Biomarkers in traumatic brain injury

Abstract
Craniocerebral trauma constitutes one of the main causes of morbi-mortality in general population, that's the reason why the treatment and monitoring of the patient should be given in a timely manner. Recent data suggest that brain biomarkers can be useful to measure the severity of the neuronal damage, the treatment efficacy and the pathologic process monitoring, because of this, research related to these proteins aim to look for the ideal biomarker that fulfilling these functions can prevent and avoid the unfavorable consequences for the patient.

Key words
craniocerebral trauma, biomarkers, neurotrauma, neurosurgery

Artículo completo
Introducción

El trauma craneoencefálico constituye la etiología más importante de mortalidad en la población laboral activa y una de las principales causas de morbilidad en población joven < 35 años en distintas partes del mundo como EE.UU. y Europa. Su incidencia encuentra entre 180-250 por 100 000. Los accidentes de tránsito, la violencia, las caídas, los deportes y el sexo masculino son factores de riesgo para ello.¹ Los datos recientes sugieren que los biomarcadores cerebrales son útiles en el diagnóstico y como coadyuvantes en la progresión de la lesión cerebral. Actualmente, las mediciones séricas y en líquido cefalorraquídeo (LCR) se basan en la cuantificación de estas proteínas como indicadores de daño estructural o como los mediadores de cascada inflamatoria, que con ayuda de la clínica y las proyecciones imagenológicas proveen un diagnóstico confirmatorio de la gravedad del daño neuronal, permitirían monitorizar los procesos patológicos en curso y medir la eficacia de los tratamientos.² Todas las investigaciones que se hacen respecto de estas sustancias están encaminadas a que una de ellas cumpla y satisfaga las características de un biomarcador ideal, con el fin de detectar tempranamente una lesión traumática cerebral leve y evitar posibles consecuencias discapacitantes para el paciente. Sin embargo, esto podría ser un poco complejo y dificultoso y por tanto se está optando por la medición conjunta de varias de estas sustancias que aumentarían su valor predictivo.³ Nuestra revisión tiene como objetivo ampliar el panorama de conocimientos actuales acerca del tema y distinguir las características de cada biomarcador cerebral que lo potenciarían como ideal.


Materiales y métodos

Se realizó una revisión narrativa sobre biomarcadores de trauma craneoencefálico basada en artículos originales y de revisión provenientes de las bases de datos Pubmed, Ebsco Host, Scopus y Embase, que involucró publicaciones en idiomas inglés y español desde 1980 hasta 2017 y usando como descriptores boleanos (biomarkers) “AND craniocerebral trauma”. Como resultado se encontraron 20 artículos que cumplían con el objetivo de la revisión.


Características de un biomarcador ideal

Los biomarcadores son proteínas halladas en los fluidos corporales, que pueden ser obtenidos de manera segura y resultan útiles en la práctica clínica para detectar daño orgánico, evaluar su gravedad, establecer el pronóstico y la eficacia terapéutica.¹ En el sistema nervioso central (SNC) estas proteínas pueden brindar información sobre el estado del encéfalo y la medula espinal,² lo que puede hacerlos útiles en lesiones como el trauma craneoencefálico. Un biomarcador ideal debe ser específico, es decir que solo se vea alterado ante la lesión de determinado tejido; en ese caso, únicamente ante una lesión cerebral.^2,3 Otra característica fundamental es su sensibilidad, debe estar presente en gran cantidad ante la lesión traumática cerebral y ser fácilmente detectable^2,3 y, por último, debe ser capaz de mostrar adecuadamente la eficacia terapéutica, debe ser posible observar diferencias entre los niveles de biomarcador ante la lesión y sus niveles ante la instauración del tratamiento adecuado.² Sin embargo, para considerar los biomarcadores en el SNC se debe tener en cuenta el estado de la barrera hematoencefálica (BHE), pues en condiciones íntegras la cantidad de proteínas marcadoras de lesión encefálica están presentes en pocas proporciones en plasma, lo que hace más compleja su detección,^1,4 por esta razón se prefiere su medición en el LCR, gracias a su proximidad al SNC, dejando a un lado la BHE.³ Aun así, el acceso a la sangre periférica es mucho más fácil y menos traumático a la hora de realizar el seguimiento de estos pacientes.³


Biomarcadores séricos

Fracción liberada de tau (C-tau)

Tau es una proteína intracelular que hace parte del citoesqueleto neuronal, brindando así estabilización a los haces axonales microtubulares.^2,3,5-7 La proteína C-tau es altamente específica, tiene bajo peso molecular y presenta una alta solubilidad,² bondades que aumentan su capacidad de ser un biomarcador ideal en trauma cerebral.

