ADULT LIVING DONOR LIVER TRANSPLANTATION FOR PATIENTS WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMA. OUTCOMES AND LONG-TERM RESULTS

Abstract
Objective: To determine the long-term results of living donor living trasplantation (LDLT) for hepatocellular carcinoma (HCC). Background data: The treatments for HCC are local resection or ablation, but cirrhosis and multicentricity preclude resection. Transplantation is a logical approach in such cases, as it can potentially cure both cirrhosis and HCC. Living donor living trasplantation offers and alternative source of livers that can potentially reduce the waiting time and, thus, the number of patients excluded from trasplant based on tumor progression. Methods: From August of 1998 to February of 2002, 36 adult patients received a LDLT for HCC in our institution. We recorded recipient age and gender, underlying liver disease, tumor size and location, pre-trasplant treatments, Child-Pugh score, UNOS status, and waiting time (measured as the number of days between completion of recipient evaluation and the date of trasplant). We evaluated the impact of size and number of tumors, location, vascular invasion (none, microscopic, or macroscopic), and histologial grade on patient and graft survival, as well as on tumor recurrence. Results: Mean and median folow-up were 779 ± 509 days and 863 days respectively. Four patients received left lobe grafts; 32 patients received right lobes. The mean time between completion of evaluation and trasplant for LDLT was 62 days, vs. 459 days for HCC patients who received cadveric livers during the same time period (p = 0.0001). In 19 of 36 patients (53%), tumors exceeded the Milan criteria. Fifteen patients died (14.6%). Eight (22.22%) died perioeratively due to trasplant-related complications. One patient died 192 days after trasplant of chronic rejection; another patient died 470 days after re-trasplant for HCV recurrence; these 2 patients were both free of tumor the time of the death. One patient died 555 days after trasplant with lung cancer, without HCC recurrence. Seven patients (19.4%) developed tumor recurrence. The mean time to recurrence was 312±150 days. On univariate analysis, tumor size > 5 cm (p = 0.001) and poor tumor differentiation (p = 0.036) correlated with recurrence. On multivariate analysis, only tumor diameter > 5 cm significantly predicted recurrence and patient survival (log rank= 0.005). Overall patient survival rates at 1 and 2 years were 75% and 58%, 1-and 2-year graft survival rates were 68% and 58%. Freedom from recurrence at 31 and 2 years was 82% and 75%m respectively. Conclusion: The current results confirm that LDLT is a valid option for patients with tumor within Milan criteria, allowing timely trasplantation and saving the scarce cadaveric organs for those patients with no available living donor. A larger series is necessary to otain definitive data concerning this option for patients with more advanced tumors.

Key words
Carcinoma hepatocelular, trasplante hepático, donante vivo, fuente de órganos, tratamiento, pronóstico

