Autologous platelet rich plasma for the treatment of diabetic foot ulcer

Abstract
Background: Diabetic foot ulcer is one of the frequent complications of diabetes. 15% to 25% develop ulcers at some point in their lives. The existing evidence on the efficacy of topical autologous platelet-rich plasma (PRP) for the treatment of diabetic foot ulcers was assessed. Method: A search for randomized controlled clinical trials comparing autologous topical PRP vs standard care and placebo was carried out in Pubmed, Cochrane, Lilacs, and Clinical Trials databases. For dichotomous outcomes, relative risk analysis, 95% CI, and the Mantel-Haenszel method were used; for continuous outcomes, the mean difference and inverse variance method were calculated. Results: The result of the search was 153 studies, 28 duplicates were excluded, 59 by title and abstract, and 52 by reading the article. 14 studies were included in the review, 8 for qualitative review and 6 for quantitative. Six studies with a complete ulcer-healing outcome at the end of the intervention were evaluated, out of a total of 415 participants (relative risk 1.24 CI [1.11, 1.40]). The outcome epithelialized area at the end of the intervention, measured in cm², was not reported. A single study measured quality of life and pain. Conclusion: There is evidence of the beneficial effect of topical autologous PRP for the healing of diabetic foot ulcers, however, studies of higher methodological quality, greater production of clinical trials in Latin America, and assessment of the quality of life and pain are needed.

Key words
autologous platelet rich plasma, diabetic foot ulcer, gel platelet rich plasma, quality of life, diabetes

Artículo completo
Introducción

La úlcera de pie diabético constituye una de las complicaciones más frecuentes dentro de la evolución de la diabetes. Se estimó que del 15% al 25% de los pacientes presentan úlceras de pie diabético a lo largo de su vida.¹ Éstas son de curación lenta, refractarias y suelen complicarse con infecciones, gangrena y amputación. Esta última fue la causa principal de internación, con el 50% al 95% de las amputaciones no traumáticas de los miembros inferiores.¹






La mayoría de las úlceras presentan componentes neuropáticos e isquémicos que llevan a la pérdida de la sensibilidad e isquemia que llevan a la amputación de dedos, pie o pierna, no sólo con impacto en la morbimortalidad sino también a nivel social, laboral y económico.² El 80% de las amputaciones de las extremidades inferiores estuvieron precedidas de úlceras y el 75% se deben a pie diabético.^3,4

La incidencia anual fue del 1% a 4% y una prevalencia del 4% al 10%⁵. El tratamiento debe incluir el control de las causas primarias como el control glucémico,⁶ desbridamiento,⁷ descarga de pie,⁸ y curación de herida manteniendo su humedad.⁹

A pesar de ello muchas de estas úlceras no curaron y persistieron por meses o años y muchas reaparecieron luego de su curación.¹⁰

El plasma rico en plaquetas (PRP) es una terapéutica que se encuentra en desarrollo desde la década de 1990¹¹ y en sus inicios su empleo estuvo asociado con el tratamiento de úlceras crónicas.

Existen varios métodos no estandarizados o aprobados, la técnica más usada se corresponde con la obtención de sangre periférica del propio paciente (autóloga), luego se centrifuga para separar las plaquetas de los glóbulos rojos y blancos. Estas plaquetas son ricas en factores de crecimiento y ser activan para que se liberen dichos factores. Existen dos métodos de activación, la primera a través del agregado de trombina o calcio (liberación plaquetaria),¹² y la segunda, a través de lisis física de las plaquetas freezándolas¹³ o usando métodos ultrasónicos que provocan la ruptura de la membrana celular.¹⁴

El uso de PRP y su aplicación tópica se encuentran en auge, su estudio es de relevancia dado el impacto sobre la salud y los aspectos sociales y económicos, teniendo en cuenta el padecimiento que conlleva la úlcera de pie diabético y los resultados limitados con los tratamientos actuales.

Es de importancia la valoración de la evidencia científica existente que sustente el uso de PRP autólogo en gel o solución en la úlcera de pie diabético para facilitar la toma de decisiones en la práctica clínica.


