CHAGAS’ DISEASE AND AIDS

Abstract
Chagas’ disease can reactivate in patients with AIDS and generally presents with neurologic compromise as brain mass lesions or acute diffuse meningoencephalitis. Less frequently, this reactivation may also present episodes of acute miocarditis. The central nervous system tumor-like lesions is the most common manifestation of Chagas’ disease reactivation in HIV-seropositive patients. Early diagnosis and specific treatment are necessary to improve the evolution and prognosis of this patients. Chagas’ disease should be included among the opportunistic complications in patients with advanced HIV disease and CD4 T cell counts less than 100 cell/uL.

Key words
Sida, enfermedad de Chagas, Trypanosoma cruzi, masa cerebral

Artículo completo
IntroducciónLa enfermedad de Chagas-Mazza o tripanosomiasis cruzi humana es una parasitosis producida por el protozoo flagelado Tripanosoma cruzi, descubierto en 1909 en Minas Gerais, Brasil, por Carlos Chagas, quien, en homenaje a su maestro Osvaldo Cruz, le dio la citada denominación. La enfermedad transcurre en dos períodos: uno agudo, septicémico, y con compromiso predominante del corazón y el sistema nervioso central; y otro crónico, caracterizado por miocarditis y megavísceras. Se trata de una patología endémica de Latinoamérica, porque sus vectores naturales tienen su hábitat en el continente americano. En la Argentina, desde 1926, Salvador Mazza llevó a efecto numerosos estudios acerca de esta parasitosis y sus vectores, conocidos como vinchucas en Argentina y barbeiros en el Brasil.¹ Epidemiología
La tripanosomiasis cruzi es la patología endémica que ocupa el tercer lugar en prevalencia e incidencia de casos en Latinoamérica, después del paludismo y la esquistosomosis, y el cuarto lugar en morbilidad y mortalidad.^2,3 Es endémica del continente americano, desde el sur de Estados Unidos hasta el sur de Argentina. De acuerdo con cifras de la OMS, el número de personas expuestas al riesgo de contraer esta infección se calcula entre 90 y 100 millones de americanos. En términos estadísticos, y de acuerdo con la misma fuente, existen en América Latina de 16 a 18 millones de individuos con serorreacciones positivas o parasitemia detectable, y se producen 45 000 muertes al año, la mayoría debida a miocardiopatía dilatada específica.⁴Del total de infectados, 5 a 6 millones de personas, según la región considerada, evolucionarán hacia síndromes viscerales de agravamiento progresivo y cronicidad difícilmente curable. Veintisiete de cada cien desarrollarán cardiopatía compleja arritmogénica y cardiodilatante; 6% presentarán trastornos digestivos caracterizados por megavísceras y 3% a 5% padecerán trastornos neurológicos centrales y/o periféricos.⁵En la Argentina, la población expuesta alcanza a 7 millones de habitantes con 2.6 millones de infectados, de los que 400 000 presentan alguna forma de compromiso cardíaco. De éstos, 30% mostrarán con el tiempo distintas manifestaciones de compromiso cardíaco y sólo 5% de ellos evolucionará hacia la insuficiencia cardíaca. Desde el año 1981, con la puesta en marcha de la llamada Iniciativa del Cono Sur, adoptada por las autoridades sanitarias de Argentina, Brasil, Chile, Bolivia, Paraguay y Uruguay, se han obtenido descensos significativos en las tasas de prevalencia; para nuestro país ello ha significado en 25 años un descenso del 13.5% al 7% de parasitados. Esta iniciativa ha logrado que en algunos países, como Uruguay, la transmisión vectorial haya sido interrumpida exitosamente.⁴El crecimiento de las grandes ciudades y la migración interna de sus habitantes han urbanizado la enfermedad de Chagas y posibilitado la transmisión interhumana a través de transfusiones de sangre y hemoderivados.La forma habitual de transmisión del T. cruzi al hombre en áreas endémicas es a través del insecto hematógeno infectado, que después de alimentarse deja sobre la piel o mucosas sus deyecciones cargadas de parásitos. Estos atraviesan las mucosas o penetran a través de la piel por alguna solución de continuidad, invadiendo las células adyacentes. La segunda vía de transmisión de esta parasitosis es a través de las transfusiones de sangre y hemoderivados contaminados; esta posibilidad, sospechada en el año 1935, se confirmó en forma definitiva a partir de 1940.