SUBCLINICAL HYPERTHYROIDISM

Abstract
Subclinical thyrotoxicosis may be defined as a low serum thyrotropin (TSH) concentration in an asymptomatic patient with normal serum free thyroxine (T4L) and triiodothyronine (T3). The introduction in the mid-1980s of sensitive assays for TSH and a third-generation assay capable of detecting approximately 0.01 μU per mL (0.01 mU per L). Subclinical hyperthyroidism may be a distinct clinical entity, related only in part to Graves´ disease or multinodular goiter. Persons with subclinical hyperthyroidism usually do not present with specific signs or symptoms associated with over hyperthyroidism. A detailed clinical story should be obtained, a physical and evolution conducted as part of an assessment of patients for subclinical hyperthyroidism and to ealuate the possible deleterious effects of excess thyroid hormone on end organs (heart, bone). A reasonable option for many patients is a therapheutic trial of low dose antithyroid agents for approximately six to 12 months in an effort to induce a remission.

Artículo completo
Introducción
El hipertiroidismo subclínico (HSC) se define como aquella condición caracterizada por la normalidad de las hormonas tiroideas periféricas, con tirotropina sérica (TSH) baja. No es un hallazgo raro; su frecuencia se estima entre 0.2% y 11.8% según los grupos estudiados, y al considerar la edad, el sexo y si la población en estudio proviene de zonas endémicas, la frecuencia puede ser aun mayor. La etiología es la misma que ocasiona el hipertiroidismo, según las zonas estudiadas, en especial aquéllas con deficiente aporte de yodo. Las consecuencias para la salud incluyen un espectro de síntomas generales, efectos sobre el sistema cardiovascular y una disminuida densidad ósea. El incremento en la frecuencia de fibrilación auricular y asimismo el incremento en la mortalidad, sobre todo en ancianos, deben ser tenidos en cuenta. No existe consenso sobre la necesidad de tratar a todos los pacientes; la mayoría de los autores consideran la opción terapéutica en casos seleccionados o en circunstancias especiales.
El hipertiroidismo subclínico se define como el descenso en los niveles de tirotropina sérica (TSH) con normalidad en las concentraciones de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3).^1-3 En la práctica clínica no es fácil realizar distinciones entre hipertiroidismo clínico y subclínico; además, los signos y síntomas de la enfermedad dependen tanto del paciente como de la experiencia del clínico.⁴ Estos hallazgos representan un síndrome clínico y no una mera curiosidad de laboratorio, si atendemos a la variedad y gravedad de síntomas que pueden remedar el hipertiroidismo en pacientes con HSC; sobre todo si se establece una comparación con controles eutiroideos.^5-6
Para comprender la magnitud del problema en datos clínico-epidemiológicos; si se establece de nuevo una comparación con controles eutiroideos, se dobla la prevalencia de fibrilación auricular según los grupos de edad estudiados⁶ y se triplica al realizar un seguimiento durante 10 años.⁶
Aunque hoy se utilizan determinaciones ultrasensibles de TSH y, de acuerdo con los criterios establecidos por Chernova,⁷ es preferible confirmar la presencia de hipertiroidismo subclínico mediante la prueba de estímulo con TRH, que presentará un perfil plano,⁷ pues el descenso en los niveles séricos de TSH es un hecho que se observa en insuficiencia adenohipofisaria, depresión, síndrome del eutiroideo enfermo, embarazo y durante la administración de dopamina y glucocorticoides.⁸ Otros autores⁹ describieron descenso de TSH en pacientes ancianos cuyo motivo de ingreso hospitalario no está directamente relacionado con enfermedad tiroidea. Esta condición obedece al aclaramiento disminuido de T4 inducido por la edad, lo que evidentemente se traduce en un descenso de TSH.^1,9 No obstante, niveles de la TSH extremadamente bajos (0.01 a 0.03 mU/L), aun en ancianos indican hipertiroidismo.⁸
La prevalencia del HSC se evaluó en distintos grupos de población: ancianos, pacientes ambulatorios y población con bocio nodular,^1-2 pero son escasos los trabajos que definen las condiciones por las que se llega al HSC. Sólo conocemos un estudio prospectivo¹⁰ en ancianos que estima la frecuencia entre 2% a 16%, sin hacer un análisis sobre la etiología de la enfermedad tiroidea de cada uno de ellos.¹⁰ En un estudio realizado por nosotros con 110 pacientes seleccionados con bocio nodular y zonas de autonomía demostradas por gammagrafía, 19.8% presentaron HSC y en su seguimiento mantuvieron valores de TSH subnormales hasta 6 meses después del tratamiento; también observamos cómo el 72% de los pacientes con HSC que fueron sometidos sucesivamente a tratamiento antitiroideo, quirúrgico y radiactivo seguían con cifras bajas de TSH, con prueba de TRH negativa o plana durante 1 año de seguimiento.¹¹
