Atmospheric air pollution and innate antimycobacterial immunity

Abstract
Indoor and outdoor air pollution has been considered a serious public health problem worldwide, and is associated annually with around 7 million deaths (4.8 million associated with outdoor air and 2.2 million indoor air). The main reasons for these deaths include: chronic obstructive pulmonary diseases, pneumonia, ischemic cardiopathy and lung cancer. In addition, epidemiological studies have associated exposure to this type of pollutants with a greater susceptibility to the development of infectious and non-infectious diseases. One of the most important infectious diseases is tuberculosis, which over the years has worsened with the emergence of resistant multi-drug strains, as well as with association with other diseases such as diabetes mellitus type 2 and the acquired immune deficiency syndrome (AIDS). In fact, despite efforts made by the World Health Organization to stop the epidemic, a large number of deaths (about 1.7 million worldwide) are still caused by this disease. In this review, a brief summary will be made of the effects of exposure to indoor and outdoor air pollution on the innate immune response against tuberculosis, and how these alterations could be linked to the development of pulmonary tuberculosis.

Key words
air pollution, tuberculosis, immunity, innate immunity, particulate matter, AIDS

Artículo completo
Introducción

La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis. Es considerada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una de las diez principales causas de muerte, y en el año 2016 causó 1.7 millones de fallecimientos a nivel mundial. Además, se estima que un tercio de la población mundial está infectada por M. tuberculosis y aproximadamente el 10% de estos sujetos presentará TB en el transcurso de su vida. Existen diversos factores que contribuyen a la aparición de TB, como por ejemplo: desnutrición, tabaquismo, diabetes, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), así como algunos tratamientos inmunosupresores.^1-5
Estudios epidemiológicos recientes han correlacionado la exposición crónica a la contaminación del aire de exteriores e interiores con la aparición de TB,^6,7 hecho preocupante, ya que la contaminación del aire es considerada como un problema de salud pública a nivel mundial, responsable de 1 de cada 8 muertes en el mundo.⁸ La contaminación del aire interior y exterior representa un riesgo importante para la salud humana, principalmente en países en vías de desarrollo, en donde la TB es endémica y existe un gran número de comunidades desfavorecidas desde el punto de vista socioeconómico y ambiental.
Diversos componentes de la contaminación del aire son capaces de modificar la respuesta inmune en contra de M. tuberculosis, favoreciendo al crecimiento micobacteriano y, en consecuencia, la aparición de la infección. En esta revisión haremos un breve resumen del efecto de los principales componentes de la contaminación del aire de interiores y exteriores en la respuesta inmune innata antimicobacteriana.

Respuesta inmune contra Mycobacterium tuberculosis

Después de la inhalación del bacilo tuberculoso, las células epiteliales de las vías respiratorias son las primeras en interactuar con patrones moleculares presentes en la micobacteria a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR, por su sigla en inglés), como por ejemplo, receptores tipo Toll (TLR, por sus sigla en inglés), receptores tipo NOD y receptores de lectina tipo C (CLR, por su sigla en inglés).⁹ La presencia de TLR es esencial para una correcta respuesta antimicobacteriana por parte de las células del epitelio bronquial.¹⁰ El reconocimiento de M. tuberculosis a través de TLR-2 induce la producción de interleuquina (IL)-8 y péptidos antimicrobianos, como (-defensinas (BD).^11,12 La IL-8 es una potente quimioquina para neutrófilos, mientras que las BD tienen actividad microbicida, además de actividad quimioatrayente para células dendríticas (DC) inmaduras, monocitos y células T de memoria.¹³ La producción de estas moléculas desencadena una respuesta inmune proinflamatoria, que se considera protectora para el huésped. Otro factor inmunológico de importancia para una eficiente respuesta antimicobacteriana es la producción de proteínas surfactantes (SP), que son producidas por células del epitelio alveolar; las SP son capaces de unirse a M. tuberculosis favoreciendo la fagocitosis por los macrófagos alveolares (AM). La fagocitosis de las micobacterias induce la producción de citoquinas y quimioquinas que promueven la migración de monocitos, DC y linfocitos. Entre estas células, las DC tienen un papel crucial vinculando la respuesta inmune innata y la adaptativa.^14,15 Los linfocitos T CD4⁺ son muy importantes para una eficiente respuesta inmune antimicobacteriana, mediante la producción de interferón (IFN)-(, citoquina que favorece la respuesta de los linfocitos T CD8⁺, además de incrementar la fagocitosis y la actividad bactericida por los AM.¹⁶ Si la respuesta inmune primaria es exitosa, la micobacteria es eliminada y la infección es controlada. Sin embargo, se ha demostrado que M. tuberculosis posee mecanismos de evasión a la respuesta inmune mediante la inhibición de la actividad bactericida, con lo que evita el procesamiento antigénico,^17,18 induciendo la producción de moléculas supresoras, como por ejemplo el factor transformante de crecimiento (TGF)-(,¹⁹ la IL-10²⁰ y el IFN tipo I;²¹ o la producción excesiva de factor de necrosis tumoral (TNF),²² o bien mediante la supresión de citoquinas relevantes en el control del crecimiento antimicobacteriano.^19-23
La eliminación ineficiente de M. tuberculosis deriva en la aparición de TB activa o en la formación de una estructura de contención conocida como granuloma, el cual limita la propagación de las bacterias, deteniendo la progresión de la infección. Dentro de esta estructura, algunos bacilos se mantienen en estado de latencia, evadiendo la eliminación, lo que se conoce como TB latente (LTB).²⁴ Estudios epidemiológicos han demostrado que algunos factores como el sida, la diabetes, la depresión y la contaminación del aire ambiental favorecen la reactivación de la LTB y la aparición de TB activa.^25-29