⁴ La tasa de prevalencia de la infección entre los dadores de sangre oscila entre 0.15% en Ecuador a más del 40% en Bolivia, con altas tasas de seroprevalencia en algunas regiones de Argentina, Paraguay y Chile.^6,7 El parásito puede permanecer viable hasta por lo menos 18 días en las condiciones en que habitualmente se acondiciona la sangre en los bancos. El riesgo de transmisión aumenta proporcionalmente con el número de transfusiones; esta vía de inoculación puede evitarse descartando a los dadores serorreactivos para la enfermedad y a través de la quimioprofilaxis de los hemoderivados mediante drogas tripanomicidas.⁷ Sólo 3 países latinoamericanos (Argentina, Brasil y Uruguay) tienen legislación establecida acerca del control de la sangre de bancos. La transmisión vertical, transplacentaria, del T. cruzi ya fue señalada en estudios publicados en 1940. Se comprueba en el 0.5% a 10% de los hijos de madres chagásicas según la región considerada.^8,9 El control serológico de la mujer embarazada, el diagnóstico precoz y el tratamiento de los recién nacidos infectados son las medidas a implementar para reducir esta forma de trasmisión. Otras probables formas de transmisión menos frecuentes incluyen la leche materna, la contaminación accidental en el laboratorio y la transmisión potencial ligada al trasplante de órganos, una forma de transmisión que comienza a ser preocupante. En este caso, si el dador está infectado, los parásitos existentes en el órgano podrían originar una infección aguda grave en el receptor inmunosuprimido.Finalmente, la drogadicción endovenosa, al compartir agujas y jeringas contaminadas, constituye en la actualidad otra forma de transmisión de la infección chagásica que ha incrementado el diagnóstico de esta parasitosis en las grandes ciudades.¹ La transmisión oral de T. cruzi es una vía común en el ciclo silvestre de ta enfermedad; los ensayos de laboratorio han demostrado que la transmisión oral es posible a través de alimentos contaminados. En seres humanos esta vía no ha sido completamente documentada, pero algunos casos abren fuertes sospechas de su participación.¹⁰ Enfermedad de Chagas en el contexto del síndrome de inmunodeficiencia adquirida
La reactivación de la enfermedad de Chagas crónica es infrecuente y no ocurre espontáneamente; las exacerbaciones agudas de la infección crónica por T. cruzi pueden ocurrir en pacientes inmunosuprimidos, especialmente en aquellos con compromiso de la inmunidad celular, receptores de trasplante o con neoplasias hematológicas. En enfermos con sida, el riesgo de reactivación es mayor cuando los recuentos de linfocitos T CD4+ se encuentran por debajo de 200 cél/µl.¹Aproximadamente se han publicado 80 casos de reactivación de la enfermedad de Chagas en pacientes con sida, la mayoría de ellos con compromiso del SNC y corazón, y casos aislados de compromiso digestivo, cutáneo, peritoneal o del cuello uterino. Las patologías endémicas no están clasificadas por los CDC (Centers for Disease Control and Prevention) entre las enfermedades marcadoras del sida, pero la reactivación de la enfermedad de Chagas es una eventualidad que debe hacer sospechar esa condición en ausencia de diagnóstico previo. Si bien existe gran número de personas coinfectadas por HIV y T. cruzi, la reactivación de la infección por este último patógeno sólo se verifica en un pequeño porcentaje que varía entre el 6% y 16%. Habitualmente, las formas graves de la tripanosomiasis que se observan en pacientes con enfermedad HIV/sida avanzada son el resultado de la reactivación de una infección crónica previa, hasta ese momento oligosintomática o asintomática.¹ En mayo de 1990, Del Castillo y col.