Corticosteroid therapy for infantile hemangiomas: with special reference to the role of high dose methylprednisolone therapy

Abstract
Hemangiomas are the most common tumor of infancy, yet many questions about the pathogenesis and rational treatment policies still remain unanswered. Although a vast majority of hemangiomas involute spontaneously and require no therapy, approximately 10% of hemangiomas become problematic and need intervention. When systemic therapy is indicated, systemic corticosteroids have remained the mainstay of therapy for nearly 40 years. However, recommendations on optimal corticosteroid regimen vary widely. The purpose of this article is to review the biological and clinical characteristics of infantile hemangiomas as well as to present some of the therapeutic options, with a focus on high-dose systemic corticosteroid therapy for the management of these lesions.

Key words
Hemangioma infantil, terapia corticosteroide

Artículo completo
Introducción
Los hemangiomas son tumores benignos del endotelio vascular y representan los tumores más frecuentes de la infancia. La historia natural de los hemangiomas es única debido a la presencia de una fase rápida de proliferación seguida de involución espontánea. Sin embargo, el término hemangioma tradicionalmente ha sido aplicado a una variedad de lesiones vasculares, desde tumores de la infancia autolimitados hasta condiciones que persisten durante toda la vida. Los hemangiomas infantiles verdaderos difieren significativamente de otras lesiones vasculares respecto de sus características clínicas e histológicas, así como por su pronóstico a largo plazo. Aunque las anomalías vasculares están entre las anormalidades congénitas más comunes, los numerosos sistemas de clasificación que han sido propuestos a lo largo de los años produjeron una nomenclatura confusa. La ausencia de una terminología estandarizada impidió significativamente la comprensión, diagnóstico y terapia de estos trastornos. En 1982, Mulliken y Glowacki propusieron una clasificación biológica de las marcas de nacimiento sobre la base de sus manifestaciones clínicas, hallazgos histopatológicos e historia natural, que simplificaron la nomenclatura de las anomalías vasculares (1). Este sistema categorizó las anormalidades de los vasos sanguíneos en aquellas que son biológicamente activas (hemangiomas) y aquellas que son biológicamente inertes (malformaciones vasculares). Los autores notaron que los hemangiomas son tumores endoteliales verdaderos que generalmente aparecen después del nacimiento, exhiben una fase proliferativa distintiva seguida de involución lenta. Por otro lado, las malformaciones vasculares no son lesiones neoplásicas; están compuestas de vasos estructuralmente anormales que representan errores en la morfogénesis, exhiben una tasa normal de recambio endotelial y no involucionan.