Contaminación del aire

La contaminación del aire comprende espacios exteriores e interiores. En el exterior estamos expuestos a una gran diversidad de contaminantes provenientes de fuentes naturales y antropogénicas. Entre las naturales se encuentran erupciones volcánicas, polvo y emisiones de compuestos orgánicos volátiles; mientras que las fuentes antropogénicas son la combustión ineficiente de combustibles fósiles, los contaminantes provenientes de minería y otras actividades humanas.³⁰ La contaminación del aire es considerada por la OMS como un problema de salud pública, responsable de 7 millones de muertes alrededor del mundo, de las cuales 2.8 millones se relacionan con la exposición a la contaminación del aire de interiores y 4.2 millones a contaminantes del aire de exteriores.³¹
La composición de la contaminación del aire varía y depende de diferentes factores, los cuales abarcan la zona geográfica, la estación del año o la situación socioeconómica donde se realice la colección del aire. A pesar de esto, se han identificado al humo del cigarrillo (CS), el material particulado (PM), el ozono (O₃), el dióxido de azufre (SO₂), el monóxido de carbono (CO) y los óxidos de nitrógeno (NO_x) como los principales componentes de riesgo para la salud humana en el aire.³⁰ La exposición crónica a estos contaminantes se asocia con la disminución de la esperanza de vida de pacientes que presentan enfermedades cardiorrespiratorias, cáncer de pulmón y enfermedades infecciosas como la TB.^28,32-38
Mundialmente, las personas que viven en zonas rurales de los países en desarrollo son las más afectadas por este problema de salud pública; de hecho, más del 90% de las muertes relacionadas con la contaminación del aire ocurre en países de ingresos bajos y medios.⁸ Además, las personas de estos sectores están expuestas a mayor concentración de contaminación del aire interior por el mayor uso de combustibles de biomasa.^39,40 Este es un hecho interesante, debido a que la pobreza socioeconómica se relaciona con la aparición de TB y LTB.^41-43


Efectos de los componentes de la contaminación del aire de interiores y de exteriores en la respuesta inmune innata contra la TB
Contaminación del aire de interiores

La contaminación proveniente de combustibles de biomasa es considerada por la OMS como un problema de salud pública mundial, al cual están expuestas diariamente alrededor de 3 mil millones de personas alrededor del mundo.³¹ La exposición crónica a estos contaminantes está asociada con neumonía y cáncer, además de ser un factor de riesgo para TB.⁴⁴ Existen diversos estudios que permiten observar una asociación entre la exposición crónica a la contaminación del aire de interiores y la aparición de TB.^45-48 A pesar de esta asociación epidemiológica, hasta el momento son pocos los estudios enfocados en identificar los mecanismos moleculares alterados por este tipo de contaminantes que favorecen la manifestación de TB. Uno de los mecanismos que se han propuesto es la desregulación de la respuesta inmune antimicrobiana, ya que, por sí sola, la contaminación del aire de interiores ha demostrado efectos en la inmunidad pulmonar; por ejemplo, la exposición crónica a contaminantes provenientes de la combustión de la madera induce inflamación pulmonar, además de mayor carga de partículas en los AM de personas expuestas a este tipo de contaminantes, así como a contaminantes provenientes de la combustión de combustibles fósiles.^49-51 Una mayor carga de partículas en los AM puede modificar la respuesta antimicobacteriana, de hecho, estudios recientes han demostrado que los AM expuestos a la contaminación del aire de interiores disminuyen su capacidad fagocítica contra M. tuberculosis; a pesar de que esta disminución no afecta la capacidad bactericida de los AM, sí limita sus funciones inmunológicas.⁵² Desafortunadamente, en la actualidad no hay mayor cantidad de trabajos enfocados en estudiar los factores moleculares de la respuesta inmune antimicobacteriana que se alteran por la exposición constante a la contaminación proveniente de la combustión de combustibles de biomasas; sin embargo, se ha podido observar que la exposición a estos contaminantes aumenta el estrés oxidativo, incrementa la activación de linfocitos y de células natural killer (NK) y la producción de citoquinas proinflamatorias. A pesar de que estos factores pueden ser benéficos para la respuesta inmune antimicobacteriana, un exceso de inflamación puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad.^53-55
El CS es otro componente de la contaminación del aire de interiores considerado como un factor de riesgo para la aparición de TB. Se estima que cerca de mil millones de personas en el mundo consumen alrededor de 5.8 billones de cigarrillos, de los cuales el 80% de estos viven en países endémicos para TB, lo cual es un hecho alarmante, ya que numerosos estudios asocian la exposición al CS con la TB; sin embargo, el mecanismo sigue siendo en gran parte desconocido.^56,57

