MYOCARDIAL TISSUE LEVEL PERFUSION: ITS ASSESSMENT AND ITS RELATION TO CLINICAL OUTCOMES

Abstract
The goal of revascularization therapy in both elective and urgent procedures has been to restore normal blood flow in the epicardial arteries. As the understanding of perfusion has improved, however, it has become increasingly apparent that in addition to epicardial flow, myocardial perfusion must also be restored to improve clinical outcomes. Newer techniques have now made it possible to assess myocardial perfusion on the coronary arteriogram. This article reviews current angiographic techniques to assess myocardial perfusion and the association of these findings with clinical outcomes.

Key words
Infarto miocárdico

Artículo completo

El objetivo de la terapia de revascularización tanto en los procedimientos electivos como en los de urgencia ha sido el de restablecer el flujo normal en las arterias epicárdicas. A medida que el conocimiento sobre la perfusión ha ido mejorando, se ha hecho cada vez más evidente que, además de mejorar el flujo epicárdico, se debe mejorar la perfusión miocárdica para mejorar los resultados clínicos. Nuevas técnicas han hecho posible medir la perfusión miocárdica en el arteriograma coronario. Este artículo revé técnicas actuales angiográficas para medir la perfusión miocárdica y la asociación de estos hallazgos con los resultados clínicos.

Grados de flujo TIMI
Por muchos años, el grado de flujo TIMI (TIMI flow grade, TFG) se ha utilizado para valorar el flujo sanguíneo coronario (1). La tabla 1 muestra las definiciones de los diferentes TFG.

El TFG se asocia fuertemente con los resultados clínicos en el ámbito de los síndromes coronarios agudos. Un análisis de datos combinados sobre estudios trombolíticos angiográficos, en total 5 498 pacientes, que evalúa la relación entre los grados de flujo TIMI a los 90 minutos de la fibrinólisis y los resultados clínicos, se muestran en la figura 1.

Figura 1.

La tasa de mortalidad a los 30-42 días fue la más baja (3.7%) entre los pacientes con TFG 3 a los 90 minutos posteriores a la fibrinólisis y fue significativamente más baja que entre los pacientes con TFG 2 (6.1%; p < 0.0001) o TFG 0/1 (9.3%; p < 0.0001) (figura 1). El gran tamaño muestral de los datos combinados demostró la diferencia entre TFG 2 y TFG 0/1. Mientras que el análisis de estos datos acumulados combinados reafirma la importancia de lograr flujos TFG 3 tras la fibrinólisis (2-5), existen ciertas limitaciones: la principal es la variabilidad entre observadores en la valoración visual de los TFG (6). Sumado a esto, el análisis de la relación entre el TFG 2 y los resultados clínicos se confunden con la observación de que la mayoría de los TFG 2 se observaron en arterias descendentes anteriores izquierdas (63%) y la mayoría de los TFG 3 han sido observados en la arteria coronaria derecha (aproximadamente 75%). Esta colinealidad estadística en la localización de la arteria del infarto y el flujo sanguíneo coronario puede explicar, al menos en parte, las diferencias significativas en los resultados clínicos (6).

Cuenta de cuadros TIMI corregida
En respuesta a estas limitaciones, se introdujo un nuevo índice de flujo coronario llamado el corrected TIMI frame count (CTFC). El CTFC es el número de cuadros de cine que se requieren para que el contraste alcance marcas distales estandarizadas en la arteria coronaria (figura 2) (tabla 2).

Figura 2. RCA, arteria coronaria derecha: 1ra rama posterolateral. LCX, sistema de la circunfleja: última rama de la OM más distal. LAD, descendente anterior izquierda: "cola de ballena" u "horquilla", o rama más distal de la LAD en el ápice.

En contraste con los TFG, que son subjetivos y categóricamente variables, el CTFC es objetivo y reproducible. El conteo de cuadros brutos se corrige para el largo incrementado de las arterias descendentes izquierdas dividiéndolo por 1.7 para llegar al CTFC. Se ha encontrado que el flujo normal entre arterias en la ausencia de un síndrome coronario agudo es de 21.0 ± 3.1 cuadros (n = 78), con un intervalo de confianza del 95% para el flujo normal de 14 a 28 cuadros. A pesar de las diferencias en el largo de las arterias, el diámetro de éstas, la fuerza de las inyecciones, la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y el empleo del catéter, la desviación estándar entre 78 arterias con flujo normal fue de solo 3.1 cuadros (6) (tabla 2).