¹¹ publicaron el primer caso de lesión cerebral debida a enfermedad de Chagas en un paciente hemofílico tipo B, con déficit de factor IX, HIV positivo. El paciente fue operado con diagnóstico de glioma cerebral y el estudio histológico de la pieza quirúrgica demostró la existencia de un infiltrado inflamatorio perivascular con nidos de amastigotes de T. cruzi. Si bien recibió tratamiento específico, el paciente falleció pocas semanas después por complicaciones del sida. A partir de allí, las comunicaciones se suceden siempre en pacientes que habían recibido tratamiento inicial para encefalitis por Toxoplasma gondii sin respuesta, alertando sobre esta posibilidad.Manifestaciones clínicas
Las reactivaciones de la enfermedad de Chagas crónica son más frecuentes en pacientes con sida que en portadores de otras inmunodeficiencias. Suelen acompañarse de elevadas parasitemias y se caracterizan fundamentalmente por el compromiso del SNC y el miocardio, y la elevada mortalidad. A partir de la pandemia del sida, numerosos autores han publicado episodios de reactivación de la infección crónica por T. cruzi, especialmente bajo la forma de meningoencefalitis y miocarditis. Se han descripto casos en Brasil, Argentina y en otros países latinoamericanos donde la parasitosis es endémica. Curiosamente, el primer caso descripto en los EE.UU. fue publicado por Gluckstein y col.¹² en 1992; se trataba de un inmigrante de El Salvador, con ambas infecciones, que desarrolló una masa cerebral ocupante luego de la reactivación de una infección latente por T. cruzi a causa de la inmunodeficiencia asociada con el retrovirus. También en 1992, Rosemberg y col.¹³ informaron un caso de meningoencefalitis fatal por T. cruzi en un paciente homosexual, HIV positivo, cuya TAC resultó normal y el estudio del LCR demostró la presencia de tripomastigotes de T. cruzi. La autopsia confirmó el diagnóstico de meningoencefalitis difusa con numerosos nidos de amastigotes en el parénquima cerebral. En 1996, Pimentel y col.¹⁴ publicaron un caso de meningoencefalitis por T. cruzi que simulaba metástasis cerebrales y remarcaron la importancia del estudio del LCR para el diagnóstico. En nuestro país, Pagano y col.¹⁵ en 1999 comunicaron 10 casos de asociación de sida y Chagas. Todos ellos se presentaron bajo la forma de síndromes de masa cerebral ocupante y 6 desarrollaron síntomas de hipertensión endocreaneana. Las neuroimágenes demostraron lesiones supratentoriales en 9 de ellos, que en 8 casos resultaron únicas. Un solo paciente tuvo lesiones supratentoriales e infratentoriales. La serología fue reactiva en 6 de 8 pacientes. En consecuencia, al igual que ocurre con la toxoplasmosis, la serología negativa no invalida el diagnóstico de encefalitis chagásica.¹⁶ El diagnóstico se efectuó en todos los casos por biopsia y en 3 de ellos, además, por visualización de tripomastigotes en el LCR. También en Argentina, Sinagra y col.¹⁷ en 1999 publicaron una serie de 14 pacientes; 12 (85.7%) tenían compromiso neurológico y 10, lesiones cerebrales ocupantes en las neuroimágenes. Doce pacientes de esta serie tuvieron parasitemia detectable. Iliovich y col.¹⁸ presentaron el primer caso de peritonitis espontánea con abundantes tripomastigotes de T. cruzi en líquido ascítico, en un paciente con enfermedad HIV/sida avanzada, recuento de CD4 inferior a 50 células/µl y hepatopatía crónica. La detección de parasitemia con triple centrifugado de Strout resultó positiva en este paciente. El diagnóstico del compromiso del SNC no suele ofrecer mayores dificultades. En efecto, es muy alta la rentabilidad del hallazgo de parásitos en sangre¹⁹ y LCR, que suele acompañarse casi siempre de serología reactiva. En los pacientes con sida, lo más frecuente es el compromiso del SNC bajo la forma clínica de chagomas o meningoencefalitis aguda difusa. Los chagomas cerebrales constituyen lesiones focales, generalmente múltiples y con necrosis, indistinguibles clínica y radiológicamente de las provocadas por T. gondii.