La probabilidad de progresión a hipertiroidismo en pacientes con enfermedad tiroidea definida es baja, y alcanza el 4% al año para los adenomas tiroideos funcionantes con HSC.^1,12 Existen diferencias relacionadas con el aporte de yodo de la dieta.⁴ La progresión a hipertiroidismo en 90 pacientes con bocio multinodular fue estimada en 9% luego de un seguimiento de 1 a 7 años.¹²
Las causas de supresión de TSH son variadas; deben ser excluidos los síndromes de insuficiencia hipofisaria o hipotalámica, lo que explica la necesidad del test de la TRH, a pesar de los métodos ultrasensibles de detección de TSH.⁴ En esta exclusión cabe también mencionar condiciones no tiroideas como depresión, embarazo y administración de dopamina o glucocorticoides.⁸ No se debe olvidar el hipertiroidismo parcialmente tratado, y más aun si se estudian áreas con deficiente aporte de yodo.¹³ La causa más frecuente de supresión de TSH es la utilización de T4 en el bocio nodular no tóxico, sin olvidar la necesidad de su administración en los carcinomas de tiroides diferenciados, condición ésta en la que es necesario el mantenimiento de una condición de HSC.¹⁴ Tras excluir HSC secundario, el HSC primario es observado en enfermedad de Graves, incluyendo su variedad eutiroidea, bocio multinodular tóxico, tiroiditis subaguda en su fase de hipertiroidismo destructivo, hipertiroidismo gestacional que con frecuencia se define como un HSC; es en el HSC donde cobran protagonismo las últimas generaciones de métodos para determinación de TSH, que permite discriminar entre enfermedad de Graves, tiroiditis destructiva y situación evolutiva del HSC.^4-15
¿Qué diferencias impone el aporte de yodo
Nos puede ayudar a despejar esta duda lo observado en otros países con áreas caracterizadas por dietas ricas en yodo. De la selección de 186 enfermos japoneses con TSH <0.1 mU/L por HSC, provenientes de una zona con rico aporte de yodo, se puede analizar el predominio de las enfermedades autoinmunes frente al bocio nodular con áreas de autonomía. En esata investigación se incluyeron 150 pacientes con tratamiento por enfermedad de Graves o hipotiroidismo, 12 en remisión tras tratamiento de enfermedad de Graves, y de los restantes 24 casos, 4 eran portadores de tiroiditis en fase destructiva con hipertiroidismo, 4 presentaban bocio nodular autónomo y 16 enfermedad de Graves únicamente definida por positividad de anticuerpos estimuladores del tejido tiroideo.¹⁶
En países con elevado aporte de yodo, como Islandia, existe un incremento en la proporción de enfermedad de Graves. En Dinamarca, donde el aporte de yodo es bajo, se llega al HSC por bocio nodular tóxico.¹⁷ En nuestra serie, todos los enfermos con HSC tenían bocio nodular tóxico.¹¹
¿Hasta qué punto el HSC afecta la calidad y la expectativa de vida, o por el contrario hay que considerarlo únicamente como una alteración analítica, sin otras consecuencias y a veces como un fenómeno transitorio
No existen estudios prospectivos para evaluar este tipo de pacientes antes o después de cualquier tipo de tratamiento.¹ De hecho, la mayoría de los estudios se han centrado en el HSC yatrógenico y muy pocos en las formas primarias de la enfermedad.¹⁸
Además de presentar signos y síntomas de hipertiroidismo en el momento del diagnóstico, los efectos del HSC son perjudiciales si se prolongan en el tiempo. Se estudiaron sobre todo las alteraciones sobre los sistemas cardiovascular y musculoesquelético.^1-6 También se describieron cambios metabólicos y bioquímicos que incluyen disminución de los niveles de LDLc y colesterol total, y un discreto incremento en la concentración de globulinas transportadoras de hormonas sexuales, aunque sin significación clínica.⁴
Biondi¹⁹ estudió 20 pacientes con HSC por administración de T4 y encontró taquicardia, mayor frecuencia de latidos prematuros, incremento en la función sistólica y, en el mismo grupo, anomalías en la relajación diastólica que mejoran con tratamiento betabloqueante.^19-21
