PRECOCIOUS PUBERTY - LABORATORY WORK-UP

Abstract
To evaluate a child with precocious puberty (PP) implies to carry out a carefull clinical history and physical exam which, by thenselves, can lead to important clues for the etiological diagnosis. It is very important to characterize whether the PP is central (True PP) or peripheral (pseudo-PP) in origin which have etiologic and therapeutic implications. A well-based lab workup can give the etiological diagnosis with good precision.

Key words
Puberdade precoce verdadeira, pseudo-puberdade precoce, gonadotrofinas, esteróides sexuais, hamartoma hipotalâmico

Artículo completo
O diagnóstico da puberdade precoce é clínico e baseia-se em dados populacionais que nos permitem estabelecer limites (necessariamente imprecisos já que se trata de um fenômeno biológico e não matemático) de normalidade. A abordagem laboratorial em presença de um diagnóstico de puberdade precoce permitirá caracterizar se o processo tem origem central ou periférica (Puberdade Precoce Central ou Verdadeira - PPC - no caso em que o processo segue as vias normais de estimulação puberal ou Pseudo-puberdade precoce ou Puberdade Precoce Periférica -PPP - quando a via de estimulação é diferente da anterior). O eixo hipotálamo-hipófise-gonadal é um sistema de alta complexidade regulado por fatores estimuladores e inibidores.¹ Fatores nutricionais, maturativos, metabólicos e estresse atuam sobre a liberação do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) através de vias ativadoras ou inibidoras. Dessa forma, os mais importantes fatores inibidores de GnRH são o ácido gama-amino-butírico (GABA), prolactina e beta-endorfina, ao passo que os mais importantes fatores estimuladores são o neuropeptídeo Y (NPY), serotonina, α-MSH e, mais recentemente, vários fatores de crescimento (especialmente o TGF α). O início da puberdade caracteriza-se pela ativação de um "gerador de pulsos", com liberação pulsátil de GnRH que, através do sistema portal hipofisário atinge os gonadotrofos da adeno-hipófise e induzem à secreção também pulsátil de gonadotrofinas LH e FSH. Através de alça curta LH e FSH promovem "down regulation" de GnRH e são capazes de inibir sua própria secreção através de ação parácrina. Os esteróides sexuais, através de feed-back de alça longa regulam a produção gonadotrófica hipofisária, principalmente de LH. O controle da secreção de FSH fica a cargo da inibina.Conceito
Tem-se, classicamente, definido puberdade precoce como o aparecimento de caracteres sexuais secundários antes dos 8 anos de idade cronológica na menina ou antes dos 9 anos no menino.² No entanto, tem-se observado a presença de caracteres sexuais em crianças de menos idade : 27% das meninas afro-americanas e 7% das meninas brancas apresentam algum caráter sexual secundário até os 7 anos de idade, sem significado patológico, de modo que o Comitê da Sociedade de Endocrinologia Pediátrica da Lawson Wilkins está propondo uma revisão desses parâmetros de idade, aceitando-se, em meninas negras, o limite inferior de 6 anos e em meninas brancas, o limite inferior de 7 anos. No entanto, um grupo de especialistas proeminentes tem desafiado essa nova proposta, achando ser ainda prematura tal modificação.³ Estudos em gêmeos têm mostrado que 50 a 80% da variabilidade no início da puberdade está sob controle genético.⁴ A questão básica é que uma puberdade pode iniciar-se em idade absolutamente "normal" e ser patológica, enquanto pode iniciar-se em idade mais precoce e ser normal. Um aspecto que deve ser observado é a velocidade dos eventos puberais : uma puberdade que evolua muito rapidamente, mesmo em idade normal, pode ser patológica e merece alguma investigação. Por outro lado, avaliar uma criança que aos 8 anos inicie puberdade não quer dizer necessariamente que esta criança apresentará uma puberdade precoce patológica, com indicação de tratamento. Achamos que trazer as idades limites para patamares mais baixos pode deixar sem diagnóstico (e sem tratamento) crianças que poderiam se beneficiar de algum tipo de intervenção. É claro que a contrapartida é que estaríamos submetendo a exames laboratoriais e de imagem crianças normais, sem puberdade precoce. Diante desta escolha, acreditamos que as idades clássicas devam ser respeitadas e, mais que isso, a velocidade dos eventos puberais deve ser cuidadosamente avaliada, como proposto por Lee⁵.Etiologia