Grado de perfusión miocárdica TIMI
Se piensa que el CTFC refleja la importancia de la enfermedad epicárdica así como la contribución de arteriolas de resistencia y de la microvasculatura del miocardio. Sin embargo, es un método indirecto para valorar la perfusión miocárdica. Para poder medir mejor el nivel de perfusión tisular, se ha desarrollado el grado de perfusión miocárdico TIMI (TMPG) (7). La tabla 3 presenta las definiciones de los distintos TMPG.

En orden de caracterizar cuantitativamente la cinética del contraste entrando al miocardio, se ha utilizado la angiografía de sustracción digital (DSA). La DSA se lleva a cabo al final de la diástole, alineando las imágenes de los cuadros antes de que el contraste llene el miocardio con los de llenado miocárdico pico, para sustraer la columna, costillas, diafragma y la arteria epicárdica (figura 3).

Figura 3.

La DSA ha demostrado que, en comparación con los pacientes normales, la perfusión miocárdica se ve reducida en los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM). Existe una reducción en el pico de los grises (brillo) (10.9 ± 5.7 contra 7.8 ± 8.9; p < 0.0001), la tasa de aumento en gris/sec (2.8 ± 1.4 contra 2.1 ± 2.5; p < 0.0001), la circunferencia de reperfusión (19.4 ± 5.4 contra 13.6 ± 10.7; p < 0.0001) y la tasa de crecimiento en circunferencia (cm/sec) (5.2 ± 2.0 contra 3.7 ± 3.1; p < 0.0001). Es de notar que, mientras la perfusión valorada con DSA empeoró en general en el ámbito de pacientes con IAM, pacientes con TMPG 3 con parámetros de IAM no se diferenciaron de los pacientes normales cuando fueron estudiados cuantitativamente, como lo demuestran similares pico de gris (10.9 ± 5.7 contra 10.6 ± 6.1), tasa de crecimiento en gris/sec (2.8 ± 1.4 contra 3.1 ± 2.1), circunferencia de reperfusión (19.4 ± 5.4 contra 18.0 ± 10.3) y tasa de crecimiento en circunferencia (5.2 ± 2.0 contra 4.9 ± 2.4) (p = NS para todos) (8). Otra medida similar de perfusión miocárdica que se describió fue el grado de reperfusión miocárdico (Myocardial blush grade, MBG) (9). La clasificación de la MBG de define en la tabla 4.

Asociación de la perfusión epicárdica y miocárdica con los resultados clínicos
Se ha informado que el infarto de miocardio cercano al procedimiento se asocia con peores resultados a largo término en pacientes luego de la intervención coronaria percutánea (ICP) (10,11). En enero de 2002, nuestro grupo publicó un artículo en el cual se investigaba la fuente de las elevaciones cardíacas en pacientes a los que se les efectuaba ICP electiva (12). Dado que existe una alta tasa de TFG 3 luego de la ICP en la arteria epicárdica, se formularon hipótesis de que las anormalidades en la microcirculación cardíaca como resultado de embolización o vasoespasmo podían ser responsables de las elevaciones de la creatinina kinasa - banda miocárdica (CK-MB). Angiogramas coronarios de pacientes enrolados en el estudio ESPRIT fueron evaluados. Los detalles sobre este estudio son descriptos en otro lugar (13). Un infarto de miocardio cercano al procedimiento se definió como 2 valores de CK-MB mayores a 3 veces el limite superior de lo normal.

Todos los 65 pacientes alcanzaron un flujo TFG 3 al final del procedimiento. De todas maneras, la perfusión a nivel tisular deteriorada se asoció con la liberación posintervención de CK-MB. Pacientes con TMPG 0/1 (miocardio cerrado) o TMPG 2 (perfusión retrasada) tenían una liberación de CK-MB promedio de 2.2 ± 2.7 veces el límite superior de lo normal (n = 34). Contrariamente, pacientes con TMPG 3 (perfusión miocárdica normal, n = 24) tenían una liberación de CK-MB promedio de 0.8 ± 0.6 veces el límite superior a lo normal (p = 0.01) (figura 4).

Figura 4.