Artículo completo
IntroducciónLos tratamientos habituales disponibles para el carcinoma hepatocelular (CHC) son la resección local y la ablación, pero la cirrosis y la presentación multicéntrica excluyen en algunos pacientes la posibilidad de resección.^1,2 El trasplante es la alternativa lógica en tales casos, ya que puede potencialmente curar tanto la cirrosis como el cáncer.⁸ Sin embargo, la escasez de órganos cadavéricos aumenta la mortalidad de los que se encuentran en lista de espera como consecuencia de la progresión del tumor.^7,8El trasplante de órgano de donante vivo (TODV) ofrece una fuente alternativa de órganos que pueden eventualmente reducir el tiempo de espera y de ese modo disminuir el número de pacientes excluidos de esta alternativa terapéutica debido al avance de la neoplasia.^7,9Muchos centros, motivados por los resultados de nuestro estudio inicial en 27 enfermos con CHC que recibieron TODV, comenzaron a incluirlo como parte del enfoque terapéutico de los pacientes con el mismo diagnóstico.^8,10 Desde entonces hemos extendido nuestra muestra a 36 personas y analizamos nuevamente los resultados con un promedio de seguimientos de 450 días.¹¹MétodosDesde agosto de 1998 hasta febrero de 2002, 96 pacientes adultos recibieron TODV en nuestro programa; 36 (37.5%) tenían CHC como indicación primaria. La selección del donante y el receptor, así como su evaluación y seguimiento, se realizaron de acuerdo con el protocolo publicado previamente.^2,12Se consignaron la edad y el sexo del paciente, enfermedad hepática subyacente, localización y tamaño del tumor, tratamientos previos al trasplante, puntaje de Child-Pugh, status de UNOS al momento del trasplante y tiempo de espera (medido como el número de días entre el momento en que se completó la evaluación del paciente y la fecha del trasplante).Las contraindicaciones fueron presencia de enfermedad extrahepática e invasión de la vena porta principal. La invasión intrahepática vascular no se consideró contraindicación para el tratamiento. Se efectuó laparotomía exploradora a los individuos con tumores mayores de 5 cm para descartar enfermedades extrahepáticas en el día del trasplante, antes de que se efectuase la anestesia del donante. Estos pacientes recibieron una dosis única de 10 mg/m² de doxorrubicina endovenosa durante la operación, seguida por 6 ciclos de la misma droga, que se iniciaron un mes después de la intervención y por intervalos de 3 semanas, como describimos anteriormente.^4,7 Evaluamos la importancia del tamaño y número de los tumores, la ubicación, la invasión vascular (ninguna, microscópica o macroscópica) y el grado histológico, así como la recurrencia del tumor, en la sobrevida del paciente y del injerto. Los pacientes que murieron por complicaciones relacionadas con el trasplante durante los primeros 40 días fueron excluidos del análisis de recurrencia. Para analizar varibles pequeñas se recurrió al método de χ cuadrado. Para evaluar sobrevida se utilizó el método de Kaplan-Meir y la prueba del log rank. Se empleó el análisis de regresión del riesgo proporcional de Cox para el análisis multivariado utilizando aquellas condiciones que habían resultado significativas en el análisis univariado. Se consideró significativo el valor de p < 0.05.Tabla 1ResultadosSe llevó a cabo el seguimiento de todos los pacientes del estudio hasta el 30 de agosto de 2003 o hasta la fecha del fallecimiento. La media y la mediana fueron 779 509 y 863 días, respectivamente. Cuatro pacientes recibieron injertos de lóbulo izquierdo y 32 de lóbulo derecho. El tiempo promedio entre el fin de la evaluación completa del paciente y el TODV fue de 62 días, en comparación con los 459 necesarios en los casos de individuos con CHC que recibieron órganos cadavéricos, en el mismo período de tiempo (p = 0.0001). En 19 de los 36 trasplantados (53%), los tumores reunían sobradamente los criterios de Milán, sobre los cuales se basa la prioridad para el trasplante cadavérico.En la tabla 2 se detallan las complicaciones sufridas por los trasplantados. Quince pacientes (41.6%) murieron: 8 (22%), por complicaciones relacionadas con el trasplante durante el posoperatorio (4 como consecuencia de sepsis provocada por filtración biliar; 1 por sepsis secundaria a ruptura de aneurisma micótico; 1 por sepsis posterior a trombosis de la vena porta; 1 por sepsis posterior a retrasplante que obedeció a la complicación con necrosis masiva del injerto por enfermedad venooclusiva; 1 por sepsis generada por neumonía aspirativa). Un paciente falleció 192 días después del trasplante debido a rechazo crónico; otro, 470 días después de retrasplante por recurrencia del CHC; ambos pacientes se hallaban libres de tumores al momento de su muerte. Un sujeto murió 555 días después del trasplante a causa de cáncer de pulmón pero sin rastros de CHC.


Siete individuos (19.4%) desarrollaron recurrencia de la neoplasia. El tiempo promedio de la recurrencia fue 312 150 días. Cuatro fallecieron por este motivo a los 159, 533, 551 y 751 días, respectivamente. Tres personas con CHC recurrente están vivos en la actualidad, dos con recurrencia extrahepática (masa mediastínica y metástasis pulmonar) y uno con recurrencia intrahepática.