Estudios in vitro en monocitos que se desarrollan a macrófagos (MDM) y AM de sujetos sanos han demostrado que la exposición a CS no disminuye la capacidad bactericida de los diferentes tipos de macrófagos; no obstante, disminuye la producción de citoquinas importantes para el control de la enfermedad por parte de los macrófagos, así como su capacidad de contener el crecimiento micobacteriano.⁵⁸ Esto podría explicarse por la inhibición de la fusión fagolisosomal,⁵⁹ la polarización de macrófagos tipo M1 a M2^60,61 o bien por la inhibición de la autofagia,^62,63 procesos inmunológicos importantes para el control de la infección micobacteriana.

Otro proceso celular importante en la respuesta inmune antimicobacteriana es la eferocitosis, en la cual los AM fagocitan neutrófilos apoptóticos o necróticos y, posteriormente, utilizan el contenido de sus gránulos para la eliminación micobacteriana más eficiente. Estudios realizados por Minematsu y colaboradores demuestran que la exposición a CS inhibe la eferocitosis, lo cual podría inhibir la eliminación micobacteriana.⁶⁴
Por otra parte, estudios in vivo han demostrado que ratones expuestos a CS muestran mayor carga bacteriana y daño histológico en los pulmones que aquellos no expuestos, lo cual se relaciona con menor número de AM y DC, y con menor producción de IL-12 y TNF-( en ratones expuestos a CS.⁶⁵ Shaler y colaboradores encontraron resultados similares con lo que respecta a la carga bacilar de ratones infectados; sin embargo, ellos lo atribuyen a la mayor producción de IL-4.⁶⁶ Esto puede estar directamente relacionado, ya que la IL-4 inhibe la producción de TNF-( e IL-12.⁶⁷

Los neutrófilos juegan un papel controvertido durante etapas tempranas de la respuesta inmune antimicobacteriana; se ha demostrado que estas células inmunológicas son capaces de eliminar a M. tuberculosis mediante la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Sin embargo, también ha sido demostrado que los neutrófilos contribuyen a un exceso de inflamación que puede ser dañino para los pulmones.^68,69 A pesar de que hasta el momento no se ha estudiado el efecto del CS sobre neutrófilos en la respuesta inmune antimicobacteriana, se ha demostrado que la exposición a CS induce una producción elevada de IL-8 e IL-17, lo que aumenta la infiltración pulmonar de neutrófilos, factor observado en pacientes con TB pulmonar.^70-72

Como se puede observar, son pocos los estudios enfocados en determinar los mecanismos moleculares alterados por el CS y la contaminación del aire de interiores; por ello, es necesario realizar más investigación en estos campos.


Contaminación del aire de exteriores

Informes recientes de la OMS han asociado a la contaminación del aire de exteriores con alrededor de 4.2 millones de muertes anuales; las enfermedades respiratorias crónicas, el cáncer de pulmón, las enfermedades cardíacas y las enfermedades infecciosas son los más asociados con estos fallecimientos.⁸ Diversos estudios han demostrado que la exposición al aire de exteriores con elevadas concentraciones de PM, O₃, SO₂ y NO_x tiene efectos adversos sobre la salud humana.^73-75 Esto es un hecho alarmante debido a la rápida urbanización y crecimiento industrial alrededor del mundo, lo cual es catalogado como un problema de salud pública, particularmente en países donde la TB es endémica. Información epidemiológica reciente ha demostrado que la exposición crónica a la contaminación del aire atmosférico aumenta el riesgo para la aparición de TB.^{7,29,38,76-78} De los diversos componentes de la contaminación atmosférica, solo la exposición a CO, SO₂ y PM ha mostrado asociación epidemiológica cuando se estudian de manera individual.^77-82

