STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA – AN IMPORTANT BACTERIAL PATHOGEN.

Abstract
Stenotrophomnas maltophilia (formerly known as Pseudomonas maltophilia or Xanthomonas maltophilia) is a nonfermentative gram-negative bacillus, which is found in a variety of environments and geographical regions as well as inside and outside hospitals. World wide increasing numbers of this microorganism are isolated in specimens from patients with nosocomial infections. However, S. maltophilia is no longer only a nosocomial pathogen but may also be community acquired, which primarily affects severely debilitated or immunocompromised patients but also patients without underlying diseases. S. maltophilia can cause an expanding spectrum of clinical syndromes and the opportunistic microorganism is often high level resistant to routinely tested antibiotics. In order to detect nosocomial outbreaks, molecular typing must be carried out to asses possible clonality. With respect to infections caused by S. maltophilia, predisposing factors e. g. pretreatment with antibiotics (especially carbapenems) or prolonged hospitalization are discussed. The prior treatment with carbapenems is not any longer an unequivocal risk factor for infections caused by S. maltophilia, whereas the length of stay at the hospital resulted in an independent risk for an infection with S. maltophilia. Finally, patients with an infection caused by S. maltophilia have an increased mortality risk.

Key words
Stenotrophomonas maltophilia, infección intrahospitalaria, inmunocomprometido, huésped, Pseudomonas, Xantophomonas, mortalidad

Artículo completo

Introducción
Stenotrophomonas maltophilia es un bacilo gramnegativo no fermentativo de 0.5 a 1 µm de largo, que se encuentra en una variedad de ambientes y regiones geográficas tanto dentro como fuera de los medios hospitalarios. ¹ Es una bacteria aeróbica obligada y no desarrolla en cultivos a temperaturas inferiores de 5 °C o mayores de 40 °C, mientras que su crecimiento es óptimo a 35 °C. En aire normal y en aire enriquecido con CO₂ al 5%, crece durante la noche sobre un medio habitual como agar sangre, sangre calentada o agar MacConkey. ¹ Normalmente, no crece en Endo-Agar. La reacción ante la oxidasa suele ser negativa y la bacteria puede identificarse por los exámenes bioquímicos habituales. No obstante, S. maltophilia puede confundirse con Pseudomonas alcaligenes, Bordetella bronchiseptica, Alcaligenes faecales y otras. ¹ Fue descripta primero en 1943 y denominada Bacterium bookeri. En 1961 se la clasificó nuevamente como Pseudomonas maltophilia y en 1983 como Xanthomonas maltophilia. En 1993 se la volvió a agrupar una vez más como S. maltophila constituyendo el único miembro del género Stenotrophomonas.^1,2 Hay actualmente cuatro especies más: S. africana, S. acidaminiphila, S nitritireducens y S. rhizophila.^3-6 La S. maltophilia acidifica normalmente la maltosa y puede acidificar la glucosa pero no otros azúcares en un medio de sal de amonio; ⁷ (stenos, del griego: adelgazado; trophos, del griego: el que alimenta; monas, del griego: una unidad, organismo unicelular; por ejemplo, una unidad de alimentación con pocos susbtratos; y malt, inglés antiguo: malta; philos, del griego: amigo; por ejemplo un amigo de la malta). ¹