Objetivos

El PRP contiene altas concentraciones de factores de crecimiento que facilitarían la curación de la herida;¹⁵ cuando son liberados se desencadena el proceso de curación.¹⁶ El PRP contiene otros componentes que podrían favorecer la implantación celular y la multiplicación lateral.¹⁷ El uso de componentes autólogos podría reducir el riesgo de reacción inmune y su aplicación tópica disminuiría el riesgo de infección por inyectables y se mejoraría la calidad de vida y el dolor de los pacientes.

El objetivo de esta revisión fue determinar la eficacia del uso de PRP autólogo tópico para la curación de úlcera de pie diabético, basado en la evidencia científica actualizada.


Material y métodos

Esta revisión sistemática se registró en PROSPERO código: CRD42021260212.

Se llevó a cabo la búsqueda en las siguientes bases de datos: Pubmed, Cochrane Central, Lilacs y Clinical Trials. Las palabras claves que se usaron fueron: “diabetic foot [Mesh]”, “diabetic foot ulcer”, “DFU”, “diabetic feet”, “platelet-rich plasma [Mesh]”, “PRP”, “platelet rich plasma autologous”, “platelet rich plasma gel” y “platelet rich plasma solution”. Se realizó una búsqueda línea a línea en Pubmed y Cochrane Central con integración de operadores booleanos. En Lilacs y Clinical Trials se realizó una búsqueda con integración de conceptos con operadores booleanos “AND” y “OR”. La búsqueda no tuvo límites de fecha o idioma.

Se evaluaron estudios de forma independiente por parte de los autores para identificar aquellos que cumplieran con los criterios de elegibilidad y sesgo. Se realizaron valoraciones por criterios de exclusión de diseño de estudios en primera instancia excluyendo artículos de revisión, cartas al director, resúmenes de conferencias o editoriales, estudios preclínicos (in vitro o ensayos con animales), luego se analizaron duplicados para su exclusión, posteriormente se valoraron estudios por títulos y abstracts, y finalmente análisis de estudios a texto completo. Se esquematizó todo en un diagrama de flujo Prisma. Toda la selección se realizó con el software online RAYYAN.

Se realizó extracción de datos de los estudios, primero a través de formularios individuales y en tabla general. En aquellos estudios con datos incompletos se intentó localizar a los autores. Se efectuaron resúmenes de los registros clínicos, se los calificó en “en curso” y “en espera de clasificación”.

Se extrajeron los datos:
Características del estudio: ensayo clínico aleatorizado a doble ciego o abierto.

Contexto del estudio: intrahospitalario o extrahospitalario, país de realización.
Características de los participantes: número, edad, sexo y herida.
Características de las intervenciones: PRP de aplicación tópica en gel o solución, modo de preparación, aplicación.
Características de las comparaciones: curaciones estándar y placebo.
Características de los desenlaces: curación completa de úlcera al final de la intervención, total del área epitelizada al final de la intervención medido en cm², calidad de vida y dolor.
Fuentes de financiamiento.
Conflicto de interés.

Se realizó valoración de riesgo de sesgo de los estudios elegidos a través del ROB 2.0 (risk of biass) para dicha evaluación. Se valoraron los dominios de sesgo durante el proceso de aleatorización, desvío de las intervenciones, sesgo por pérdida de datos, sesgo en medición de desenlace, sesgo en selección de resultado informado y sesgo global. Se clasificó cada estudio en “Bajo riesgo”, “Alto riesgo” y “Algunas preocupaciones”. Si todos los dominios de estudio se informaban de “Bajo riesgo” la valoración global se informó de “Bajo riesgo”, si alguno de los dominios resultó como “Algunas preocupaciones” o “Alto riesgo” la valoración global se calificó de “Algunas preocupaciones” o “Alto riesgo” respectivamente.¹⁸

Para los resultados dicotómicos se calculó una estimación estándar del riesgo relativo y su intervalo de confianza (IC) del 95%, Para los resultados continuos se estimó la diferencia de medias entre los grupos.

Se valoró el impacto de la heterogeneidad estadística a través del uso del estadístico I². Si era = 50% o donde se manifestara heterogeneidad clínica se investigaron las posibles causas, como presencia de infección en la úlcera, modo de preparación del PRP.¹⁸

No se realizó valoración del sesgo de publicación a través del uso del Funnel Plot dado que el número de estudios incluidos es menor de 10.