Entre los contaminantes asociados con la aparición de TB, el PM es el más estudiado. El PM es una mezcla compleja de partículas líquidas y sólidas liberadas al medio ambiente durante la combustión de carbón, madera o combustibles fósiles, así como de diversas fuentes naturales (emisiones volcánicas, incendios, brisa marítima, entre otras).⁸³ Basado en su diámetro aerodinámico, puede ser categorizado en PM_0.1(menor de 0.1 (m, nanopartículas ultrafinas), PM_2.5 (menor de 2.5 (m, partículas finas) y PM₁₀ (menor de 10 (m).⁸⁴ Se ha observado que durante la inhalación, el tamaño de PM determina la deposición pulmonar, lo cual se relaciona con los efectos en la salud; es decir, PM_2.5 es capaz de penetrar a los bronquiolos terminales y alveolos, mientras que PM₁₀ se deposita principalmente en las vías respiratorias superiores.⁷⁴
Recientemente, nuestro grupo ha demostrado que PM_2.5 y PM₁₀ urbano induce senescencia celular y deterioro en la producción de péptidos antimicrobianos y quimioquinas en células del epitelio alveolar, lo cual se asocia con mayor crecimiento micobacteriano;⁸⁵ además de la senescencia, estudios recientes vinculan la disminución en la producción de BD durante los procesos infecciosos, con aumento en el estrés oxidativo causado por PM.⁸⁶ También, recientemente hemos demostrado que el efecto de PM_2.5 y PM₁₀ en la respuesta inmune antimicobacteriana varía de acuerdo con su composición, la cual se ve influenciada por el área geográfica y la temporada del año en la cual se realizó la recolección del PM. Asimismo, la exposición a PM reduce la fagocitosis de monocitos desarrollados a macrófagos, así como el control del crecimiento micobacteriano (Sarkar et al., Season and size of urban PM differentially affects cytotoxicity and human immune reponses to Mycobacterium tuberculosis; en prensa). Otros factores de la inmunidad innata alterados por PM que aún no han sido estudiados en el contexto de la infección micobacteriana son la capacidad del PM para interactuar con péptidos antimicrobianos disminuyendo su funcionalidad para eliminar patógenos,⁸⁷ la supresión de las funciones antimicrobianas de los neutrofilos,⁸⁸ así como la inducción de citoquinas proinflamatorias, lo que favorece la inflamación crónica.^89,90 La inflamación crónica causada por PM puede dañar el tejido del huésped, por lo tanto, es crítico mantener el equilibrio de la respuesta inmune. Un posible mecanismo en este sentido es la inducción de citoquinas antiinflamatorias, lo cual podría favorecer la infección por M. tuberculosis y la aparición de la enfermedad activa, hipótesis que necesita ser demostrada experimentalmente. Otro hecho interesante de mencionar es que algunos estudios recientes demuestran que el PM, a través del receptor de hidrocarburos de arilo (AhR), es capaz de activar las DC, las cuales inducen la polarización de células T a un fenotipo tipo Th17,⁹¹ citoquina con un papel fundamental en el control de la enfermedad. Sin embargo, una producción excesiva de citoquinas Th17 puede ser perjudicial y contribuir a la patología de la TB.⁹² Por ello, es necesario que se lleven a adelante más estudios para determinar el efecto de las citoquinas Th17 inducidas por PM durante la infección por M. tuberculosis.

Otro contaminante que ha sido vinculado con la aparición de TB es el SO₂,^76,77 el cual es un gas liberado a la atmósfera por la combustión de combustibles fósiles y emisiones volcánicas. A pesar de los datos epidemiológicos que asocian la exposición a SO₂ con la TB, hasta el momento no se han realizado investigaciones mecanísticas que permitan comprender esta relación. Sin embargo, la exposición a este se ha vinculado con la reducción de la función pulmonar,⁹³ además de inducir la expresión de genes relacionados con el asma y el cáncer pulmonar, y de mediadores inflamatorios. No obstante, la expresión de genes es menor que la observada en los grupos expuestos a PM.⁹⁴

Por otro lado, el O₃ solo ha demostrado tener asociación con la aparición de TB cuando esta exposición se hace en conjunto con otros contaminantes;⁷⁸ sin embargo, en análisis específicos no se observa correlación.^38,76,77 Esto es interesante ya que existen diversos estudios que demuestran que el O₃ es capaz de alterar diversos mecanismos de la respuesta inmune innata pulmonar. Entre los factores afectados por la exposición a este contaminante se encuentran cambios estructurales en el epitelio de las vías respiratorias,^95-97 reducción de la fagocitosis por AM,^98,99 incremento en la producción de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias por los AM y el epitelio alveolar^100,101 y la inducción de la óxido nítrico sintasa;¹⁰² todos estos son factores importantes en la respuesta inmune innata en contra de M. tuberculosis. Asimismo, estudios en ratones infectados con M. tuberculosis han demostrado que el tratamiento de estos animales con O₃ disminuye la mortalidad y el daño causado por esta bacteria; no obstante, hasta el momento se desconoce el mecanismo por lo que esto sucede.¹⁰³