^12,15,16,20 En este sentido, algunos estudios han comprobado que la encefalitis necrotizante focal debida T. gondii compromete, con mayor frecuencia, la corteza cerebral, tálamo y ganglios basales, mientras que las lesiones debidas a T. cruzi se localizan en la sustancia blanca y ocasionalmente se extienden dentro de la corteza. Las hemorragias intralesionales, la existencia de signos de desmielinización y la detección de microorganismos son más frecuentes en la enfermedad de Chagas que en la encefalitis por toxoplasma. La RNM es más sensible que la TAC y suele detectar un mayor número de lesiones en ambas parasitosis.²⁰ La meningoencefalitis difusa es menos frecuente como forma de presentación clínica que las lesiones focales y presenta las características de una meningitis parasitaria con hiperproteinorraquia y pleocitosis linfocitaria, con abundantes tripomastigotes en el LCR. En este sentido, Livramento y col.²¹ analizaron 170 muestras de LCR de pacientes con sida y detectaron 2 casos de enfermedad de Chagas.²¹ El segundo órgano blanco de la reactivación de la enfermedad de Chagas crónica en pacientes con sida es el miocardio. La miocarditis aguda se expresa por un cuadro de arritmias e insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), de evolución rápida y generalmente fatal. El ecocardiograma bidimensional muestra aumento de tamaño de las cavidades cardíacas y derrame pericárdico, generalmente hemorrágico. La biopsia endomiocárdica o la autopsia confirman la existencia de nidos de amastigotes por inmunohistoquímica o M/E. En 1992, Labarca y col.²² publicaron un caso de miocarditis aguda por T. cruzi en un paciente con sida. En el mismo año, Oddo y col.²³ informaron un caso de insuficiencia cardíaca sin respuesta al tratamiento en un paciente con sida. La necropsia demostró miocardiopatía dilatada con ruptura de miofibrillas e infiltrado inflamatorio compuesto por macrófagos, linfocitos y células plasmáticas, con abundantes amastigotes de T. cruzi en cerebro y miocardio. En 1993, Rocha y col.²⁴ publicaron el caso de un paciente con enfermedad HIV/sida que desarrolló un cuadro de meningoencefalitis y miocarditis aguda por T. cruzi, con diagnóstico posmortem. Más recientemente, Sartori y col.,²⁵ en 1998, comunicaron el caso de un paciente HIV positivo que desarrolló ICC que no pudo ser controlada clínicamente. La biopsia endomiocárdica reveló miocarditis aguda difusa grave; el xenodiagnóstico resultó positivo y la microscopia directa fue positiva recién a los 4 meses de iniciada la sintomatología. El paciente respondió satisfactoriamente al tratamiento con benznidazol.También se han descripto en estos pacientes cuadros de diarrea crónica con amastigotes de T. cruzi en la biopsia duodenal con atrofia vellositaria e infiltrado en lámina propia,²⁶ formas febriles con parasitemia, infección del cuello uterino²⁷ y aun la asociación de HIV y Chagas congénito.^28,29Según datos del Programa Nacional sobre Retrovirus Humanos y SIDA de nuestro país, hasta 1998, sobre un total de 12 234 casos de sida denunciados, 36 tenían diagnóstico de Chagas y 1 153 de toxoplasmosis. Sin embargo debe tenerse en cuenta el subregistro existente y la no realización sistemática de serología para Chagas, parasitemia y parasitorraquia en pacientes HIV positivos con cuadros neurológicos y/o febriles.³⁰Diagnóstico
El diagnóstico de la reactivación de la enfermedad de Chagas en pacientes con sida debe ser efectuado lo más precozmente posible, ya que un tratamiento adecuado mejora el pronóstico y la supervivencia de estos pacientes. Debe aprovecharse el alto rédito que tiene para el diagnóstico la identificación de T. cruzi en fluidos corporales (LCR, sangre, líquido pericárdico, ascitis). Las biopsias de cerebro y miocardio complementan la metodología de diagnóstico. El compromiso del SNC por T. cruzi en pacientes con sida que presentan un síndrome de masa cerebral ocupante obliga al diagnóstico diferencial con la toxoplasmosis y los linfomas primarios del SNC, las etiologías más comunes. La similitud de las lesiones en las neuroimágenes entre estas tres graves complicaciones de la enfermedad HIV/sida suele demorar el inicio del tratamiento en los casos de meningoencefalitis chagásica.