Captopril Decreased C-Reactive Protein in Patients with Mild Chagasic Cardiomyopathy

Abstract
Captopril decreased C-reactive protein in patients with mild Chagasic cardiomyopathy. In the rural population of Latin-American countries Chagas'chronic cardiomyopathy is the main cause of morbidity and mortality of cardiac origin; no treatment is readily available to handle the disease, however inhibitors of renin-angiotensin-aldosterone axis are a promising alternative treatment. In the present paper, we analyze the effect of captopril on the levels of high sensitivity C-reactive protein in Chagasic patients. We selected 31 patients with Chagas' disease, diagnosed by ELISA and MABA using specific Trypanosoma cruzi recombinant antigens, clinical and epidemiological data. Doses of captopril were progressively incremented from 18.75 to 75 mg/day in a total period of 24 weeks. Clinical, echocardiography and serum high sensitive C-reactive protein were determined before and after treatment. The results showed that high sensitive C-reactive protein decreased from 28.76 ± 3.66 to 19.84 ± 3.52 µg/l (p = 0.02) after captopril treatment; this decrease was associated with patients without hypertension (before 26.45 ± 4.44; after: 16.06 ± 3.27; n = 23; p = 0.02), patients with diastolic dysfunction (before 27.01 ± 5.8; after: 11.25 ± 2.9; n = 15; p < 0.01) and patients with mild cardiomyopathy (before 32.82 ± 6.84; after: 15.25 ± 4.31; n = 10; p < 0.01). In conclusion, captopril decreased serum high sensitive C-reactive protein in Chagasic patients with cardiac decease, a phenomenon that could be related to improvement of the inflammatory process.

Key words
chagasic cardiomiopathy, captopril, c reactive protein, diastolic dysfunction, risk factors

Artículo completo
Introducción
La enfermedad de Chagas es una infección parasitaria sistémica causada por el hemoprotozoario Trypanosoma cruzi y transmitida a los seres humanos por contaminación, a través de las deyecciones de insectos triatomíneos hematófagos. Está considerads como la enfermedad parasitaria transmitida por vector con mayor impacto socioeconómico en América Latina, es responsable de la pérdida de productividad con un costo estimado de 1200 millones de dólares anuales en América Latina y se ha demostrado que la enfermedad por sí sola ha tenido un impacto sustancial y estadísticamente significativo en el ingreso per cápita de los países latinoamericanos.^1,2
La miocardiopatía chagásica crónica es la consecuencia más importante de la infección por T. cruzi, ya que afecta del 20% al 30% de los individuos infectados. Se caracteriza por insuficiencia cardíaca, arritmias, incapacidad para trabajar y muerte súbita. La miocardiopatía chagásica crónica se considera una enfermedad cardíaca inflamatoria, en la que la inflamación es desencadenada por la infección parasitaria y por un proceso autoinmunitario; ambas conducen a la activación del sistema renina-angiotensina (SRA) local por enzimas quimasas liberadas por mastocitos reclutados por la inflamación.^3,4
La angiotensina (AT) es una hormona peptídica vasoactiva, que induce remodelado cardíaco, apoptosis de los cardiomiocitos, fibrosis e insuficiencia cardíaca;^5,6 este efecto es mediado directamente por la propia hormona al actuar específicamente sobre sus receptores de AT1, o indirectamente a través de la inducción de la liberación de noradrenalina⁷ y aldosterona.⁵ Al actuar sobre los receptores adrenérgicos la noradrenalina potencia el remodelado cardíaco,⁸ mientras que la aldosterona induce fibrosis cardíaca.⁹
La proteína C-reactiva es un marcador sensible para la inflamación, sus niveles séricos se han asociado con la gravedad de las cardiopatías de diferente etiología.¹⁰ En la enfermedad de Chagas, la proteína C-reactiva se relaciona con el progreso de la enfermedad hacia la insuficiencia cardíaca.^11-14
El tratamiento farmacológico de la enfermedad de Chagas no tiene protocolo definitivo, ya que no se ha logrado demostrar sin lugar a dudas que los fármacos disponibles sean capaces de eliminar la infección o curar la enfermedad. El benznidazol y el nifurtimox han sido las mejores alternativas terapéuticas para mejorar el curso clínico de la enfermedad aguda y mejorar el pronóstico de la miocardiopatía chagásica crónica, pero los efectos colaterales ocasionados son aspectos importantes que limitan y desmotivan su uso rutinario.¹⁵ En consecuencia, la mayoría de los cardiólogos prefieren basar su tratamiento en la prevención del remodelado cardíaco, para así evitar la evolución a la insuficiencia cardíaca.
Los antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) han sido una alternativa aceptada y preponderante para prevenir y tratar el remodelado cardíaco inducido por la hipertensión y por la cardiopatía isquémica. La inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) disminuye la gravedad de la insuficiencia cardíaca, la incidencia de infarto de miocardio y la mortalidad, en pacientes con insuficiencia cardíaca grave. Mas aun, la inhibición de la ECA no sólo mejora la función cardiovascular en el corazón con insuficiencia, sino que también produce beneficios en os pacientes sin disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca, estos beneficios se reflejan en una disminución del riesgo a largo plazo de sufrir infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, paro cardiaco e insuficiencia cardíaca; además de disminuir notablemente la mortalidad en pacientes con alto riesgo de presentar eventos cardiovasculares.^16,17
El SRA se activa en la miocardiopatía chagásica crónica; ha sido demostrado que los pacientes sintomáticos tienen niveles significativamente más altos de actividad de renina en plasma que los individuos asintomáticos.^18,19 Sin embargo, a pesar de que los antagonistas del SRA son los fármacos de primera línea más utilizados para tratar la enfermedad cardiovascular en todo el mundo, comparativamente hay pocos artículos que se refieran al uso de estos antagonistas en la enfermedad de Chagas,^18,20-23 en contraste con la abundante bibliografía en relación con el uso de estos fármacos para tratar las enfermedades cardiovasculares (véase más arriba).
Se ha informado que en la enfermedad de Chagas el captopril tiene un efecto beneficioso sobre la función neurohormonal, reflejado en una disminución de la frecuencia cardíaca, una disminución de la incidencia de arritmias ventriculares y una mejora significativa en la clase funcional en pacientes con esta enfermedad.^18,22 De igual manera, otro inhibidor de la ECA, el enalapril, ha sido capaz de mejorar significativamente la disfunción diastólica en pacientes con insuficiencia cardíaca chagásica.^20,21,23
Al ser la miocardiopatía chagásica crónica una enfermedad infecciosa inflamatoria, en la cual se ha comunicado la elevación de las concentraciones séricas de la proteína C-reactiva, y dado que el SRAA también está sobreactivado en esta entidad nosológica y desempeña un papel central en la patogénesis de la enfermedad; es esperable que al bloquear el SRAA se obtenga una disminución de la inflamación y, como consecuencia, las concentraciones séricas de proteína C-reactiva deben disminuir.
En el presente trabajo se estudió el efecto del tratamiento con captopril sobre las concentraciones séricas de la proteína C-reactiva, con el fin de determinar si este marcador puede utilizarse para evaluar el beneficio terapéutico del captopril.