Epidemiología
Cada vez más casos de S. maltophilia en todo el mundo se identifican en muestras de pacientes con infecciones nosocomiales. Denton y Kerr informaron que en el M.D.Anderson Cancer Center (Houston, Texas) el nivel de desarrollo por cada 10 000 ingresos de cultivos para S. maltophilia aumentó de menos de dos en 1972 a ocho en 1984. En 1993, en esa misma institución, la bacteria representaba la cuarta causa de gérmenes gramnegativos más comunes recuperados de las muestras clínicas. En un hospital de Francia hubo 20 cultivos positivos con este microorganismo en 1991, 24 en 1992 y 65 en 1993. ¹ Durante un periodo de estudio que se extendió de junio de 1999 a abril de 2001, la incidencia de bacteriemia en la unidad de transplante del Barnes-Jewish Hospital (St. Louis, EE.UU.) fue 94 por cada 10 000 ingresos, comparados con 7 durante los 23 meses anteriores (p = 0.001). ⁸ En nuestro hospital (un hospital escuela universitario de atención terciaria con 1 500 camas en Leipzig, Alemania), el número de cepas aisladas de S. maltophilia aumentó significativamente desde alrededor del 1% de los cultivos con aislamiento e identificación de la bacteria (con excepción de las micobacterias) en 1998 a aproximadamente 1.4% en el 2002 (p < 0.001). No obstante, este agente no es sólo un patógeno intrahospitalario sino que también puede ser adquirido en la población general. ⁹ VanCouwenberghe y col. informaron que aproximadamente un tercio de sus cultivos positivos para la bacteria fueron adquiridos fuera del hospital. ¹⁰ En el estudio de Laing y col., 15 de 63 pacientes tenían infecciones por cepas adquiridas fuera del hospital. ¹¹ Yao y col. dieron a conocer que 26 de 109 cultivos correspondían a un origen diferente del medio hospitalario. ¹² Más aún, en meningitis debidas a S. maltophilia había ocurrido lo propio en 4 de 7 casos. ¹³ Este tipo de infecciones fue descripto también en otros estudios. ^14,15 En el nuestro, 6 de 76 individuos investigados para la presencia de este germen, eran ambulatorios. ⁹ Con el objeto de identificar casos intrahospitalarios, las cepas de S. maltophilia aisladas deben ser analizadas por métodos moleculares para evaluar la posible presencia de clones. A pesar de los polímeros arbitrariamente desarrollados a partir de la reacción de cadena de polimerasa (PA-PCR), este método es algo menos específico que la electroforesis de gel de campo pulsante (EGCP). El análisis por PA-PCR se considera como una opción práctica para la determinación molecular durante las investigaciones de casos nuevos. No solamente se han descrito casos nosocomiales con patrones moleculares idénticos de S. maltophilia, sino también otros con elevada diversidad de clonación de las cepas del microorganismo.^{1,11,12,16-22} Es decir, en nuestro estudio observamos amplia variación de perfiles de EGCP, orientadores de que no hubo brote de epidemia en nuestro hospital.

Virulencia
Se sabe poco de los factores de virulencia atribuibles a S. maltophilia. Fue descrita la síntesis de una gama de enzimas extracelulares por parte de S. maltophilia tales como la ADNasa, ARNasa, fibrinolisina, lipasas, hialuronidasa, proteasa, y elastasa. Más aún, se informó acerca de cepas de S. maltophilia que adhieren a distintos tipos de materiales plásticos como cánulas intravenosas. El papel de una proteína de unión a la inmunoglobulina G asociada a la pared celular requiere mayor investigación.¹ Recientemente, se ha destacado el papel de la fosfoglucomutasa (PGM), que posee la bacteria sobre la biosíntesis de lipopolisacáridos, la virulencia del germen y su resistencia antibiótica. Una mutación spgM (homólogo del gen algC, responsable de la producción de PGM asociada a una mutación de lipopolisacárido [LPS] y la biosíntesis de alginato en Pseudomonas aeruginosa) tiene solamente un efecto leve sobre el LPS de la S. maltophilia. Sin embargo, la alteración de esta macromolécula es suficiente para producir un impacto de significativo sobre la virulencia de las cepas de S. maltophilia, como se muestra en un modelo animal de infección. ²³