Entre los pacientes con reperfusión miocárdica normal posterior a la ICP, solo 4.2% tenían el nivel de CK-MB elevado por más de 2 veces el límite superior de lo normal comparado con el 41.2% de aquellos con TMPG 0/1/2 (figura 5).

Figura 5.

Análisis posteriores revelaron que el CTFC era inferior (o sea el flujo era más rápido) en pacientes con TMPG 3 posterior a la intervención coronaria percutánea (13 contra 17.7 p=0.02). Luego de corregir por el CTFC en el modelo de regresión multivariado, el TMPG 3 permaneció independientemente asociado a la liberación de CK-MB posterior al stent.

En el contexto del infarto de miocardio con elevación del ST (STEMI), el TMPG no solo ha sido asociado con la extensa mionecrosis, sino también con el tamaño del infarto en la tomografía de emisión de fotón único (SPECT). En el estudio LIMIT AMI (Limitación de Injuria Miocárdica luego de la Trombólisis en el Infarto agudo de Miocardio), 394 pacientes fueron aleatorizados para recibir rhuMAb CD 18, un inhibidor de la adhesión leucocitaria, o placebo sumado al activador tisular del plasminógeno (tPA) (14,15). Se encontró que los pacientes con TMPG 0 y 1 tenían mayor tamaño del infarto que aquellos con TMPG 2 y 3 (figura 6).

Figura 6.

Además, como fue encontrado en el estudio ESPRIT, el tamaño del infarto medido por la liberación de CK-MB fue significativamente mayor en pacientes con miocardio cerrado en contraposición de aquellos con miocardio abierto (figura 7).

Figura 7.

La importancia de la perfusión tisular en la recuperación de la función del ventrículo izquierdo fue recientemente corroborada por Dibra y col. en pacientes de los ensayos de ICP primaria Stent versus Thrombolytics for Occluded coronary arteries in Patients with Acute Myocardial Infarction (STOPAMI)-1 y –2 (18-20). De los 302 pacientes iniciales a 267 se les realizó una angiografía coronaria de seguimiento una a dos semanas luego del evento inicial, con medición del TMPG (134 de estos pacientes fueron tratados con stents y a los 133 restantes se les administró terapia fibrinolítica). Sumado a esto, a 248 de los 267 pacientes con angiografía de seguimiento se les realizó la medición del índice de recuperación miocárdico como está determinado con SPECT a las 6-8 horas luego de la inyección de un radionúclido (tecnecio-99m sestamibi) inmediatamente luego de la aleatorización y nuevamente a los 7-14 días luego de su presentación. Por último, 261 de los 267 pacientes obtuvieron evaluaciones de la fracción de eyección ventricular por ventriculografía izquierda.

En la angiografía de seguimiento, 159 pacientes tenían TMPG 2/3 y 108 TMPG 0/1. La restauración del flujo sanguíneo epicárdico completo (TFG 3) se obtuvo significativamente en más pacientes con valores previos de TFG 2/3 cuando se los compara con aquellos con valores de TFG 0/1 (90.6% contra 41.7%; p < 0.001). El defecto de perfusión inicial no difirió estadísticamente entre los dos grupos. Sin embargo, el índice de recuperación miocárdico fue significativamente mayor entre pacientes con TMPG 2/3 que entre aquellos con TMPG 0/1 (0.49 ± 0.42 contra 0.34 ± 0.49; p < 0.01) (figura 9).

Figura 8.

Figura 9.

Los pacientes con TMPG 2/3 además tenían un tamaño de infarto menor que aquellos con TMPG 0/1 (15.4 ± 15.5% contra 22.1 ± 16.2%; p = 0.001) (figura 10). Por último, los pacientes con un miocardio abierto (esto es con TMPG 2/3) tenían una fracción de eyección notablemente mayor que aquellos con un miocardio cerrado (TMPG 0/1) (58.3 ± 12.7% contra 53.1 ± 12.3%; p = 0.001) (figura 11). En el análisis multivariado, se encontró que el TMPG es un predictor independiente de la recuperación del miocardio (p=0.001).

Figura 10.

Figura 11.