A pesar de la elevada frecuencia de los hemangiomas, su patogenia no se entiende completamente; los mejores enfoques terapéuticos aún suscitan controversias debido a que los problemas clínicos que producen varían ampliamente. Si bien, la gran mayoría de los hemangiomas involucionan espontáneamente y no requieren terapia, aproximadamente un 10% se complica; son peligrosos, potencialmente mortales y necesitan una actitud intervencionista. Los corticoides sistémicos constituyen la base del tratamiento desde hace aproximadamente 40 años, en caso de que la terapia sistémica esté indicada. No obstante, las recomendaciones acerca del régimen óptimo corticosteroide varían ampliamente. También pueden utilizarse otros enfoques terapéuticos, pero hay que tener en cuenta que el éxito de cualquier estrategia debe ser medido contra el 70% a 90% de probabilidad de regresión espontánea. El propósito de este artículo es analizar las características biológicas y clínicas de los hemangiomas infantiles, así como presentar algunas opciones terapéuticas, especialmente la terapia corticosteroide sistémica con dosis altas, para estas lesiones.Epidemiología
Los hemangiomas son los tumores más frecuentes en la infancia y afectan aproximadamente al 10% de los niños de raza blanca (2,3). Son menos comunes en afroamericanos y asiáticos, con una incidencia de 1.4% y 0.8%, respectivamente (4,5). Se ha informado una incidencia sorprendentemente elevada en recién nacidos prematuros con un peso menor a 1 000 gramos (2,6). Las niñas están afectadas entre 2 a 5 veces más que los varones (7,8). El riesgo de hemangiomas es 10 veces más alto en niños nacidos de mujeres de las cuales se obtuvieron muestras de vellosidades coriónicas respecto de aquellos nacidos de mujeres que no fueron sometidas a este procedimiento (9). Aunque existe consenso acerca de que los hemangiomas no son transmitidos genéticamente, pueden descubrirse antecedentes familiares casi en el 10% de los casos. Un estudio realizado en una cohorte de 118 gemelos no pudo demostrar ningún factor hereditario causal de hemangioma (10). Sin embargo, comunicaciones recientes identificaron diversos ejemplos de hemangiomas familiares que siguieron un patrón hereditario autosómico dominante y se identificó un posible locus en el cromosoma 5q (11,12).Presentación clínica e historia natural
Es poco probable que los hemangiomas estén presentes al nacimiento en recién nacidos a término (incidencia 2%); la mayoría (80%) aparece a las pocas semanas de vida. El hemangioma presente desde el nacimiento puede evidenciarse en el período neonatal como una mácula eritematosa, una telangiectasia localizada, una mancha pálida o una marca de nacimiento tipo equimótica. De este modo, en un recién nacido es más probable que una lesión vascular completamente formada, corresponda a una malformación vascular, mientras que las de aparición en el período neonatal suelen ser un hemangioma. No obstante, en algunos casos raros, los hemangiomas pueden proliferar en el útero y manifestarse como tumores completamente desarrollados al nacimiento. Estos hemangiomas congénitos pueden involucionar rápidamente (13). Los hemangiomas varían en la localización y extensión del tejido involucrado y de esta manera en la repercusión clínica, pero comparten un comportamiento biológico predecible. Estos tumores benignos se localizan más comúnmente (60%) cerca de la cabeza y el cuello, 25% en el tronco y 15% en las extremidades; 80% se presentan como lesiones únicas, mientras que el 20% de los niños afectados tienen hemangiomas múltiples. En los casos con lesiones múltiples hay que sospechar la presencia de hemangiomas viscerales. En orden decreciente de incidencia, los sitios viscerales más frecuentemente involucrados son: hígado, pulmones y tracto gastrointestinal. También pueden aparecer en el aparato respiratorio, ganglios linfáticos, timo, bazo, vejiga, vesícula biliar, páncreas, glándulas suprarrenales, meninges, cerebro y médula espinal. Los hemangiomas viscerales pueden presentarse en asociación con lesiones cutáneas, aunque en el 50% de los casos no acompañan a los hemangiomas cutáneos. En este contexto, su presencia sólo puede ser sugerida por hallazgos físicos tales como estridor, hepatomegalia o insuficiencia cardíaca congestiva (14-17).