En el análisis univariado, el tamaño del tumor > 5 cm (p = 0.01) y la pobre diferenciación tumoral (p = 0.036) correlacionaron con la recurrencia observada. En el análisis multivariado (tabla 2) únicamente el diámetro del tumor > 5 cm predijo significativamente recurrencia y sobrevida del paciente (log rank = 0.005) (figura 1). El tratamiento pretrasplante no se asoció con menor grado de recurrencia (4/20 de recurrencia en pacientes sin tratamiento pretrasplante contra 3/16 que lo recibieron [p = 0.74)].


Sobrevida global de los pacientes.
La tasa de sobrevida global de los pacientes al primero y segundo año fue de 75% y 58%, respectivamente (figura 1), la del injerto en el mismo período de tiempo fue de 68% y 58% respectivamente (figura 2). La tasa de pacientes libres de recurrencia en el mismo lapso fue de 82% y 75%, respectivamente (figura 3).


Sobrevida del injerto.



Pacientes libres de recurrencia.



Sobrevida global de los pacientes por tamaño del tumor (< a 5 cm or > 5 cm).



Pacientes libres de recurrencia por tamaño del tumor (< a 5 cm or > 5 cm).
DiscusiónEn más del 90% de los casos el CHC se desarrolla cuando existe enfermedad previa en el hígado. Está bien documentado que en individuos con cirrosis y CHC no tratados la posibilidad de sobrevivir a los cinco años es cercana a 0.^1.5 Actualmente, el trasplante es la única alternativa terapéutica en casos de cirrosis y CHC irresecable, ya que combate potencialmente ambas enfermedades. En una serie de estudios de trasplantes en CHC, la elevada tasa de recurrencia arrojó resultados decepcionantes.^3,6,13-14 En 1996 Mazzaferro publicó los criterios para el trasplante de los pacientes con CHC que fueron aceptados mundialmente como base para establecer la prioridad en la lista de espera y que resultaron en una sobrevida comparable a la de pacientes no oncológicos.El trasplante en pacientes con neoplasias que reúnen los criterios de Milán produce excelentes resultados; sin embargo, la prolongada espera de órganos cadavéricos genera que muchos enfermos, que en principio eran candidatos aptos, finalmente sean excluidos debido a la progresión del tumor. El TODV proporciona una fuente alternativa de órganos que, para aquellos que encuentran donante compatible, permite eliminar el riesgo asociado a la larga espera.En nuestro programa se realizó el 29% de procedimientos utilizando donante vivo en pacientes con CHC comparados con el 20% de trasplantes cadavéricos. El estudio inicial documentó excelentes resultados en 27 casos aunque con un período de seguimiento breve. El presente extiende aquella serie. En la actualidad, con seguimiento promedio mayor de 800 días, observamos un total de 7 casos de recurrencia tumoral, que es similar al obtenido en pacientes que recibieron trasplantes cadavéricos. El análisis multivariado demostró que el aumento del diámetro del tumor en más de 5 cm se vincula con aumento de recurrencia, de acuerdo con los criterios de Milán. No obstante, en 19 personas de nuestro ensayo, cuyos tumores excedían esos parámetros, la ausencia de recurrencia ascendió al 75% a los dos años del trasplante. Algunos informes recientes indican subconjuntos de pacientes cuyos tumores exceden los criterios de Milán pero que todavía tienen pronóstico favorable, como pacientes con tumores > 7 cm, sin invasión vascular ni bajo grado de diferenciación.^4,16 El TODV debería ser particularmente aplicable en dichos casos. Para el grado de que el TODV sea realizado en pacientes que de otro modo tendrían indicación de injertos cadavéricos, el acceso a la posibilidad del trasplante se verá favorecido en quienes no posean donante vivo disponible.ConclusiónOfrecer TODV a pacientes con CHC aumenta la complejidad para el candidato al trasplante, el donante y el equipo médico. Los presentes resultados confirman que se trata de una opción válida para enfermos con tumores que reúnen los criterios de Milán, lo que permite el trasplante oportuno y ahorrar los escasos órganos cadavéricos para aquellos pacientes que carecen de donante vivo disponible. Es necesaria una serie más extensa para obtener datos definitivos sobre esta oportunidad para los pacientes con neoplasias más avanzadas.

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