Conclusión

Como se puede observar, la contaminación ambiental es un problema de salud pública que afecta a un gran porcentaje de la población mundial. Asimismo, la rapidez en la industrialización y urbanización genera que el número de personas afectadas incremente día con día. Aunado a esto, se ha podido verificar que la exposición continua a estos contaminantes puede alterar diferentes rutas de la respuesta inmune, haciéndonos más susceptibles a la aparición de enfermedades infecciosas y no infecciosas. Una de las entidades con las cuales se ha podido asociar la exposición a la contaminación atmosférica es la TB, la cual es causal de un gran número de muertes a nivel mundial. Desafortunadamente, hasta el momento existen pocos estudios mecanísticos que nos permitan entender mejor esta asociación. Por lo tanto, pensamos que es fundamental enfocarnos en investigar las diferentes rutas inmunológicas afectadas por la contaminación del aire atmósferico, las cuales favorecen la aparición de TB.

Bibliografía del artículo
1. Global tuberculosis report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017.
2. Ferrara G, et al. Risk factors associated with pulmonary tuberculosis: smoking, diabetes and anti-TNFalpha drugs. Curr Opin Pulm Med 18(3):233-240, 2012.
3. Gutiérrez EB, et al. Active tuberculosis and Mycobacterium tuberculosis latent infection in patients with HIV/AIDS. HIV Med 10(9):564-572, 2009.
4. Lin HH, Ezzati M, Murray M. Tobacco smoke, indoor air pollution and tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med 4(1): e20, 2007.
5. Zielonka TM. Risk factors for tuberculosis and specific manifestations of disease. Przegl Epidemiol 68(4):637-643, 2014.
6. Jafta N, et al. Childhood tuberculosis and exposure to indoor air pollution: a systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis 19(5):596-602, 2015.
7. Smith GS, et al. Particulate air pollution and susceptibility to the development of pulmonary tuberculosis disease in North Carolina: an ecological study. Int J Environ Health Res 24(2):103-112, 2014.
8. WHO: 7 million premature deaths annually linked to air pollution. Geneva: World Health Organization; 2014.
9. Liu CH, Liu H, Ge B. Innate immunity in tuberculosis: host defense vs pathogen evasion. Cell Mol Immunol 14(12):963-975, 2017.
10. Mayer AK, et al. Differential recognition of TLR-dependent microbial ligands in human bronchial epithelial cells. J Immunol 178(5):3134-3142, 2007.
11. Boggaram V, et al. Early secreted antigenic target of 6 kDa (ESAT-6) protein of Mycobacterium tuberculosis induces interleukin-8 (IL-8) expression in lung epithelial cells via protein kinase signaling and reactive oxygen species. J Biol Chem 288(35):25500-25511, 2013.
12. Rivas-Santiago B, et al. Human {beta}-defensin 2 is expressed and associated with Mycobacterium tuberculosis during infection of human alveolar epithelial cells. Infect Immun 73(8):4505-4511, 2005.
13. Oppenheim JJ, et al. Roles of antimicrobial peptides such as defensins in innate and adaptive immunity. Ann Rheum Dis 62(Suppl 2):17-21, 2003.
14. Prendergast KA, Kirman JR. Dendritic cell subsets in mycobacterial infection: control of bacterial growth and T cell responses. Tuberculosis (Edinb) 93(2):115-122, 2013.
15. Bollampalli VP, et al. BCG Skin Infection Triggers IL-1R-MyD88-Dependent Migration of EpCAMlow CD11bhigh Skin Dendritic cells to Draining Lymph Node During CD4+ T-Cell Priming. PLoS Pathog 11(10):e1005206, 2015.
16. Green AM, Difazio R, Flynn JL. IFN-gamma from CD4 T cells is essential for host survival and enhances CD8 T cell function during Mycobacterium tuberculosis infection. J Immunol 190(1):270-277, 2013.
17. Chua J, et al. A tale of two lipids: Mycobacterium tuberculosis phagosome maturation arrest. Curr Opin Microbiol 7(1):71-77, 2004.
18. Deretic V, et al. Mycobacterium tuberculosis inhibition of phagolysosome biogenesis and autophagy as a host defence mechanism. Cell Microbiol 8(5):719-727, 2006.
19. Dahl KE, et al. Selective induction of transforming growth factor beta in human monocytes by lipoarabinomannan of Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun 64(2):399-405, 1996.
20. Hickman SP, Chan J, Salgame P. Mycobacterium tuberculosis induces differential cytokine production from dendritic cells and macrophages with divergent effects on naive T cell polarization. J Immunol 168(9):4636-4642, 2002.