Materiales y métodos
Diseño del estudio y definición de los pacientes
Se identificaron y seleccionaron (véase más adelante) 31 pacientes con enfermedad de Chagas, mayores de 17 años, a partir de los individuos seropositivos reclutados en una encuesta seroepidemiológica realizada en el estado de Barinas (Venezuela) en 2010. Estos individuos se reconfirmaron como seropositivos para anticuerpos anti-T cruzi al momento del estudio, mediante ELISA y MABA, ambos inmunoensayos basados en antígenos recombinantes altamente específicos. Los pacientes seleccionados se encontraban en clases funcionales I o II de la New York Heart Association (NYHA), y fueron clasificados en fases clínicas I o II de la enfermedad de Chagas (fase I: pacientes asintomáticos sin evidencia electrocardiográfica o ecocardiográfica de afección cardíaca; fase II: individos asintomáticos con evidencia electrocardiográfica o ecocardiográfica de compromiso cardíaco, sin insuficiencia cardíaca). La edad media de los pacientes fue de 54.42 ± 2.64 años, 9 individuos eran de sexo masculino y 22 del sexo femenino.
Los criterios para la exclusión de los pacientes seropositivos fueron: a) cardiopatía isquémica aguda o crónica; b) insuficiencia cardíaca; c) enfermedad hepática aguda o crónica; d) procesos inflamatorios agudos o crónicos (por ejemplo: artritis reumatoidea, enfermedad del colágeno, vasculitis, cáncer o enfermedad renal) e infecciones agudas o crónicas (por ejemplo: endocarditis, neumonía o tuberculosis); e) pacientes inmunosuprimidos o que recibieran tratamiento con corticoides; f) pericarditis o endocarditis agudas o recurrentes no chagásicas; g) insuficiencia renal; h) embarazo.
Todos los pacientes fueron sometidos a evaluación clínica, electrocardiográfica y ecocardiográfica al inicio del protocolo. Los sujetos seleccionados fueron tratados con captopril en un protocolo progresivo: 6.25 mg tres veces al día durante ocho semanas, seguido de 12.5 mg tres veces al día durante ocho semanas y, finalmente, 25 mg tres veces al día durante ocho semanas. Sólo los pacientes que toleraron 75 mg por día de captopril y cumplieron el tratamiento durante seis meses permanecieron en el estudio. Los participantes que refirieron efectos colaterales debidos a la medicación, como mareos, tos o epigastralgia, fueron retirados del estudio. El seguimiento de los pacientes se realizó semanalmente por teléfono para asegurar la adhesión al tratamiento.
La evaluación ecocardiográfica se realizó mediante un ecocardiógrafoa Esaote My Lab 30 cv con transductor transtorácico de 5 MHz, utilizando los modos ecocardiográfico Doppler bidimensional y pulsado. El paciente fue colocado en decúbito lateral izquierdo y el estudio se realizó en vistas paraesternal izquierda, apicales de 2, 3 y 4 cámaras, subcostal y supraesternal. La disfunción diastólica se determinó mediante la relación E/A medida por Doppler de onda pulsada a través de la válvula mitral o por Doppler tisular del anillo mitral. La disfunción diastólica se definió cuando la onda A fue mayor que la onda E.
Los niveles séricos de proteína C-reactiva se determinaron mediante un kit comercial de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas de alta sensibilidad (ELISA) (DRG International Inc., NY).