Se resumieron los datos mediante un modelo de efectos aleatorios, salvo marcada homogeneidad entre los estudios. Se interpretaron los metanálisis de efectos aleatorios con consideración de toda la distribución de los efectos. Se realizó análisis estadístico de acuerdo con las guías estadísticas contenidas en el Manual Cochrane. Para los resultados dicotómicos se utilizó el método de Mantel-Haenszel; para los resultados continuos, se usó el método de la varianza inversa. Se procesaron los datos a través del software Review Manager 5.4.1.

Se protocolizó el análisis de sensibilidad para investigar el efecto de la exclusión de estudios con alto riesgo de sesgo.


Resultados

Los criterios de inclusión fueron: pacientes con diabetes tipo 1 y 2, mayores de 18 años, ensayos controlados aleatorizados, aplicación tópica. Los criterios de exclusión fueron pacientes menores de 18 años, intervenciones en aplicación inyectable, sangre que no fuera de extracción periférica (p. ej., cordón umbilical) para la preparación de plasma rico en plaquetas, asociación de otros compuestos (p. ej., injerto de grasa), úlceras de otra etiología, comparaciones que no sean los cuidados estándar y placebo (p. ej., plasma pobre en plaquetas).

La búsqueda arrojó el resultado de 153 estudios. Se excluyeron 28 estudios duplicados, 59 por título y abstract. Luego de la valoración por texto completo se excluyeron 52 artículos, dando como resultado final 14 estudios. Como resultado, para la síntesis cualitativa quedaron ocho estudios: Ahmed,¹⁹ Driver,²⁰ Elsaid,²¹ Karimi,²² Khorvash,²³ Li,²⁴ Li²⁵ y Xie.²⁶ Seis trabajos para síntesis cuantitativa: Ahmed,¹⁹ Driver,²⁰ Elsaid,²¹ Li,²⁴ Li²⁵ y Xie.²⁶ Se identificó un ensayo en curso: NCT02312596²⁷, y cinco estudios NCT02402374,²⁸ NCT04090008,²⁹ NCT03716141,³⁰ CTRI/2018/11/016470,³¹ ISRCTN55474813³² en espera de clasificación.






Se incluyeron 14 estudios, de los cuales ocho calificaron para revisión cualitativa y seis paa revisión cuantitativa. La población fue de 536 pacientes, con 270 en el grupo intervención y 266 en el grupo control. Sin contar el ensayo de Khorvash,²³ que no informó el número de participantes por sexo, existió un 68.23% de varones y 31.76% de mujeres. La edad promedio, sin contar Karimi,²² Khorvash²³ y Li²⁴ que no lo presentó, es de 55.24 para el grupo de intervención y de 57.2 para el grupo control. El promedio de seguimiento de cada estudio fue de 11.37 semanas, con un rango de 3 a 20 semanas. Excepto el estudio de Khorvash²³ que no indicó el método de preparación de PRP, todos los demás realizaron el procedimiento de liberación plaquetaria. Solo Karimi²² presentó el uso de PRP en solución embebida en gasa estéril y el resto realizó la colocación de PRP en gel. Solo dos trabajos determinaron el cálculo de tamaño de la muestra: Karimi²² y Elsaid.²¹
Existió un desequilibrio en los grupos en la línea de base en tres estudios: Driver,²⁰ Elsaid²¹ y Li²⁵ presentaron distintos tamaños de úlcera, y Elsaid,²¹ valore de HbA_1c diferentes entre grupos. En el trabajo de Driver²⁰ se aleatorizaron 72 participantes y 32 fueron excluidos del estudio debido a fallas para completar el tratamiento y violaciones de protocolo, que resultó en 19 integrantes en el grupo de intervención y 21 integrantes del grupo de control. En la investigación de Karimi²² se aleatorizó a 60 pacientes y se informaron pérdidas de datos similares en ambos grupos, a razón de 5 participantes, 2 debido a sepsis y 3 debido a amputación. En el ensayo de Xie²⁶ se registró el abandono de dos participantes en el grupo control. Excepto el estudio de Xie,²⁶ que permitió la inclusión de úlceras de tracto sinuoso y con presencia de inflamación, así como los de Khorvash²³ y Li²⁴ que no presentaron, el resto de los estudios realizó preparación de las heridas (cultivo de herida y desbridamiento) y excluyó úlceras infectadas. Existieron diferencias entre los estudios para definir el tiempo de no curación de la úlcera previo al ingreso del estudio. Xie²⁶ lo definió en una semana, Li^24,25 en dos, Driver²⁰ en cuatro, Ahmed¹⁹ en seis, Elsaid²¹ en 12, en tanto que Karimi²² y Khorvash²³ no lo mencionaron. Sólo el estudio de Driver²⁰ presentó financiación de la industria en relación con la producción de PRP en gel.