21. Mayer-Barber KD, et al. Innate and adaptive interferons suppress IL-1alpha and IL-1beta production by distinct pulmonary myeloid subsets during Mycobacterium tuberculosis infection. Immunity 35(6):1023-1034, 2011.
22. Roca FJ, Ramakrishnan L. TNF dually mediates resistance and susceptibility to mycobacteria via mitochondrial reactive oxygen species. Cell 153(3):521-534, 2013.
23. Nigou J, et al. Mannosylated lipoarabinomannans inhibit IL-12 production by human dendritic cells: evidence for a negative signal delivered through the mannose receptor. J Immunol 166(12):7477-7485, 2001.
24. Tufariello JM, Chan J, Flynn JL. Latent tuberculosis: mechanisms of host and bacillus that contribute to persistent infection. Lancet Infect Dis 3(9): 578-590, 2003.
25. Kwan CK, Ernst JD. HIV and tuberculosis: a deadly human syndemic. Clin Microbiol Rev 24(2):351-376, 2011.
26. Restrepo BI. Diabetes and Tuberculosis. Microbiol Spectr 4(6), 2016.
27. Koyanagi A, et al. Depression comorbid with tuberculosis and its impact on health status: cross-sectional analysis of community-based data from 48 low- and middle-income countries. BMC Med 15(1):209, 2017.
28. Zhu S, et al. Ambient air pollutants are associated with newly diagnosed tuberculosis: A time-series study in Chengdu, China. Sci Total Environ 631-632:47-55, 2018.
29. Lai TC, et al. Ambient air pollution and risk of tuberculosis: a cohort study. Occup Environ Med 73(1):56-61, 2016.
30. Royal College of Physicians of London. Every breath we take: the lifelong impact of air pollution: report of a working party. London: Royal College of Physicians of London; 2016. Pp. 106.
31. WHO, 7 million premature deaths annually linked to air pollution. World Health Organization: Geneva, Switzerland; 2016.
32. Dockery DW, et al. An association between air pollution and mortality in six U.S. cities. N Engl J Med 329(24):1753-1759, 1993.
33. Pope CA. 3rd, et al. Particulate air pollution as a predictor of mortality in a prospective study of U.S. adults. Am J Respir Crit Care Med 151(3 Pt 1):669-674, 1995.
34. Brunekreef B, et al. Effects of long-term exposure to traffic-related air pollution on respiratory and cardiovascular mortality in the Netherlands: the NLCS-AIR study. Res Rep Health Eff Inst 139:5-71, 2009.
35. Hoek G, et al. Ass ociation between mortality and indicators of traffic-related air pollution in the Netherlands: a cohort study. Lancet 360(9341):1203-1209, 2002.
36. Avino P, et al. Second-hand aerosol from tobacco and electronic cigarettes: Evaluation of the smoker emission rates and doses and lung cancer risk of passive smokers and vapers. Sci Total Environ 642:137-147, 2018.
37. Nyberg F, et al. Urban air pollution and lung cancer in Stockholm. Epidemiology 11(5):487-495, 2000.
38. Smith GS, et al. Air Pollution and Pulmonary Tuberculosis: A Nested Case-Control Study among Members of a Northern California Health Plan. Environ Health Perspect 124(6):761-768, 2016.
39. Ezzati M, Kammen DM. Quantifying the effects of exposure to indoor air pollution from biomass combustion on acute respiratory infections in developing countries. Environ Health Perspect 109(5):481-488, 2001.
40. Smith KR. Indoor air pollution in developing countries: recommendations for research. Indoor Air 12(3):198-207, 2002.
41. Oxlade O, Murray M. Tuberculosis and poverty: why are the poor at greater risk in India? PLoS One 7(11):e47533, 2012.
42. Coker R, et al. Risk factors for pulmonary tuberculosis in Russia: case-control study. BMJ 332(7533):85-87, 2006.
43. Kashyap RS, et al. Impact of socioeconomic status and living condition on latent tuberculosis diagnosis among the tribal population of Melghat: A cohort study. Lung India 33(4):372-380, 2016.
44. Ozturk AB, Kilicaslan Z, Issever H. Effect of smoking and indoor air pollution on the risk of tuberculosis: smoking, indoor air pollution and tuberculosis. Tuberk Toraks 62(1):1-6, 2014.
45. Elf JL, et al. The association of household fine particulate matter and kerosene with tuberculosis in women and children in Pune, India. Occup Environ Med 76(1):40-47, 2019.
46. Elf JL, et al. Indoor air pollution from secondhand tobacco smoke, solid fuels, and kerosene in homes with active tuberculosis disease in South Africa. BMC Res Notes 10(1):591, 2017.
47. Kurmi OP, et al. Tuberculosis risk from exposure to solid fuel smoke: a systematic review and meta-analysis. J Epidemiol Community Health 68(12):1112-1118, 2014.
48. Sehgal M, Rizwan SA, Krishnan A. Disease burden due to biomass cooking-fuel-related household air pollution among women in India. Glob Health Action 7:25326, 2014.