Normalmente, la proteína tau no resulta detectable en los fluidos mediante inmunotinción, no obstante, ante una lesión axonal traumática se produce una serie de modificaciones que llevan a la proteína tau a formar polipéptidos que resultan detectables en LCR y suero;^2,8 estas modificaciones incluyen fosforilación por medio de quinasas, proteólisis a través de la calpaína-1 y la caspasa-3,^2,8 y procesos oxidativos hasta originar la proteína C-tau finalmente detectable. Un estudio realizado con jugadores de hockey demostró que en estos deportistas con contusión cerebral se presentaba un aumento de esta proteína en suero, además de la proteína ß de unión al calcio S-100 (S-100ß), presentando concentraciones más altas dentro de la primera hora después de la lesión y la reducción de sus niveles progresivamente durante la etapa de rehabilitación.⁹ Asimismo, se encontró que los niveles de proteína tau hallados en la primera hora postcontusión están relacionados con la resolución de los síntomas, lo que indica que permite evaluar la gravedad del trauma cerebral.⁹ Sin embargo, según Bazarian y colaboradores, la proteína tau no tiene valor pronóstico como biomarcador sérico ya que no muestra diferencia alguna entre sus niveles inmediatamente postcontusión y en los tres meses posteriores.^5,6 Diversos estudios, además, han demostrado la limitación de dicha proteína en el trauma cerebral leve al no hallar evidencia alguna del valor pronóstico o diagnóstico que esta pueda tener al respecto.^4,5 Así, el papel de la proteína tau y C-tau en la gravedad del trauma cerebral no está del todo definido, por lo que son necesarios más estudios al respecto.³


Proteína 2 asociada a microtúbulos (MAP 2)

La MAP2 es una proteína abundante en el cerebro, la cual se enlaza a microtúbulos, estabilizándolos a través de su unión a la región C-terminal de la tubulina. Además, se ha propuesto como un biomarcador especifico de lesión dendrítica.² Mondello y colaboradores evaluaron los niveles de MAP2 en pacientes con trauma cerebral grave y lo correlacionaron con la escala de resultados de Glasgow ampliada (GOSE) y con la escala LCFS seis meses después de la lesión traumática; así, hallaron que los niveles de MAP2 eran mucho más elevados seis meses después de la lesión, y observaron que la mejoría en la función cognitiva de los pacientes se asociaba con niveles más altos de MAP2.^2,10


Proteína básica de mielina (MBP)

Gran cantidad de esta proteína se encuentra en la sustancia blanca del SNC haciendo parte de los oligodendrocitos y siendo componente esencial en la formación de la vaina de mielina.^2-4,6 Tiene principalmente cuatro isoformas: 21.5 kDa, 18.5 kDa, 17 kDa y 14 kDa, las cuales son degradadas por diversas metaloproteinasas, calpaína y proteasas lisosómicas después de una lesión axonal.^2,11

Hace aproximadamente 30 años se demostró que esta proteína se liberaba en sangre como reacción secundaria a enfermedades desmielinizantes y luego de un trauma cerebral grave, en el cual los niveles de MBP suelen mostrar un pico máximo de elevación en las subsiguientes 48-72 horas.

La MBP es una proteína bastante específica pero poco sensible, por lo cual suele ser analizada junto con la enolasa neuroespecífica (NSE). Gracias al conocimiento de otros marcadores como la NSE, S-100ß y la proteína ácida fibrial glial, que presentan mejor sensibilidad clínica que la MBP, se ha perdido el interés por éste último como biomarcador de lesión cerebral.^3,4,6,11


Enolasa neuroespecífica (NSE)

La NSE es una isoenzima dimérica que posee una masa molecular de 78 kDa y pertenece a la familia de las enolasas glucolíticas, enzimas que catalizan la conversión de 2-fosfoglicerato en fosfoenolpiruvato durante el proceso de glucólisis.^1,3,6,7 La NSE se encuentra en gran cantidad en el citoplasma neuronal regulando los niveles de cloruro durante el inicio de la actividad neuronal y también puede encontrarse en las células neuroendocrinas y en los tumores del sistema de absorción y degradación de aminas.^1,4,6,10