Se excluyeron 15 estudios^33-47 por distinta droga de intervención, cinco trabajos^48-52 por presentar extracción de PRP que no era de sangre periférica, cinco ensayos^53-57 por no ser aleatorizados, nueve investigaciones^58-66 por estudiar úlceras de etiología no diabética, 11 estudios^67-77 por estudiar la aplicación de PRP inyectable, un trabajo⁷⁸ por ser reseña de resúmenes de la Conferencia sobre Pie Diabético 2019, cuatro estudios^79-82 por encontrarse terminados por quita de respaldo económico y dos investigaciones^83,84 por distinta comparación a las establecidas.
Presentó alto riesgo de sesgo el estudio de Driver de 2006;²⁰ el resto presentó algunas preocupaciones.










Sólo cuatro autores: Driver,²⁰ Elsaid,²¹ Karimi²² y Li^24,25 informaron los procesos de aleatorización a través de herramientas electrónicas y software online; Ahmed¹⁹ y Khorvash²³ indicaron que sus estudios son aleatorizados, pero no informaron la metodología de dicha aleatorización.

El dominio de las desviaciones de las intervenciones intencionadas valora si los participantes y los investigadores están al tanto de las intervenciones, si hay desviaciones de la intervención intencionadas que puedan surgir del contexto del estudio y si existe un correcto análisis por intención de tratar. El estudio de Ahmed¹⁹ relató que los grupos se formaron a través de métodos de aleatorización, pero no manifestó si participantes e investigadores se encontraban cegados y no realizaron análisis por intención de tratar. La investigación de Driver²⁰ indicó que cada grupo presentó una persona no cegada que se encargó de mantener la documentación en un área privada para mantener el cegamiento del equipo, investigadores y pacientes y realizó estudios por intención de tratar. El trabajo de Elsaid²¹ fue abierto, de modo que participantes e investigadores no estaban cegados, no existieron desviaciones intencionadas de la intervención y no se realizó análisis por intención de tratar. El ensayo de Karimi²² fue aleatorizado, a doble ciego, sin desviaciones intencionadas de la intervención. El trabajo de Khorvash²³ y el de Li²⁴ no informaron cegamientos y no hay datos sobre desviación intencionada de la intervención. El ensayo de Li²⁵ fue abierto, no existieron desviaciones intencionadas de la intervención y se realizó por intención de tratar. El de Xie²⁶ no manifestó cegamientos, no presentó datos que supongan desviaciones en la intervención y realizó un correcto análisis por intención de tratar.

Las investigaciones de Ahmed,¹⁹ Elsaid,²¹ Khorvash,²³ Li,^24,25 y Xie²⁶ no informaron pérdidas de datos. El estudio de Driver²⁰ indicó pérdidas de datos del 44.4% (n = 21) para el grupo experimental y 34.4% (n = 11) para el grupo control. El trabajo de Karimi²² informó pérdida de cinco pacientes en cada grupo; existe la posibilidad de que los datos faltantes constituyeran un sesgo en el resultado, ya que informó que dichos pacientes presentaron sepsis (dos en cada grupo) y amputación (tres en cada grupo).

Los métodos de medición de los desenlaces fueron apropiados en todos los estudios. Los trabajos de Ahmed,¹⁹ Driver,²⁰ Karimi²² y Li²⁵ presentaron cegamiento del asesor de la intervención; Li²⁴ y Khorvash²³ no lo informaron.