Cuando se evaluaron los distintos grupos terapéuticos, los pacientes que recibieron un stent poseían las más altas tasas de TMPG 2/3 mientras que aquellos tratados con fibrinolíticos tenían menos posibilidades de tener un miocardio abierto en las angiografías de seguimiento (70.9% contra 48.1%; p = 0.001). Entre los pacientes tratados con fibrinolíticos, aquellos que recibieron media dosis de alteplase más abciximab tenían una proporción mayor de TFG 2/3 que aquellos tratados con dosis completas de alteplase solo (56.3% contra 38.7%; p = 0.04).

En los parámetros de la angina inestable / infarto de miocardio sin elevación del ST (UA/NSTEMI), las elevaciones de troponina de base han sido asociadas con el TMPG en cateterización diagnóstica en un subestudio de la Treat Angina with Agrrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy-Thrombolysis in Miocardial Infarction (TACTICS – TIMI) (16-18). Los niveles de troponina T (TnT) y de troponina I (TnI) cuantitativos fueron significativamente más elevados en pacientes con TMPG 0/1 en comparación con aquellos con TMPG 2/3 (figura 8). En un modelo multivariado, el único mayor predictor de la troponina de base fue el TMPG en la cateterización cardíaca diagnóstica. El TMPG también se asoció con la supervivencia de 6 meses libres de eventos en el ámbito de la UA/NSTEMI.

Haager y col. evaluaron recientemente varios marcadores que sugieren la reperfusión miocárdica en pacientes con IAM (21). En este estudio se incluyeron a 253 pacientes consecutivos que se presentaron con su primer IAM, con menos de 12 horas de síntomas y que se les efectuó ICP primaria. Durante el período de seguimiento (22.1 ± 15.6 meses), se encontró que las tasas de mortalidad eran 2.9 veces más altas en un modelo multivariable entre pacientes con MBG 0/1 en relación a pacientes con MBG 2 y MBG 3 (figura 12).

Figura 12.

Más recientemente, Henriques y col. llevaron a cabo un análisis de 924 pacientes consecutivos con flujo TIMI 3 y un diámetro luminal residual de <50% luego de la PTCA (angioplastía coronaria transluminal percutánea) primaria (22). En los 924 pacientes que alcanzaron flujo TIMI 3 luego de la angioplastia, 101 (11%) tuvo MBG 0 o 1 y 823 (89%) tuvo MBG 2 o 3. Es de notar que los pacientes con MBG 0/1 tendían significativamente a ser mayores de edad, a tener un infarto anterior y a tener diabetes. La tasa de mortalidad para los pacientes con MBG 0/1 fue del 13% en el seguimiento comparado con el 3% en pacientes con MBG 2/3 (RR = 4.7; IC95%, 2.3 a 9.5; p < 0.001) (figura 13).

Figura 13.

Eventos cardíacos mayores (MACE), definidos como muerte, IM recurrente no fatal, o nueva revascularización, también fueron más comunes en pacientes con MBG 0/1 (33%) en relación a pacientes con MBG 2/3 (21%) (RR = 1.8; IC95%, 1.1 a 2.8; p = 0.009) (figura 14). Sumado a esto, los pacientes con MBG 0/1 tuvieron una fracción de eyección ventricular izquierda significativamente menor al momento del alta en comparación de aquellos con MBG 2/3 (37.7 ± 10.6% contra 43.8 ± 11.1%; p < 0.001) (figura 15).

Figura 14. MACE, eventos cardíacos mayores.

Figura 15.

Conclusión
A medida que ahondamos cada vez más en el entendimiento de la microperfusión miocárdica, se hace cada vez más evidente que la restauración del flujo sanguíneo epicárdico por sí solo no es suficiente para establecer la reperfusión miocárdica y que el nivel de perfusión tisular es un elemento clave en el pronóstico en el contexto del UA/NSTEMI y STEMI. Esto es algo de particular importancia ya que un análisis reciente reveló que solo aproximadamente un 30% de los pacientes a los que se les realizó una revascularización para un infarto agudo de miocardio alcanzó niveles normales de perfusión tisular (23). Los pacientes que poseen un flujo sanguíneo epicárdico normal (TIMI 3) pero fracasan en obtener un TMPG 3 poseen un incremento de 7 veces en la mortalidad (5.4% contra 0.7%) (7). Las publicaciones más recientes analizadas anteriormente demuestran la fisiopatología de la relación: una microperfusión miocárdica disminuida se asocia con tamaño superior del infarto, definido por SPECT y liberación de enzimas cardíacas (12,15,18), así como a un aumento en la mortalidad (21,22).

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