Niveles menores de 12.5 ng/ml en suero son considerados normales, sin embargo, ante una lesión neuronal sus niveles pueden elevarse, siendo detectados a las seis horas después de la lesión, por lo que se ha descrito como un biomarcador en el trauma craneoencefálico grave. Un estudio con pacientes con lesión axonal difusa mostró la capacidad de la NSE de actuar como un buen marcador en la predicción de muerte poslesión, revelando un 100% de sensibilidad y especificidad de la isoenzima en este campo.³ Aun así, su uso es limitado en la predicción de lesión intracraneal debido en gran parte a que su elevación en suero no siempre es secundaria a un trauma cerebral: se han identificado niveles altos de NSE en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, accidente cerebrovascular isquémico, tumores vesicales neuroendocrinos, fractura de huesos largos, shock hemorrágico, entre otros.^3,6,11,12 Además, la NSE tiene una vida media superior a 20 horas, lo cual la hace una herramienta no muy útil en cuanto al seguimiento de la lesión y de la respuesta del paciente al tratamiento.^3,11 Por estos aspectos y sus hallazgos en múltiples órganos extracerebrales el uso de la NSE como biomarcador para trauma cerebral ha sido limitado.³


S-100ß

Es una proteína dimérica de unión al calcio que probablemente ha sido una de las más estudiadas, se encuentra en el citosol de múltiples células de la economía; sin embargo, las células gliales y las neuronales la expresan en mayor abundancia, por lo cual se ha propuesto como un biomarcador de lesión cerebral. Aunque las funciones de la proteína S-100ß no son del todo conocidas, se ha encontrado que participa activamente en la regulación del ciclo celular y del calcio intracelular, además de estabilizar otras proteínas tales como la proteína tau y MAP2, también se le adjudican funciones como extensión de neuritas, proliferación axonal y astrocitosis.^2,3,5,10

Ingebrigtsen y colegas, en 1995, fueron los primeros en proponer la proteína S-100ß como un buen biomarcador en trauma cerebral, de allí surgieron bases para numerosos estudios que desde allí han tratado de mostrar la eficacia de esta proteína como un biomarcador ideal.⁵

Diversos estudios han probado la capacidad de la proteína S-100ß en la distinción de un paciente lesionado con uno no lesionado y otros han revelado que también puede ser un marcador cuyos niveles muestran asociación con la gravedad del trauma cerebral; sin embargo, se pone en duda su efectividad cuando se trata de trauma cerebral leve.⁴

Se ha descrito relación entre los niveles aumentados de proteína S-100ß en suero y la gravedad clínica del paciente, así como también de su reporte radiológico.^3,5

La proteína S-100ß tiene una vida media de 60 minutos, lo que la hace muy atractiva para la fase temprana postrauma; sin embargo, sólo en el contexto de lesión cerebral grave los niveles de S-100ß pueden mantenerse elevados por más de 60 minutos, por lo cual no resulta del todo eficaz cuando se trata de la evaluación del paciente con lesión cerebral leve en una fase postraumática tardía.^3,4,6

Varios autores apuntan a que los niveles de S-100ß están relacionados con la integridad de la BHE más que con la propia detección de la gravedad de la lesión cerebral.⁴ Además, debido a su presencia en diversos tejidos, como adipocitos, condrocitos, entre otros, su uso como biomarcador de lesión traumática cerebral ha sido limitado,^1,5,6,10 sin embargo, su uso en un panel de biomarcadores para lesión cerebral resulta muy útil para aumentar la sensibilidad en la detección de la lesión.⁵


Creatina fosfoquinasa (CPK)

La CPK es un marcador temprano y sensible de daño cerebral agudo. Consiste en una enzima intracelular capaz de catalizar la formación de ATP (principal fuente de energía en tejidos con demanda alta y fluctuante), a partir de la transferencia de un grupo fosfato del fosfato de creatina (molécula con la función de almacenar grupos fosforil), a la adenosín difosfato o ADP.⁷ La enzima se encuentra en el organismo en forma dimérica con dos tipos de subunidades, denominadas M (muscular) y B (cerebral), que se combinan para formar tres subtipos diferentes: CK-1 (BB), CK-2 (MB) y CK-3 (MM). En el cerebro se expresa predominante la CK-1 o BB, la cual es detectada en niveles séricos superiores a los basales (> 3.0 µg/l), cuando hay una lesión en el tejido cerebral.^7,13 Este marcador, como potencial pronóstico del paciente con daño tisular, es mucho más sensible e inmediato si se mide directamente en el LCR que en sangre debido a que la integridad de la BHE después de una contusión o daño cerebral, impediría en paso de la isoenzima y podría no detectarse en el torrente sanguíneo o hacerlo de manera tardía; sin embargo, como las técnicas de obtención del LCR implican procedimientos que dependen de las condiciones de los pacientes, se limita su uso para medición sérica.¹³


Lactato deshidrogenasa (LDH)