Factores de riesgo
Con respecto a las infecciones causadas por S. maltophilia, los factores predisponentes son discutidos: por ejemplo, la enfermedad subyacente, el estado inmunológico, una hospitalización prolongada, la presencia de catéteres venosos centrales, ventilación mecánica y el tratamiento previo con antibióticos (especialmente carbapenems).^{1,2,8,10,24-29} En nuestro estudio, la duración media de hospitalización de los pacientes con infecciones debidas a S. maltophilia fue de 35 días (desvío estándar [DE] ± 45 días; mediana, 24 días); esto es 3.5 veces la duración media de todos los pacientes hospitalizados (media 9.9; rango, 1-365 días). Antes del primer cultivo del germen los internados eran hospitalizados durante un tiempo promedio de 16.7 días (DE ± 21.4 días; mediana, 12.5 días). Después de entonces los internados permanecieron por un promedio de otros 19.9 días (DE ± 30.8 días; mediana, 12.5 días). ⁹ Más aún, en coincidencia con otros estudios, ^1,8,29 en el nuestro la duración de la permanencia en el hospital tuvo como resultado un riesgo independiente mayor para la infección, y el cultivo del germen en especímenes clínicos se asoció con una internación prolongada de los pacientes. ⁹ La asociación entre el tratamiento antimicrobiano previo, especialmente imipenem, y la infección con S. maltophilia ha sido antes informada. ²⁴ Desde entonces, el imipenem se consideró un factor de riesgo primario para infección con S. maltophilia.¹⁰ Otros agentes que fueron asociados con el riesgo de adquirir una infección por este germen son la ampicilina, gentamicina, vancomicina, metronidazol, piperacilina, cefotaxima, ceftazidima, ciprofloxacina y tobramicina. ¹⁰ Los resultados de nuestro estudio mostraron que solamente 15 de 76 pacientes recibieron carbapenem antes del desarrollo de la S. maltophilia. Más aún, solamente 6 de los 32 pacientes que fueron tratados en la vigilancia de medicina interna habían recibido antes imipenem. Por otro lado, en el sector de medicina interna (271 camas) se administró un promedio de siete dosis diarias definidas (DDD) de imipenem cada día. Esto supone aproximadamente el 45% del uso del imipenem en este hospital. ⁹ Tampoco VanCouwenberghe y col. encontraron asociación significativa entre infecciones con S.maltophilia y tratamiento previo con imipenem, mientras que los factores de riesgo tales como enfermedades respiratorias crónicas e intubación prolongada han sido bien establecidas. ¹⁰ En el estudio de Hulisz y File, solamente uno de 68 pacientes con por lo menos un cultivo positivo para S.maltophilia recibió imipenem antes del desarrollo de una infección. ²⁷ También Maningo y Watanakunakorn informaron que la mayoría de los pacientes infectados incluidos en su estudio fueron tratados con múltiples antibióticos, pero solamente dos recibieron imipenem. ²⁸ Más aún, se debe resaltar que el tratamiento previo con carbapenems ya no es un factor de riesgo inequívoco para infecciones ocasionadas por esta bacteria, mientras que el tiempo de permanencia en el hospital significó un riesgo independiente para la posibilidad de contraerla.⁹

Importancia clínica
A pesar de los informes de la literatura previos acerca de la limitada patogenicidad de este germen, S. maltophilia ha aumentado su preeminencia a lo largo de la última década como un importante agente infeccioso nosocomial. ¹ Afecta primariamente a los pacientes inmunocomprometidos o severamente debilitados y puede originar un creciente número de síndromes clínicos, como por ejemplo bacteriemia y sepsis, endocarditis, infecciones del tracto respiratorio, meningitis, infección ocular, infecciones del tracto urinario, infecciones de heridas de piel, de tejidos blandos, hueso y articulaciones, e infecciones gastrointestinales. ¹ La más común es la neumonía en los pacientes con cáncer y fibrosis quística. ^1,2,11,18,19 En nuestra experiencia, 25 de 76 individuos investigados fueron clasificados de acuerdo a Kreger y col. ³⁰ (modificado #9,31) en el grupo con enfermedades rápidamente fatales y 21 de ellos tenían enfermedades malignas. No obstante, S. maltophilia fue también aislada en muestras de 19 pacientes con enfermedad aguda que no tenían una enfermedad subyacente. ⁹ De acuerdo con otros estudios, ^{1,10-12,17,18,21} el germen se encontró con más frecuencia en muestras de tracto respiratorio como lavado broncoalveolar o bronquial, secreción traqueal y esputo.En nuestro estudio murieron más pacientes con infección por esta bacteria que por cualquier otra causa considerados todos los pacientes del hospital (16 [21%] vs. 652 [1.6%]); p < 0.001). Así los enfermos con infecciones debidas a S. maltophilia tienen riesgo mayor de morir comparado con otros pacientes. ⁹ Se ha descrito también morbilidad y riesgo de muerte aumentados en pacientes con infecciones causadas por este agente, comparados con los controles. ^26,32