Ao redor de 70 a 95% das meninas com puberdade precoce não apresentam causa identificável, sendo, portanto, idiopáticas. No entanto, quando comparamos puberdades precoces de causas neurogênicas, a incidência em ambos os sexos é igual. Já no outro extremo (puberdade atrasada), dentre as formas constitucionais, há notável predomínio do sexo masculino.^4,6,7 Dentre os meninos, 94% apresentam uma causa identificável para sua puberdade precoce, de modo que, diante de uma criança com PP, a procura etiológica sempre é mais intensa no sexo masculino.² Basicamente, nas puberdades precoces centrais, o eixo hipotálamo-hipófise gonadal está ativado e, nos meninos, o volume testicular testemunha esta estimulação e deve obrigatoriamente ser avaliado. Em casos de hiperplasia congênita de supra renal, bem como de testotoxicose, também pode haver um certo aumento de volume testicular : no primeiro caso, restos de tecido adrenal podem ter migrado para o testículo e confundir o diagnóstico (pode mesmo haver confusão com tumor testicular de células de Leydig); no caso de testotoxicose, também pode haver um certo aumento do volume testicular mas sempre discreto, já que a mutação no receptor de LH ativa as células de Leydig e não túbulos seminíferos (são os túbulos os maiores responsáveis pelo aumento do volume testicular). A presença de manchas café com leite (sugestivas de McCune Albright) deve levar à suspeita de ativação constitutiva da proteína G. A tríade desta síndrome consta de displasia fibrosa poliostótica, puberdade precoce periférica e manchas café com leite com bordos irregulares). Avaliação Laboratorial
Gonadotrofinas basais
Com o uso de ensaios mais sensíveis, a dosagem gonadotrófica em amostra isolada pode ser útil em certos casos : um nível de LH superior a 0,1 UI/L usando ensaio de terceira geração detecta PPC com 94% de sensibilidade e 88% de especificidade. Quando o nível de LH é superior a 0,3 UI/L, a especificidade chega a 100%, apesar de algumas crianças em início de puberdade, poderem apresentar valores inferiores a 0,3 UI/L.⁶ A relação LH/FSH inferior a 1 é sugestiva de secreção gonadotrófica pré-puberal. Tem-se postulado que se o LH estiver acima da faixa pré-puberal e a relação LH/FSH for superior a 1, o diagnóstico de PPC pode ser feito sem a necessidade de teste de estímulo com GnRH.⁵ Podemos considerar como valores basais de LH superiores a 0,6 UI/L tanto para meninos quando para meninas como indicativos de estimulação do eixo hipotálamo-hipófise gonadal, quando dosados pelo método imunofluorométrico (IFMA)⁸. Estímulo com GnRH
Na avaliação de uma puberdade precoce, o teste de estímulo com o hormônio liberador de gonadotrofinas (100 mcg de GnRH via endo-venosa) continua sendo o mais importante para identificar a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Níveis de LH superiores a 6,9 UI/L (IFMA) na menina ou superiores a 9,6 UI/L no menino são claramente indicativos de estimulação do eixo. Níveis entre 4 e 8 UI/L indicam pelo menos uma estimulação transitória do eixo ^9,10. Nível de esteróides sexuais
Os ensaios para Estradiol em uso atualmente, não permitem uma avaliação precisa dos níveis estrogênicos encontrados no início ou no meio do período puberal. Se por um lado, níveis elevados (> 20 pg/mL) corroboram o diagnóstico de puberdade precoce, níveis normais não excluem tal diagnóstico. Já os níveis de Testosterona são mais confiáveis e devem ser solicitados em todo menino com puberdade precoce. Níveis superiores a 19 ng/dL apontam para quadro de puberdade, mas não distinguem entre formas centrais e periféricas.Exames de Imagem
Como um dos grandes problemas das puberdades centrais é o comprometimento estatural que podem acarretar, a Idade Óssea (IO) tem sido o exame inicial, de imagem, para avaliar que grau de avanço já houve. Ressonância Nuclear Magnética (RNM) de crânio deve ser solicitada em todos os meninos com puberdade precoce e em meninas com menos de 6 anos de idade, devido à possibilidade de lesões de SNC (tumores, hamartomas) serem as desencadeantes do processo. Ultra sonografia para avaliação de útero, ovários e adrenais em meninas com puberdde precoce é um exame útil. O volume ovariano aumenta de menos de 1 mL a mais de 2,5 mL no final da puberdade e o volume uterino aumenta mais acentuadamente. Volume uterino superior a 4 mL é indicativo de puberdade. Conclusão
A utilização criteriosa de dados clínicos (história, exame físico) e laboratoriais, bem como exames de imagem permitem uma abordagem racional que leva ao diagnóstico etiológico em casos de puberdade precoce. A alta incidência de formas idiopáticas deve ser ressaltada, principalmente no sexo feminino e a procura cuidadosa de processos neoplásicos em todo menino com puberdade precoce deve sempre ser realizada. As decisões terapêuticas devem estar respaldadas numa completa avaliação clínico-laboratorial, possibilitando ao paciente o controle de seu estado de precocidade puberal e preservando seu potencial de crescimento, muito freqüentemente, a mais dramática seqüela deste tipo de endocrinopatia.

Bibliografía del artículo

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