La LDH es una enzima encargada de procesos de óxido-reducción en ls que el piruvato, en condiciones anaerobias, se reduce a lactato. Se encuentra en todos los tejidos, pero su contenido es especialmente alto en corazón, riñones, eritrocitos, cerebro y pulmones. Tiene cinco isoformas, dadas por la combinación de dos subunidades: la tipo H (localizadas en cerebro y corazón) y la tipo M (en hígado y musculo esquelético).⁷ Las concentraciones de esta enzima son superiores en los tejidos respecto del plasma, lo cual fundamenta su posible valor predictivo en casos de lesión cerebral, donde, al liberarse de las células, sus niveles sobrepasan el rango de normalidad. Sin embargo, al encontrarse en numerosos tejidos, ante una lesión sistémica sus valores también oscilaran fuera de los rangos y sería temprano, pero inespecífico como marcador confiable de daño craneocefalico.⁴


Ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 (UCHL1)

Es una enzima abundante en el cuerpo o soma neuronal, de ahí su importancia como biomarcador en caso de daño cerebral, capaz de agregar o escindir la ubiquitina, un polipéptido de 76 aminoácidos, encargado de marcar las proteínas anormales o mal plegadas, que van a ser metabolizadas para su destrucción o reciclaje, a través de una maquinaria con función de endoproteasa dependiente de ATP: el proteasoma.² Su deficiencia se ha asociado con enfermedades neurodegerativas como el Parkinson. La importancia radica en que, al abundar en el interior neuronal, con posterioridad a un trauma craneoencefálico, las concentraciones de UCHL1 se elevan significativamente tanto en LCR como en suero, además, la magnitud de su aumento se vincula con altas tasas de morbimortalidad, secuelas a los seis meses y pronóstico poslesión.^4,14


Producto de la degradación de las espectrinas (SBDP)

Luego de una lesión cerebral, las enzimas proteolíticas caspasas-3 y calpaínas 1 y 2 intracelulares se hiperreactivan y son capaces de descomponer y degradar proteínas de anclaje del citoesqueleto axonal: aII-espectrina y anquirinas, que permiten la unión del axón al terminal presináptico, liberando productos que pueden ser medidos en LCR y utilizados como biomarcadores de muerte neuronal.² La calpaína, que se relaciona con la necrosis, rompe a la espectrina en dos productos de diferente peso molecular: SBDP150 y SBDP145, y la caspasa-3, involucrada en la apoptosis, a uno de 120 kD, estos pueden ser detectados en suero como biomarcadores de necrosis y apoptosis, respectivamente (> 6 ng/ml para SBDP 145 y > 17.55 ng/ml para SBDP 120), se hallan altamente vinculados a la destrucción neuronal.¹⁵ El biomarcador necrótico es más eficaz para la detección rápida de una lesión, debido a que se eleva en cualquier período de tiempo en el que se evalúa; en contraposición, el biomarcador apoptótico solo muestra eficacia pasadas 24 horas postrauma, tomándose como el mejor producto de detección lesional aguda el producto de las calpaínas; SBDP 145.² Sin embargo, como la espectrina, es una proteína inespecífica del citoesqueleto de numerosas células en el organismo, como los eritrocitos, por ejemplo, su medición en sangre o la medición del LCR con sangre extravasada, como es el caso en una hemorragia subaracnoidea, disminuiría su valor pronóstico.⁴


MicroARN (miARN)

Los miARN son moléculas endógenas de ARN de pequeña longitud, compuestos de aproximadamente 22 nucleótidos, no codificantes de péptidos y proteínas, capaces de regular el procesamiento postrascripcional del ARN, al aparearse con él, conduciendo a la supresión y degradación del ARNm e interviniendo en la expresión génica.^2,15 Se han identificado en el ser humano alrededor de 700 miembros de la familiar de miARN y según sea la especificidad tisular lograron ser identificados en diferentes condiciones orgánicas.^15,16 Redell y colaboradores examinaron los niveles plasmáticos de miARN en pacientes con lesiones traumáticas cerebrales leves y graves (evidenciados clínicamente por una puntuación Glasgow > 12 y < 8, respectivamente) y en individuos sanos sin trauma. De los 108 miARN identificados en individuos sanos, 52 estaban alterados después de un neurotrauma grave (33 disminuidos y 19 aumentados), cuando utilizaron técnicas de RT-PCR cuantitativa con el fin de evaluar si efectivamente los miARN se alteraban en las primeras 24 a 48 horas después de la lesión, hallaron que los tipos miR-16, miR-92a y miR-765 eran biomarcadores eficaces para el trauma cerebral grave. Al ser estudiados en conjunto estos biomarcadores mostraron una sensibilidad y especificidad de hasta el 100%. En los pacientes con traumatismo cerebral leve (puntaje de Glasgow > 12), los niveles plasmáticos de los miR-16 y miR-92a se incrementaron representativamente en las primeras 24 a 48 horas poslesión, en comparación con los individuos sin trauma, mientras que miR-765 se mantuvo sin modificación.^2,17 La trascendencia clínica de estas micromoléculas radica en su potencial futuro como marcador biológico en el neurotrauma, brindando una mayor precisión diagnóstica ante lesiones potencialmente mortales y siendo candidatos en la diferenciación de la lesión postraumática y el aumento de presión intracraneana si se evalúan en conjunto.²


