Hormone Replacement Therapy in Menopause and Cancer

Abstract
One of the major concerns on hormone replacement therapy (HRT) use in menopause remains the effect on cancer risk. HRT reduces climateric symptoms and has favourable effects on bone metabolism and osteoporosis. HRT, however, also has a number of adverse effects, the main ones being a promotional effect on endometrial cancer, and some elevation in the risk of breast and, possibly, ovarian cancers. We revised the epidemiological evidences on menopause, hormone replacement therapy and cancer, and concluded that most potential favourable and adverse effects on cancer risk of hormone replacement therapy (HRT) are restricted to current users. The recent findings of the randomized trials are in broad agreement with those of observational (cohort and case-control) studies, and provide conclusive evidence that: 1) HRT, mainly combined estrogen/progestagen HRT, is associated with a moderate excess risk of breast cancer, which becomes evident after a few years of use; 2) combined HRT is not associated with a material excess risk of endometrial cancer and 3) HRT has a favourable effect on colorectal cancer risk.

Key words
Menopausia, hormonas; cáncer de mama; cáncer de endometrio

Artículo completo
Los efectos potencialmente favorables y desfavorables más marcados de la TRH sobre el riesgo de cáncer se restringen a las usuarias actuales. Sobre la base de los datos epidemiológicos de observación, la estimación de riesgo relativo (RR) de cáncer mamario se encuentra moderadamente elevada en usuarias actuales y recientes de TRH, y crece 2.3% por año al aumentar la duración de su empleo; este efecto decae tras la cesación del tratamiento y, marcada o totalmente, al cabo de cinco años. El uso de estrógenos sin oposición se relaciona fuertemente con el riesgo de cáncer endometrial, pero el tratamiento combinado cíclico con estrógenos-progestágenos parece reducir en gran medida o totalmente este efecto adverso si el progestágeno es utilizado por al menos 14 días por ciclo. Sin embargo, la TRH combinada puede asociarse con mayor riesgo de cáncer mamario, en comparación con los estrógenos sin oposición. La TRH ha sido inversamente relacionada con el cáncer colorrectal, pese a que este tema de relación causal permanece abierto al debate. No se ha informado una asociación consistente con el cáncer de ovario, de hígado u otros cánceres digestivos o con las neoplasias pulmonares.¹ En un análisis conjunto de estudios de casos y controles europeos acerca del cáncer ovárico,² participaron alrededor de 2 500 mujeres que padecían cáncer epitelial ovárico histológicamente confirmado y 5 880 controles, que habían conformado la población de 5 estudios de casos y controles: 2 llevados a cabo en Grecia, 1 en el Reino Unido, 1 en Italia entre 1979 y 1991, y 1 realizado en cuatro localidades italianas entre 1992 y 1999. En comparación con las mujeres que nunca habían utilizado TRH, el odds ratio (OR) para las que alguna vez la habían utilizado era de 1.28 (intervalo de confianza del 95% (IC 95%), 1.05-1.56). El riesgo fue 1.11 para la utilización de por menos 2 años, y 1.41 para su uso por 2 años o más. En relación al tiempo transcurrido desde la última utilización de TRH, el OR fue 1.37 para un intervalo de menos de diez años desde el último uso, 1.13 para 10-14 años, y 0.95 para 15 o más años desde el último uso (tabla 1).