La característica distintiva de los hemangiomas es el rápido crecimiento inicial que comienza en las primeras semanas luego del nacimiento, donde estos tumores crecen mucho más rápidamente que el lactante. La proliferación del endotelio puede ocurrir en la dermis superficial (hemangioma superficial o capilar), la dermis profunda, el tejido subcutáneo (hemangioma profundo o cavernoso) y cada una de esas capas (hemangioma mixto) o pueden producirse en sitios viscerales (hígado, laringe, etc). La fase proliferativa de rápido crecimiento se caracteriza a menudo por una coloración carmesí brillante que dio origen a la denominación de frutilla. El color se intensifica gradualmente durante el primer año de vida. La palpación en este estadio revela una masa tensa, no compresible. Sin embargo, un hemangioma en la dermis profunda o en el tejido subcutáneo puede provocar sólo una leve sobreelevación de la piel con un tinte azulado o piel lisa con un color normal y posiblemente con vasos telangiectásicos tenues. De esto surge un importante axioma "no todas las frutillas son hemangiomas ni todos los hemangiomas parecen frutillas" (2). Las malformaciones venosas, linfático venosas o capilares cutáneas pueden lucir en forma semejante a los hemangiomas (15).El crecimiento rápido prosigue durante los siguientes 3-6 meses, con un período estacionario cuando la tasa de crecimiento tumoral se vuelve proporcional a la tasa de crecimiento del niño. El cese del crecimiento se evidencia entre los 6 y 18 meses y en este momento comienza la fase involutiva. La involución se caracteriza por una disminución en la celularidad y en el tamaño tumoral. Durante la involución, el hemangioma se reduce en forma centrífuga desde el centro de la lesión. Los signos tempranos de involución son la disminución en la turgencia y la pérdida gradual del color hacia un tinte opaco o grisáceo. Esto no siempre ocurre en forma sincrónica y es posible encontrar dentro de un hemangioma áreas en proliferación y otras en involución; los pacientes con hemangiomas múltiples pueden tener diferencia en la tasa de crecimiento o en el inicio de la involución (2-4,14-17).La involución lleva años, pero la mayoría de los hemangiomas se resuelven completamente o dejan una irregularidad cutánea residual mínima que no requiere ningún tratamiento. Aproximadamente el 50% de los hemangiomas alcanzan la resolución completa a los 5 años y el 70% a los 7 años (7). Los restantes pueden continuar mejorando hasta los 12 años. La involución completa no necesariamente implica la desaparición completa, ya que la observación de cerca puede mostrar alguna irregularidad o cicatriz atrófica o algunos vasos ectásicos residuales. Las áreas que previamente se habían ulcerado y curado pueden causar un parche blanco amarillento en la cicatriz. Hasta el 50% de estos niños pueden presentar cambios permanentes en la piel que incluyen telangiectasias, saco residual, piel atrófica y un aumento de tejido fibroadiposo; algunas veces pueden ocasionar una desfiguración grave (14).Etiología y patogénesis
No se ha dilucidado el punto preciso en el desarrollo fetal, embrionario o posnatal que da origen a los hemangiomas. Los datos proporcionados por estudios recientes sustentan la hipótesis que sugiere que la causa del hemangioma sería la mutación somática en una única célula progenitora endotelial (11,12,18-20). Berg y col. (18) encontraron pruebas de pérdida del estado heterocigótico en el cromosoma 5q de cada seis hemangiomas, lo que sugiere que la mutación somática en esta región puede ser la causa de hemangiomas esporádicos. Walter y col. (12) establecieron el vínculo con el cromosoma 5q en tres de cada cinco familias con hemangiomas familiares. Más recientemente, Walter y col. (19) demostraron que 12 de cada 14 hemangiomas presentaron un sesgo significativo hacia un alelo, lo que sugiere un patrón no aleatorizado de inactivación del cromosoma X y, de este modo, un evento mutacional somático. Sin embargo, todavía se necesita una prueba formal de esta hipótesis que identifique las mutaciones somáticas y la demostración funcional que tales mutaciones causan hemangiomas (20).

Ensayos recientes también revelaron evidencias firmes de que los hemangiomas son consecuencia de la desorganización de la angiogénesis que permite la proliferación descontrolada de los elementos vasculares. Folkman (21) sugirió que la aparición de un hemangioma representa la proliferación anormal de las células endoteliales provocada por la desregulación de la angiogénesis. El mecanismo por el cual la angiogénesis es estimulada y luego inhibida se desconoce (21). Es destacable que el gen defectuoso se localice en una región del cromosoma 5 que codifica para los receptores involucrados en la angiogénesis que incluyen el receptor 4 del crecimiento fibroblástico (FGFR4), el receptor beta del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRβ) y la tirosinaquinasa 4 relacionada a fms (FLT4) (12). Muchos marcadores celulares de angiogénesis tales como el antígeno nuclear de proliferación celular, el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF), la colagenasa tipo IV, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEFG), uroquinasa, selectina E y las metaloproteinasas de matriz están aumentados durante la fase proliferativa de crecimiento rápido (22). Hay nuevas evidencias sólidas de que los hemangiomas están compuestos por células endoteliales clonales que exhiben propiedades anormales in vitro y se demostró que estas células proliferan 2 a 3 veces más rápido que las células endoteliales normales, en presencia o ausencia de bFGF o VEGF exógenos. Estas células también muestran un incremento en la respuesta migratoria en respuesta al VEGF comparado con las células endoteliales normales (20).