Citoquinas (IL-6 e IL-10)

La interleuquina 6, una citoquina con acción proinflamatoria y antinflamatoria según su expresión y el tiempo de duración, se encuentra en concentraciones elevadas entre el tercer y el sexto día en sujetos con trauma craneoencefálico grave, correlacionándose con el buen resultado neurológico y la supervivencia de los individuos afectados, lo que sugiere su acción neuroprotectora.¹⁸ La IL-10 desempeña una acción regulatoria sobre las respuesta inflamatoria al inhibir la síntesis de otras citoquinas, también ha sido ha encontrado en elevadas concentraciones en LCR en las primeras 24 horas después de una lesión.^4,14 Lo que sugiere la posible utilidad de estas proteínas neurotrópicas en la orientación diagnóstica y el pronóstico ante una lesión craneoencefálica.⁴


Marcadores imagenológicos

Las manifestaciones clínicas y el uso de marcadores séricos y del LCR no orientan de forma precisa el lugar de la lesión y las estructuras que pueden estar implicadas, por lo que necesitan ser apoyadas por los hallazgos y las determinaciones de los estudios imagenológicos como coadyuvantes en el diagnóstico de la lesión tisular. La resonancia nuclear magnética (RNM), que incluye las imágenes ponderadas de susceptibilidad permite detectar desde pequeños sangrados hasta lesiones cerebrales que podrían cambiar conductas en el manejo, la resonancia magnética por electroscopio identifica y separa productos del metabolismo cerebral como el glutamato/glutamina y la colina, que son marcadores sensibles y predictores de malos resultados neurológicos ante una lesión neuronal y las imágenes de tensor de difusión para detectar el movimiento de las moléculas de agua en el tejido cerebral y así poder cuantificar el grado de edema tisular. Sin embargo, el método imagenológico de elección en el traumatismo cerebral, independientemente de la gravedad, sigue siendo la tomografía axial computarizada (TAC), debido a su mayor disponibilidad en las instituciones de salud, su aproximada equivalencia diagnóstica a la RNM, la capacidad de distinguir el tejido cerebral, la hemorragia intraparenquimatosa y extraparenquimatosa, y la posibilidad de determinar los efectos del traumatismo cerebral en términos de comprensión y desplazamiento de estructuras importantes que permiten definir la progresión y el pronóstico del neurotrauma.^19,20


Conclusiones

Dada la trascendencia que ha adquirido la utilización de los biomarcadores en el diagnóstico, pronóstico y seguimiento de las condiciones patológicas del organismo, y en este caso, las que afectan al encéfalo. Se hace imprescindible ampliar el panel actual de conocimiento y aplicación de estas sustancias en la práctica médica. Aunque actualmente existe una gama de ellos, la utilización conjunta incrementa la eficacia del diagnóstico por que aumenta su sensibilidad y especificidad, características blanco de todas las investigaciones actuales en el tema. Sin embargo, existe un interés investigativo en la búsqueda de un marcador, ya sea bioquímico o imagenológico, que sea único e ideal para la identificación temprana de un trauma craneoencefálico. Proteínas que inicialmente no eran encontradas en los fluidos corporales, ante una lesión neuronal, producen modificaciones que llevan a la presencia de estas sustancias en el LCR o en sangre después de una lesión cerebral. Sin embargo, estas no orientan del todo hacia el lugar del daño y las estructuras que pueden estar implicadas, necesitan ser apoyadas por los hallazgos de los estudios imagenológicos como coadyuvantes en el diagnóstico.

Todavía existen muchos cuestionamientos en esta área de investigación, como cuál es el marcador más apropiado en lesiones cerebrales tempranas y cuál es su mejor método de análisis, y el papel de la edad, el sexo y los polimorfismos genéticos. Es por ello que se hace necesario la revisión del tema, con el fin de estar lo más actualizados posible respecto de estos avances tan trascendentes.

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