49. Swiston JR, et al. Wood smoke exposure induces a pulmonary and systemic inflammatory response in firefighters. Eur Respir J 32(1):129-138, 2008.
50. Kulkarni NS, et al. Carbon loading of alveolar macrophages in adults and children exposed to biomass smoke particles. Sci Total Environ 345(1-3):23-30, 2005.
51. Fullerton DG, et al. Domestic smoke exposure is associated with alveolar macrophage particulate load. Trop Med Int Health 14(3):349-354, 2009.
52. Rylance J, et al. Household air pollution causes dose-dependent inflammation and altered phagocytosis in human macrophages. Am J Respir Cell Mol Biol 52(5):584-593, 2015.
53. Kurmi OP, et al. Oxidative potential of smoke from burning wood and mixed biomass fuels. Free Radic Res 47(10):829-835, 2013.
54. Nishimura Y, et al. Exposure to negatively charged-particle dominant air-conditions on human lymphocytes in vitro activates immunological responses. Immunobiology 220(12):1359-1368, 2015.
55. Rock KL. Pathobiology of inflammation to cell death. Biol Blood Marrow Transplant 15(1 Suppl):137-138, 2009.
56. Lopez-Hernandez Y, et al. Tuberculosis and cigarette smoke exposure: An update of in vitro and in vivo studies. Exp Lung Res 44(2):113-126,2018.
57. Bishwakarma R, et al. Epidemiologic link between tuberculosis and cigarette/biomass smoke exposure: Limitations despite the vast literature. Respirology 20(4):556-568, 2015.
58. van Zyl-Smit RN, et al. Cigarette smoke impairs cytokine responses and BCG containment in alveolar macrophages. Thorax 69(4):363-370, 2014.
59. Harris JO, Gonzalez-Rothi RJ. Abnormal phagolysosome fusion in pulmonary alveolar macrophages of rats exposed chronically to cigarette smoke. Am Rev Respir Dis 130(3):467-471, 1984.
60. Shaykhiev R, et al. Smoking-dependent reprogramming of alveolar macrophage polarization: implication for pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. J Immunol 183(4):2867-2883, 2009.
61. Fu X, et al. M2 polarized macrophages induced by CSE promote proliferation, migration, and invasion of alveolar basal epithelial cells. Int Immunopharmacol 28(1):666-674, 2015.
62. Monick MM, et al. Identification of an autophagy defect in smokers' alveolar macrophages. J Immunol 185(9):5425-5435, 2010.
63. Bai X, et al. Nicotine Impairs Macrophage Control of Mycobacterium tuberculosis. Am J Respir Cell Mol Biol 57(3):324-333, 2017.
64. Minematsu N, Blumental-Perry A, Shapiro SD. Cigarette smoke inhibits engulfment of apoptotic cells by macrophages through inhibition of actin rearrangement. Am J Respir Cell Mol Biol 44(4):474-482, 2011.
65. Shang S, et al. Cigarette smoke increases susceptibility to tuberculosis--evidence from in vivo and in vitro models. J Infect Dis 203(9):1240-1248, 2011.
66. Shaler CR, et al. Continuous and discontinuous cigarette smoke exposure differentially affects protective Th1 immunity against pulmonary tuberculosis. PLoS One 8(3):e59185, 2013.
67. Levings MK, Schrader JW. IL-4 inhibits the production of TNF-alpha and IL-12 by STAT6-dependent and -independent mechanisms. J Immunol 162(9):5224-5229, 1999.
68. Corleis B, et al. Escape of Mycobacterium tuberculosis from oxidative killing by neutrophils. Cell Microbiol 14(7):1109-1121, 2012.
69. Lowe DM, et al. Neutrophils in tuberculosis: friend or foe? Trends Immunol 33(1):14-25, 2012.
70. Blidberg K, et al. Increased neutrophil migration in smokers with or without chronic obstructive pulmonary disease. Respirology 17(5):854-860, 2012.
71. Harrison OJ, et al. Airway infiltration of CD4+ CCR6+ Th17 type cells associated with chronic cigarette smoke induced airspace enlargement. Immunol Lett 121(1):13-21, 2008.
72. Eum SY, et al. Neutrophils are the predominant infected phagocytic cells in the airways of patients with active pulmonary TB. Chest 137(1):122-128, 2010.
73. Nuvolone D, Petri D, Voller F. The effects of ozone on human health. Environ Sci Pollut Res Int 25(9):8074-8088, 2018.
74. Kim KH, Kabir E, Kabir S. A review on the human health impact of airborne particulate matter. Environ Int 74:136-143, 2015.
75. Wei Q, et al. Short-term exposure to sulfur dioxide and the risk of childhood hand, foot, and mouth disease during different seasons in Hefei, China. Sci Total Environ 658:116-121, 2019.
76. Popovic I, et al. A systematic literature review and critical appraisal of epidemiological studies on outdoor air pollution and tuberculosis outcomes. Environ Res 170:33-45, 2019.