Tratamiento
Las infecciones debidas a S. maltophilia son un desafío terapéutico porque el microorganismo oportunista con frecuencia es altamente resistente a la mayoría de los antibióticos controlados rutinariamente en los laboratorios de bacteriología (incluyendo carbapenems). ^{1,9,20,21,33-35} Habitualmente, el antimicrobiano de elección en estas infecciones es la combinación trimetoprima-sulfametoxazole. ^33,35-37 Las quinolonas más nuevas son altamente efectivas contra la S.maltophilia. ^{9,20,21,35,37-39} Por el contrario, Belido y col. informaron que la mayoría de estos fármacos no son significativamente mejores que la ofloxacina u otras más antiguas contra las cepas multirresistenes a los beta lactámicos. ⁴⁰ La resistencia a éstos últimos se debe a la producción inducida de beta-lactamasas L1 y L2. ^36,41 Otros mecanismos de resistencia son la disminución de la permeabilidad de la membrana externa y una bomba de extracción SmeDEF en la membrana externa. ⁴² El inhibidor de la bomba Phe-Arg-naphthylamida no tiene la capacidad de abolir la actividad de la bomba de extracción multidroga SmeDEF. ⁴³ Más aún, la resistencia a las quinolonas puede no estar relacionada a la mutación en la región determinante de ésta (RDRQ) que poseen los genes gyrA y parC, y las topoisomerasas II y IV pueden no ser los objetivos primarios en la resistencia a la quinolona de la S. maltophilia.^44,45 Debido a la aparición de nuevas resistencias se han planteado estudios orientados a examinar posibles combinaciones antimicrobianas con actividad contra el microorganismo. Los resultados indican que la asociación de ticarcilina/clavulanato más aztreonam puede ser una opción para el tratamiento de infecciones ocasionadas por S. maltophilia en pacientes que no toleran el tratamiento con trimetoprima-sulfametoxazol o en aquellos en los que este esquema ha fallado. ³⁶ La sinergia de gatifloxacina y piperacilina fue demostrada para el 80% de las cepas estudiadas y gatifloxacina más cefepima para el 60%, cuando fueron investigadas en ensayos en damero, mientras en el análisis de tiempo-muerte bacteriana la sinergia no pudo ser confirmada.⁴⁶ Hay ya informes de resistencia creciente a cotrimoxazol. ^33,36,37 Además, las nuevas quinolonas requieren mayor evaluación clínica en el tratamiento de infecciones producidas por S. maltophilia.

Conclusión
S. maltophilia no solamente es un patógeno intrahospitalario, sino que puede ser también adquirido en la comunidad. Afecta primariamente a los pacientes severamente debilitados o inmunocomprometidos, pero también a otros que no presentan enfermedades subyacentes. El tratamiento previo con carbapenems no es un factor de riesgo indiscutible para infecciones causadas por este germen, mientras que la duración de la permanencia en el hospital se asoció con un riesgo independiente de infección por la S. maltophilia. Más aún, los pacientes infectados por esta bacteria tienen un riesgo de muerte aumentado.

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