesta a este importante interrogante.

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