En el contexto del estudio Framingham, Sawin⁶ llevó a cabo el seguimiento de 61 pacientes de más de 60 años de edad, durante más de 10 años, 13 de ellos (21%) con HSC primario con valores de TSH inferiores a 0.1 mU/L, con incidencia acumulada de fibrilación auricular del 28%; en 23 de 187 (12%) presentan fibrilación auricular con niveles de TSH sérica comprendidos entre 0.1 y 0.4 mU/L; 11% con TSH normal y 15% con TSH elevada.⁵ Estos resultados indican que el HSC es un factor de riesgo para fibrilación auricular en ancianos. El 5.5% de 707 pacientes con fibrilación auricular de reciente comienzo, según un registro canadiense, tienen niveles séricos de TSH disminuidos.²² Estudios posteriores de Auer muestran cómo prácticamente el HSC multiplica casi por 5 el riesgo de fibrilación auricular, sin encontrar diferencias significativas con el hipertiroidismo clínico, pese a los datos de estudios previos en los que la prevalencia de fibrilación auricular en el hipertiroidismo clínico oscilaba entre 2% y 30%.²⁴ Con respecto a la predicción de mortalidad cardiovascular global y no centrada en la fibrilación auricular, en los pacientes con TSH disminuida la mortalidad es del doble si se la compara con pacientes con valores de TSH normales para un seguimiento de 5 años. Si el seguimiento se prolonga hasta los 10 años, el fallecimiento por causa cardiovascular se equipara al global.^23,24 El HSC exógeno reduce significativamente el período de contracción isovolumétrica e incrementa el índice de masa ventricular izquierda con alteración de la relajación diastólica, situación que se observa en el HSC endógeno. El tratamiento con betabloqueantes mejora la tolerancia al ejercicio y prácticamente normaliza la función diastólica en reposo.²⁶La osteoporosis ocasionada por el hipertiroidismo es conocida desde hace más de cien años;²⁴ sin embargo, no hay muchos estudios que hayan analizado el efecto del HSC primario y sobre el metabolismo óseo. Es conocido el hecho de que en el hipertiroidismo leve la concentración urinaria de hidroxiprolina está elevada, lo que indica incremento de la resorción ósea; sin embargo, sobre la base del análisis de los resultados de varios estudios prospectivos en mujeres ancianas, no se encontró evidencia de que el descenso de TSH se asocie con masa ósea descendida o una acelerada pérdida de hueso.²⁷ Además, la incidencia de fractura de cadera, la morbilidad y la mortalidad de las pacientes hospitalizadas por fractura de cadera con HSC por administración de T4 no difieren del grupo control. Por lo tanto, la influencia del HSC sobre la dinámica ósea se puede esquematizar:
1. Los índices de metabolismo óseo, tanto los que denotan formación de hueso, osteocalcina, como los que demuestran resorción –la excreción urinaria de hidroxiprolina o niveles séricos de carboxitelopéptidos– están incrementados.^4,27
2. Tanto la formación como la resorción ósea están incrementadas, y únicamente si se produce un desequilibrio entre formación y resorción cabe esperar osteoporosis (densidad ósea disminuida), pero en este aspecto no existe evidencia definida.²⁸ Algunos autores han comprobado densidad ósea disminuida,^30-32 pero otros no.^27-29 Estas discordancias se deben en buena parte al diseño de los estudios prospectivos. Estudios previos al de Bauer²⁹ encontraron que mujeres posmenopáusicas con HSC por T4, presentaban un descenso del 9% en la densidad de masa ósea. En la mujer premenopaúsica o el varón en condición hormonal similar no se comprobaba pérdida ósea.^34-35
¿Debe ser tratado el HSC
No existen suficientes estudios prospectivos para poder responder con seguridad, pero en el HSC del bocio nodular de gran tamaño con áreas de autonomía es razonable aconsejar tratamiento quirúrgico antes de que el bocio sea demasiado grande o el paciente llegue a ser anciano, pues en esas condiciones se llega con facilidad al hipertiroidismo. Se sugiere el tratamiento antitiroideo en bocios nodulares con autonomía si se incrementa el aporte de yodo en la dieta.³⁶
Ya que el descenso de TSH sérica es a menudo transitorio, o bien presenta carácter pulsátil, se debe observar si el HSC es transitorio o persistente;⁵ en el segundo caso debería indicarse un cuidadoso seguimiento, más que tratamiento antitiroideo, sobre todo si no existen problemas cardiológicos o de densidad ósea.³⁷
Otros autores comienzan con tratamiento antitiroideo si existen manifestaciones que puedan ser potencialmente agravadas por hipertiroidismo, como la fibrilación auricular o la osteoporosis.⁸
No obstante, el tratamiento antitiroideo se utilizará en una minoría de pacientes y el clínico debe individualizar cada caso y actuar según su experiencia.^4,38 Lo habitual es que los pacientes respondan muy bien al tratamiento con antitiroideos en bajas dosis, como 5 mg/día de metimazol. El riesgo de supresión farmacológica sobre la médula ósea es escaso y se debe monitorear la función hepática cada 2 meses. En el embarazo es de elección indicar bajas dosis de propiltiuracilo.³⁸

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