³¹En la práctica diaria, el diagnóstico de reactivación de la enfermedad de Chagas en pacientes con sida suele establecerse recién cuando se procede a realizar la biopsia estereotáxica de las lesiones frente al fracaso del tratamiento antitoxoplasma. Este criterio puede ser muchas veces tardío. Por esta razón, al igual que otros autores,³² creemos que este concepto es erróneo, especialmente en aquellos países con alta prevalencia de infección por T. cruzi, y conlleva un retraso en el diagnóstico y en la implementación del tratamiento que, sin duda, empeoran el pronóstico. Igual que en el caso de la toxoplasmosis cerebral, no existen neuroimágenes patognomónicas del Chagas. Los granulomas chagásicos son lesiones únicas o múltiples, de gran tamaño, que captan el contraste formando un grueso anillo de refuerzo periférico con importante edema perilesional y efecto de masa.²⁰ Es esencial tener presente que la búsqueda del parásito en estos pacientes es más rentable que en el caso de la toxoplasmosis y ofrece alternativas terapéuticas valiosas. Por esta razón, aquellos pacientes con sida y lesiones neurológicas focales deberán ser estudiados a su ingreso con serología para Chagas e investigación de parásitos en sangre, a través del microhematocrito, la gota gruesa o el método de triple centrifugación de Strout. La serología no siempre es reactiva y esto no invalida el diagnóstico. En cambio, la parasitemia juega un papel muy importante en la reactivación de la enfermedad de Chagas en pacientes con sida y suele preceder a las manifestaciones clínicas o detectarse con posterioridad. Suele ser más marcada en pacientes con cuadros neurológicos que en aquellos con compromiso del miocardio. La detección de parasitemia, aun en ausencia de manifestaciones clínicas, obliga al tratamiento de estos pacientes para evitar la diseminación al SNC y corazón. Sartori y col.¹⁹ evaluaron la detección de parasitemia por T. cruzi en pacientes con coinfección por HIV en comparación con aquellos con el único diagnóstico de enfermedad de Chagas crónica. Realizaron xenodiagnóstico, hemocultivos y examen microscópico directo de sangre. Los autores detectaron parasitemia con una frecuencia significativamente mayor en pacientes HIV(+) en comparación con aquellos seronegativos para el retrovirus. Cuando se detecte parasitemia, y tomando las precauciones por la posible hipertensión endocraneana presente, deberá realizarse una punción lumbar con el fin de detectar tripomastigotes en el sedimento del centrifugado del LCR mediante la coloración de Giemsa.^1,21,31 El estudio histológico de muestras obtenidas por biopsia estereotáxica o endomiocárdica así como la inmunomarcación permiten confirmar el diagnóstico de encefalitis o miocarditis chagásica.^22,24 Es aconsejable el control parasitológico postratamiento ya que se han visto recidivas con cierta frecuencia, generalmente sensibles a nuevas series de tratamiento.³⁰ Se encuentra en desarrollo la PCR para la detección del DNA del T. cruzi en el LCR y en sangre. Se trata de un método altamente sensible para el diagnóstico y de utilidad para el control del tratamiento, ya que permite demostrar la presencia y la eliminación de T. cruzi del fluido cerebroespinal. Una PCR positiva en LCR sugiere la existencia de parásitos intracelulares en el cerebro y/o necrosis con destrucción reciente de células parasitadas. Como control del tratamiento resulta de utilidad al permitir comprobar un incremento en la concentración de DNA en LCR en asociación con una reducción de la parasitorraquia luego de la iniciación del tratamiento y refleja la destrucción de parásitos por acción del benznidazol. El uso de la PCR en LCR provee un método rápido y seguro para asegurar la susceptibilidad del parásito a las drogas, y puede permitir modificaciones precoces de la terapéutica en casos de sospecha de resistencia. La negativización de la parasitorraquia puede llevar al menos 15 