Durante la fase proliferativa, el hemangioma se caracteriza por la proliferación de células endoteliales hipertrofiadas con multilaminación de la membrana basal junto con la acumulación de algunos elementos celulares como células plasmáticas, mastocitos, macrófagos y pericitos (22,23). Chang y col. (24) demostraron que el ARNm de bFGF y VEGF presenta regulación positiva en los hemangiomas proliferativos. Los niveles urinarios de bFGF están elevados en los lactantes con hemangiomas y pueden utilizarse como un marcador potencial para el monitoreo de la eficacia terapéutica (25).

Los marcadores angiogénicos disminuyen con el comienzo de la involución y no están presentes en las lesiones que involucionaron completamente. En la fase de involución, no hay o hay bajos niveles de VEGF y reducidos de bFGF, pero llamativamente Takahashi y col. (22) observaron una mayor expresión de inhibidor tisular de metaloproteinasa, TIMP 1, un inhibidor de neoformación vascular, exclusivamente durante esta fase. Las lesiones en regresión tienen células endoteliales planas, trombosis vascular y deposición grasa y alógena (16,17). No se han dilucidado los factores que desencadenan la involución espontánea. No obstante, la fase de involución se caracteriza por un incremento significativo en la apoptosis de las células endoteliales. Razon y col. (26) demostraron que la apoptosis fue baja en la fase de proliferación pero que aumentó en cinco veces en los especímenes en fase de involución, lo que sugiere que la mayor apoptosis puede equilibrar la proliferación celular y parece estar involucrada en el inicio de la regresión del hemangioma. Por otro lado, el número de mastocitos aumenta en la fase de proliferación tardía y en la involutiva (2,23). El papel específico de los mastocitos en la involución del hemangioma es aún desconocido; sin embargo, se observó un incremento de estas células en 30 a 40 veces durante la fase de involución y la microscopia electrónica evidenció diferentes tipos de interacciones entre los mastocitos y las células tisulares conectivas adyacentes (23).En resumen, estudios recientes brindaron información muy valiosa sobre la etiología y patogénesis de los hemangiomas, aunque la etiopatogénesis no está totalmente aclarada. Este tema continúa siendo un área de investigación atractiva debido a las característias únicas de estos tumores.Diagnóstico
En la mayoría de los casos, el hemangioma se diagnostica sobre la base de la historia clínica y el examen físico por sus características típicas. Una de las características clave de los hemangiomas es el crecimiento desproporcionado en comparación con el del niño. Los exámenes físicos seriados permiten la distinción en forma confiable entre hemangiomas y malformaciones vasculares. No obstante, en algunos casos no es posible establecer un diagnóstico definitivo, especialmente en lactantes pequeños en los cuales el curso natural de la lesión no ha tenido tiempo de manifestarse completamente, en aquellos con una masa de tejidos blandos atípica clínicamente y en algunos casos de hemangiomas profundos con piel suprayacente normal. Los estudios por imágenes pueden ser de útiles en estos casos dificultosos. La cuidadosa historia clínica y el examen físico pueden brindar algunas claves diagnósticas valiosas en el diagnóstico de posibles complicaciones: por ejemplo, un niño con hemangiomas cutáneos tipo frutilla típicos en una distribución en "barba" puede tener también un hemangioma subglótico si hay algún grado de estridor (27).El diagnóstico diferencial debe incluir las malformaciones vasculares y otros tumores vasculares de la infancia. La apariencia física de las malformaciones vasculares depende del tipo de vasos involucrados. Las malformaciones venosas pueden presentarse como masas azuladas y pueden confundirse con hemangiomas subcutáneas, pero una clave importante en el diagnóstico diferencial es la capacidad de vaciamiento del contenido sanguíneo con la compresión. A diferencia de los hemangiomas, las malformaciones vasculares crecen proporcionalmente con el niño. El hallazgo distintivo principal entre las malformaciones vasculares y los hemangiomas es que los últimos involucionan espontáneamente mientras que los primeros no.En el diagnóstico diferencial deben considerarse otros tumores vasculares de la infancia como granuloma piógeno, hemangioendotelioma kaposiforme, angioma en penacho, hemangiopericitoma congénito, angiosarcoma y otros (29-34).Estudios por imágenes
Los estudios por imágenes son necesarios para el diagnóstico adecuado de los casos difíciles (14-17,28). Estos estudios son también útiles en la evaluación de la extensión de un hemangioma evidente, alarmante y para la planificación de la terapia.La ecografía es una técnica por imágenes no invasiva y económica que permite definir los hemangiomas y se ha propugnado su uso como modalidad diagnóstica inicial (28). Durante la fase proliferativa, la ecografía muestra una masa de ecogenicidad variable con un aumento del flujo. La lesión evidencia una alta densidad de vasos y un pico arterial elevado en la modalidad Doppler (28). Los hemangiomas también demuestran hallazgos característicos en la tomografía computada con contraste y en la resonancia magnética nuclear (RMN) que permiten la diferenciación con las anomalías vasculares y otras lesiones de tejidos blandos (28). La angiografía se utiliza raramente y debe reservarse para los casos dudosos o para planificar la terapia quirúrgica o embólica. La resonancia magnética angiográfica combinada con la RMN caracteriza la vasculatura en forma excelente, además de otros aspectos de la lesión (especialmente útil en el diagnóstico diferencial de las malformaciones arteriovenosas) (14-17,28).Complicaciones A. Complicaciones relacionadas con la localización
Los hemangiomas pueden presentarse en cualquier parte del cuerpo. La localización es el factor más crítico que determina la gravedad de los hemangiomas. Aún un hemangioma pequeño y de crecimiento lento puede complicarse e incluso ser potencialmente mortal en ciertas localizaciones. Estos casos deben ser diagnosticados y tratados sin demora.