La relación entre el TRH y el cáncer de vesícula biliar fue analizada en mujeres con edades superiores a 45 años, utilizando datos de un estudio de casos y controles llevado a cabo en Italia entre 1985 y 1997 sobre 31 casos incidentales, confirmados histológicamente, y 3 702 controles hospitalizados por condiciones agudas no neoplásicas. El OR multivariado fue 3.2 (IC 95%, 1.1-9.3) para aquellas mujeres que alguna vez habían utilizado TRH, y el OR tendió aumentar con la mayor duración.³ Entre 1979 y 1998, en el estudio de cohorte Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP) se observaron 329 casos de cáncer de ovario.⁴ El riesgo relativo (RR) para la TRH sólo con estrógenos fue de 1.6 (IC 95%, 1.2-2.0) en las mujeres que alguna vez habían utilizado TRH, y aumentaba hasta 1.8 para las que la habían utilizado por 10-19 años, y hasta 3.2 (95% CI 1.7-5.7) para un uso por más de 20 años. Los datos fueron inadecuados para evaluar la TRH combinada. La información reciente más importante acerca del riesgo de cáncer en usuarias de TRH combinada (estrógenos y progestágenos) proviene del Women\'s Health Initiative (WHI),⁵ un estudio aleatorizado controlado acerca de la prevención primaria que incluyó 8 506 mujeres de edades comprendidas entre 50 y 70 años, tratadas con TRH combinada, y 8 102 mujeres no tratadas. La terapia combinada fue suspendida el 9 de julio; en nese momento los Institutos Nacionales de Salud de los EE.UU. emitieron un comunicado de prensa⁶ donde se establecía que la medicación hormonal combinada utilizada en el estudio producía más riesgos que beneficios. Los NIH tuvieron en cuenta el aumento del riesgo de cáncer mamario invasor, de enfermedad cardiovascular, accidentes cerebrovasculares y trombosis sanguínea. Se encuentra aún en marcha un estudio adicional de estrógenos en comparación con placebo como único grupo de tratamiento en el mismo estudio WHI. En relación con el riesgo de cáncer, se proveyeron datos acerca de la incidencia de cáncer mamario, endometrial y colorrectal. No se hizo evidente diferencia alguna en el riesgo durante los primeros cuatro años de iniciado el tratamiento, pero se observó elevación del riesgo de cáncer mamario a partir de ese momento, así como reducción del de cáncer colorrectal. Globalmente, a los siete años de seguimiento, 166 casos de cáncer mamario fueron registrados en el grupo de TRH, vs. 124 del grupo placebo, lo cual corresponde a un RR de 1.24 (IC 95%, 1.3-1.66). Se encuentran disponibles datos provenientes de otros dos estudios aleatorizados más pequeños; el HERS, con una terapia combinada de estrógenos y progestágenos,⁷ y el WEST, con estrógenos solamente.⁸ En un análisis combinado de los tres estudios aleatorizados,⁹ se observaron 205 casos de cáncer mamario en los grupos de tratamiento vs. 156 en los de placebo; ello corresponde a un RR agrupado de 1.27 (IC 95%, 1.03-1.56). Se encuentran disponibles datos acerca de cáncer endometrial provenientes del WHI y el HERS, ambos basados en el empleo de TRH combinada. Globalmente, 24 casos fueron observados en los grupos de TRH combinada, vs. 30 en los grupos placebo; es decir, un RR agrupado de 0.76 (IC 95%, 0.41-0.92). El análisis combinado con los datos del HERS incluyó 56 casos en el grupo de tratamiento con TRH combinada y 83 casos en el grupo placebo (RR = 0. 64; IC 95%, 0.45-0.92). Así, en relación a la TRH y el riesgo de cáncer, los hallazgos recientes de los estudios aleatorizados concuerdan ampliamente con los ensayos de observación (de cohortes y de casos y controles)¹⁰ y proveen evidencias concluyentes de que:

• La TRH, especialmente la combinación de estrógenos y progestágenos, se asocia con moderada elevación del riesgo de cáncer mamario, que se hace evidente luego de pocos años de uso
• La TRH combinada no se asocia con aumento del riesgo material de cáncer endometrial.
• La TRH ejerce un efecto favorable sobre el riesgo de cáncer colorrectal, lo cual es de interés para cualquier evaluación global de riesgos y beneficios.

Bibliografía del artículo

1. La Vecchia C., Brinton L.A., McTiernan A. Menopause, hormone replacement therapy and cancer. Maturitas 39: 97-115, 2001.
2. Bosetti C., Negri E., Franceschi S., Trichopoulos D., Beral V., La Vecchia C. Relationship Between Postmenopausa Hormone Replacement Therapy and Ovarian Cancer. JAMA 285: 3089, 2001.
3. Gallus S., Negri E., Chatenoud L., Bosetti C., Franceschi S., La Vecchia C. Post-menopausal hormonal therapy and gallbladder cancer risk. Int. J. Cancer 99: 762-763, 2002.
4. Lacey JV Jr, Mink PJ, Lubin JH, Sherman ME, Troisi R, Hartge P, Schatzkin A, Schairer C. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA 288: 334-341, 2002.
5. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288: 321-333, 2002.
6. Digest Page: Postmenopausal Hormone Use.http://www.nci.nih.gov/clinical_trials
7. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, Cauley J, Grady D, Haskell W, Knopp R, Lowery M, Satterfield S, Schrott H, Vittinghoff E, Hunninghake D, HERS Research Group. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 288: 58-66, 2002.
8. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 345: 1243-1249, 2001.
9. Beral V, Banks E, Reeves G. Evidence from randomised trials on the long-term effects of hormone replacement therapy. Lancet 360: 942-44, 2002.
10. La Vecchia C, Franceschi S. Hormone replacement therapy and cancer: an update. Eur J Cancer Prev 12:3-4, 2003.