77. Sohn M, et al. Association of social deprivation and outdoor air pollution with pulmonary tuberculosis in spatiotemporal analysis. Int J Environ Health Res 2019:1-11, 2019.
78. Liu Y, et al. Ambient Air Pollution Exposures and Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis in Jinan, China: A Time Series Study. Sci Rep 8(1):17411, 2018.
79. Hwang SS, et al. Impact of outdoor air pollution on the incidence of tuberculosis in the Seoul metropolitan area, South Korea. Korean J Intern Med 29(2):183-190, 2014.
80. Peng Z, et al. Long-term exposure to ambient air pollution and mortality in a Chinese tuberculosis cohort. Sci Total Environ 580:1483-1488, 2017.
81. Jassal MS, Bakman I, Jones B. Correlation of ambient pollution levels and heavily-trafficked roadway proximity on the prevalence of smear-positive tuberculosis. Public Health 127(3):268-274, 2013.
82. Chen KY, et al. Particulate matter is associated with sputum culture conversion in patients with culture-positive tuberculosis. Ther Clin Risk Manag 12:41-46, 2016.
83. Sierra-Vargas MP, Teran LM. Air pollution: impact and prevention. Respirology 17(7):1031-1038, 2012.
84. Nel A. Atmosphere. Air pollution-related illness: effects of particles. Science 308(5723):804-806, 2005.
85. Rivas-Santiago CE, et al. Air pollution particulate matter alters antimycobacterial respiratory epithelium innate immunity. Infect Immun 83(6):2507-2517, 2015.
86. Chen X, et al. Urban particulate matter (PM) suppresses airway antibacterial defence. Respir Res 19(1):5, 2018.
87. Vargas Buonfiglio LG, et al. Effects of Coal Fly Ash Particulate Matter on the Antimicrobial Activity of Airway Surface Liquid. Environ Health Perspect 125(7):077003,017.
88. Zhang Y, et al. Suppression of Neutrophil Antimicrobial Functions by Total Particulate Matter From Cigarette Smoke. Front Immunol 9:2274, 2018.
89. He M, et al. PM2.5-induced lung inflammation in mice: Differences of inflammatory response in macrophages and type II alveolar cells. J Appl Toxicol 37(10):1203-1218, 2017.
90. Musah S, DeJarnett N, Hoyle GW. Tumor necrosis factor-alpha mediates interactions between macrophages and epithelial cells underlying proinflammatory gene expression induced by particulate matter. Toxicology 299(2-3): 125-132, 2012.
91. Castaneda AR, et al. Ambient particulate matter activates the aryl hydrocarbon receptor in dendritic cells and enhances Th17 polarization. Toxicol Lett 292:85-96, 2018.
92. Shen H,Chen ZW. The crucial roles of Th17-related cytokines/signal pathways in M. tuberculosis infection. Cell Mol Immunol 15(3):216-225, 2018.
93. Yu Y, et al. Effects of ambient air pollution from municipal solid waste landfill on children's non-specific immunity and respiratory health. Environ Pollut 236:382-390, 2018.
94. Yang J, et al. Changes in gene expression in lungs of mice exposed to traffic-related air pollution. Mol Cell Probes 39:33-40, 2018.
95. Kehrl HR, et al. Ozone exposure increases respiratory epithelial permeability in humans. Am Rev Respir Dis 135(5):1124-1128, 1987.
96. Que LG, et al. Pulmonary function, bronchial reactivity, and epithelial permeability are response phenotypes to ozone and develop differentially in healthy humans. J Appl Physiol (1985) 111(3):679-687, 2011.
97. Lee D, et al. Disruption of tracheobronchial airway growth following postnatal exposure to ozone and ultrafine particles. Inhal Toxicol 23(9):520-531, 2011.
98. Gilmour MI, et al. Suppression and recovery of the alveolar macrophage phagocytic system during continuous exposure to 0.5 ppm ozone. Exp Lung Res 17(3):547-558, 1991.
99. Mikerov AN, et al. Impact of ozone exposure on the phagocytic activity of human surfactant protein A (SP-A) and SP-A variants. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 294(1):L121-130, 2008.
100. Arsalane K, et al. Ozone stimulates synthesis of inflammatory cytokines by alveolar macrophages in vitro. Am J Respir Cell Mol Biol 13(1):60-68, 1995.
101. Manzer R, et al. Ozone exposure of macrophages induces an alveolar epithelial chemokine response through IL-1alpha. Am J Respir Cell Mol Biol 38(3):318-323, 2008.
102. Kleeberger SR, et al. Toll-like receptor 4 mediates ozone-induced murine lung hyperpermeability via inducible nitric oxide synthase. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 280(2):L326-333, 2001.
103. Belianin II, et al. Use of dissolved ozone in the treatment of experimental tuberculosis in mice. Probl Tuberk Bolezn Legk 10:36-39, 2004.