• Hemangiomas perioculares-orbitarios: causan complicaciones hasta en el 80% de los casos. Pueden producirse ambliopía, vicios de refracción, estrabismo, proptosis y atrofia óptica como consecuencia de la obstrucción del eje visual.
• Hemangiomas subglóticos: son potencialmente mortales. El estridor bifásico acompañado por varios grados de dificultad respiratoria debe llevar a rápidamente a la realización de estudios por imágenes y laringoscopía. El riesgo de tener hemangiomas sintomáticos de la vía aérea es alto (63%) en los pacientes con hemangiomas en distribución en "barba" (27).
• Hemangiomas que comprometen la oreja o la región parotídea: pueden obstruir el canal auditivo, lo que en definitiva puede llevar al retraso en el desarrollo del lenguaje.
• Hemangiomas lumbosacros: deben alertar al médico por la potencial asociación con condiciones patológicas tales como médula espinal anclada, anomalías anorrectales y urogenitales. En todos los pacientes con hemangiomas en la línea media en esta región están indicados los estudios por imágenes de la médula espinal.
• Hemangiomas viscerales: están asociados con tasas más elevadas de morbimortalidad (40% a 80%) (16). Las lesiones con altos parámetros de flujo como las del hígado, pueden causar insuficiencia cardíaca con gasto elevado. Los hemangiomas hepáticos generalmente son múltiples y comprenden ambos lóbulos (35). Si no están asociados con hemangiomas cutáneos constituyen un problema diagnóstico.
• Hemangiomatosis neonatal diseminada: es una condición poco común pero potencialmente mortal caracterizada por numerosos hemangiomas cutáneos acompañados por hemangiomas viscerales (36,37). Cualquier órgano interno puede estar comprometido, aunque los más frecuentes son el hígado y el tracto gastrointestinal. La insuficiencia cardíaca con gasto elevado es causa de mortalidad temprana. La evaluación debe incluir estudios por imágenes.

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