días, pero puede ocurrir que se siga detectando parasitemia luego de haber negativizado el LCR de parásitos, Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad de Chagas en pacientes con sida y otras inmunodeficiencias es generalmente problemático. Las drogas que se utilizan son idénticas a las que se indican en inmunocompetentes; de esta manera existen dos fármacos efectivos como parasiticidas: el nifurtimox y el benznidazol. En países donde se comercializa, el nifurtimox se usa en dosis de 8 a 10 mg/kg/día en tres administraciones diarias, sin superar 700 mg por día, durante un plazo de 60 a 90 días. Este fármaco cuenta con un pequeño margen de seguridad y sus efectos adversos son convulsiones, polineuritis, trastornos psiquiátricos y, en adultos, frecuente anorexia. También puede provocar manifestaciones dermatológicas como eritrodermia descamativa y es bien manifiesta su acción tipo “antabuse”. El benznidazol, fármaco de elección en adultos, es un inhibidor de la síntesis de proteínas y del ARN del parásito, y se utiliza en dosis de 5/mg/kg/día en dos administraciones diarias, por un período de 60 días. Entre sus efectos adversos se citan las reacciones cutáneas (incluyendo eritema polimorfo) y la neuropatía periférica y la leucopenia (incluso con agranulocitosis). La fiebre y las manifestaciones cardíacas y neurológicas suelen mejorar al cabo de 2 o 3 semanas de tratamiento, en coincidencia con la negativización de la parasitemia por examen directo, hemocultivos o xenodiagnóstico. En los niños las dosis diarias de ambos fármacos pueden duplicarse debido a la mayor tolerabilidad.El alopurinol, el interferón , el itraconazol y en especial el fluconazol,³³ por su buena penetración en el SNC, se describen como alternativas terapéuticas menos tóxicas que las drogas principales, pero con escasa valoración clínica; por ello no se recomiendan como fármacos de primera línea.El pronóstico y la supervivencia de estos pacientes es desfavorable, aun con tratamiento adecuado. Sin embargo, en los últimos casos publicados, el agregado de la terapia antirretroviral de alta eficacia (HAART, Highly Active Antiretroviral Therapy) permitió mejorar los niveles de CD4 y la supervivencia. El tratamiento precoz de la encefalitis chagásica en pacientes con sida mejora la supervivencia; por esta razón, en algunos casos, deberá considerarse la implementación de un tratamiento empírico con benznidazol en pacientes con lesiones graves del SNC de etiología no definida.³⁰ Profilaxis
La profilaxis secundaria a largo plazo con benznidazol deberá indicarse en todos aquellos pacientes que superan un episodio agudo. En el año 2000, la OPS recomendó el uso de benznidazol en dosis de 5 mg/kg/día, 3 veces a la semana, por tiempo indeterminado. Nifurtimox puede usarse con el mismo propósito. La HAART debe implementarse en forma sistemática para mejorar los niveles de CD4+ y evitar nuevas recaídas. Finalmente también podría evaluarse la posibilidad de implementar un esquema de profilaxis primaria para pacientes con infección crónica por T. Cruzi con recuentos de linfocitos T CD4+ menores a 100 cel/µl.Conclusión
La diversidad de manifestaciones clínicas de la enfermedad de Chagas en los seres humanos puede atribuirse a la respuesta inmune del huésped y a la heterogeneidad genética del parásito, constituido por una población multiclonal con diversos perfiles biológicos. La localización preferencial del T. cruzi a nivel del SNC no está aún totalmente aclarada, pero podría deberse a la existencia de subpoblaciones con características neurotrópicas pasibles de ser controladas por la respuesta inmune durante la fase aguda de la enfermedad y reactivarse posteriormente durante los cuadros de inmunodepresión. La serología para Chagas, la investigación de parásitos en sangre y la búsqueda en el LCR siempre que sea posible deberían ser conductas iniciales para los pacientes con sida y masas cerebrales de países en los que la infección por T. cruzi es endémica.

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