El estudio de Driver²⁰ manifestó en el apartado “método” la valoración de desenlaces tales como porcentaje del cambio en el área de la herida al final del estudio en visita desde línea de base (EOSV) y el porcentaje de cambio de volumen al EOSV desde línea de base, pero luego no se mencionó en los resultados. El resto de los estudios presentaron congruencia entre la establecido en sus métodos y los resultados.

Seis estudios^19-21,24-26 presentaron datos sobre el desenlace úlcera completamente curada al final de la intervención. En total, 415 participantes en estudios que comparaban PRP en gel y solución con cuidados estándar y placebo. Existe evidencia de certeza moderada de que el PRP autólogo de uso tópico puede incrementar la curación de las úlceras de pie diabético (riesgo relativo 1.24; intervalo de confianza [1.11 a 1.40]). Se estableció por protocolo el análisis de subgrupos para comparar con preparaciones de distintos métodos, pero todos los estudios usaron técnicas similares. Se establecieron también subgrupos con úlceras infectadas y no infectadas, pero los estudios excluían úlceras infectadas, solo el de Xie²⁶ permitió la inclusión de úlceras con presencia de inflamación y no de pus en sus heridas. Se realizó análisis de sensibilidad donde se excluyó el estudio de Driver²⁰ con alto riesgo de sesgo, y no presentó efecto en los resultados en relación con su ausencia.





No se mencionó en ningún estudio el desenlace total del área epitelizada de la úlcera al final de la intervención (medida en cm²).

Sólo el trabajo de Khorvash²³ presentó el desenlace acerca de la calidad de vida. Manifestó que en el primer mes la media de ambos grupos era similar. Indicó disminución en la calidad de vida a los dos y a los tres meses en el grupo control en relación con el grupo de intervención (31.88 ± 2.8 vs. 39.13 ± 1.35 respectivamente, p: 0.001). No mencionó la escala utilizada.

Sólo el estudio de Khorvash²³ presentó el desenlace sobre dolor. El puntaje de dolor en el grupo intervención fue significativamente menor luego de un mes en comparación con el grupo control, y se mantuvo con una relación significativa a los tres meses (PRP 2.4 ± 0.59 vs. control 3.05 ± 0.7, p: 0.003).


Discusión

Todos los estudios presentaron pacientes con úlceras no infectadas, excepto el de Xie,²⁶ que incluyó enfermos con úlceras de tracto sinuoso con presencia de inflamación. Todos los trabajos prepararon el PRP a través del método de liberación plaquetaria con activación por medio del uso de trombina y cloruro de calcio. La evidencia demostró que existe un posible efecto beneficioso que deriva del uso de PRP autólogo tópico para la curación de úlceras de pie diabético. Cabe destacar que los estudios tuvieron una moderada calidad de evidencia debido a la presencia de “algunas preocupaciones” o “alto riesgo de sesgo” en los que componen el desenlace curación completa de la úlcera. Solo un estudio valoró calidad de vida y puntaje de dolor y mostró resultados beneficiosos con el uso de PRP autólogo tópico en gel, pero se destaca la necesidad de explorar dichos desenlaces con mayores estudios para evaluar el impacto en la cotidianeidad del paciente, que en definitiva es el principal beneficiario de dicho tratamiento. Se destaca que existen pocas referencias a estudios latinoamericanos, ya que se hallaron sólo tres resultados que no cumplían con los criterios de inclusión. La imposibilidad de contar con información completa en algunos casos supone un sesgo a tener en cuenta en esta revisión.


Conclusión

Existe evidencia de que el uso de PRP autólogo en gel y solución podría ser beneficioso para la curación de úlceras de pie diabético; pero se necesitarían estudios aleatorizados de alta calidad para vencer los sesgos que presentan los trabajos actuales y sustentar las acciones de salud en evidencia de alta calidad. Se precisan mayores estudios que exploren la calidad de vida y el dolor del paciente, que es el destinatario de la terapéutica; así como también fomentar la producción científica en Latinoamérica sobre el uso del PRP autólogo tópico. Es importante explorar todas las alternativas para mejorar la calidad de vida de los pacientes con diabetes, donde el PRP autólogo tópico supone un tratamiento que promete buenos resultados para la curación de las úlceras de pie diabético.

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