Análisis estadístico
Los datos se presentan como media ± error estándar. Los efectos del tratamiento con captopril se determinaron mediante la prueba de la t de Student pareada que comparó los datos antes y después de seis meses de tratamiento. Un valor de p < 0.05 fue aceptado como estadísticamente significativo.

Ética
El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Decanato de Ciencias de la Salud de la Universidad Lisandro Alvarado y por el Comité de Ética Cardiovascular (Ascardio) de Barquisimeto, Lara, Venezuela, de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1964, 1975, 1983, 1989, 1996 y 2000. Los datos fueron recogidos después de que los participantes comprendieran y firmaran el consentimiento informado.

Resultados
Las características clínicas, electrocardiográficas y ecocardiográficas de los pacientes incluidos en el estudio se muestran en la Tabla 1.





Cuando los datos de todos los pacientes fueron analizados en conjunto, se detectó que el captopril disminuyó significativamente los niveles de proteína C-reactiva, de 28.76 ± 3.66 mg/l antes del tratamiento a 19.84 ± 3.52 mg/l después del tratamiento (p = 0.02; Figura 1A).





A ocho pacientes les fue diagnosticada hipertensión arterial como comorbilidad. La administración de captopril fue capaz de disminuir los valores de proteína C-reactiva sérica en pacientes no hipertensos (antes del tratamiento: 26.45 ± 4.44 mg/l, después del tratamiento: 16.09 ± 3.27 mg/l; p = 0.023; Figura 2B), mientras que en los sujetos hipertensos la disminución no fue significativa (antes del tratamiento: 35.4 ± 5.99 mg/l; después del tratamiento: 30.64 ± 9.31 mg/l; p = 0.57; Figura 2A).





Cuando se analizaron los 23 pacientes no hipertensos en relación con la evolución clínica, se observó que el tratamiento con captopril disminuyó significativamente los niveles séricos de proteína C-reactiva en pacientes de fase II (antes del tratamiento: 32.82 ± 6.84 mg/l; después del tratamiento: 15.25 ± 4.31 mg/l; p = 0.005; Figura 1C), mientras que en los pacientes de fase I, a pesar de comprobarse una disminución de la proteína C-reactiva, esta disminución no fue estadísticamente significativa (antes del tratamiento: 21.55 ± 5.7 mg/l, después del tratamiento: 16.74 ± 4.88 mg/l; p = 0.46, Figura 1B).
Por ecocardiografía se identificaron 15 pacientes no hipertensos con disfunción diastólica. El captopril fue capaz de disminuir los niveles de proteína C-reactiva sérica en los sujetos con disfunción diastólica (antes del tratamiento: 27.01 ± 5.81 mg/l; después del tratamiento: 11.25 ± 2.9 mg/l; p = 0.002; Figura 3A), pero los pacientes sin disfunción diastólica no mostraron una disminución significativa de la proteína C-reactiva en suero (antes del tratamiento: 32.63 ± 7.35 mg/l; después del tratamiento: 27.05 ± 7.7 mg/l; p = 0.61; figura 3B).





Discusión
En la enfermedad de Chagas han sido informados niveles elevados de proteína C-reactiva.^11-14 Esta elevación se ha relacionado con la evolución de la enfermedad, siendo mayor en pacientes con miocardiopatía chagásica crónica grave. A pesar de que los valores elevados de la proteína C-reactiva no están exclusivamente relacionados con la enfermedad de Chagas, se ha propuesto que pueden ser un marcador útil para determinar la progresión de la enfermedad a fases más avanzadas.^11,12,14
En el presente trabajo, antes de implementar el tratamiento no se observaron diferencias significativas en los niveles séricos de la proteína C-reactiva entre los pacientes asintomáticos (fase I) y pacientes con enfermedad cardíaca leve (fase II); aquí no hemos trabajado con pacientes con insuficiencia cardíaca (fase III). Estos resultados están de acuerdo con datos informados anteriormente, lo que sugiere que la proteína C-reactiva no es un marcador útil en la estratificación de los pacientes chagásicos asintomáticos, ni para diferenciar entre las fases I y II; sin embargo, se ha comunicado que sus niveles aumentan notablemente a medida que los pacientes evolucionan a la insuficiencia cardíaca.^11,14
Asimismo, se observó que el tratamiento con captopril disminuyó los niveles séricos de la proteína C-reactiva en los pacientes con miocardiopatía leve (fase II). El captopril es un inhibidor de la ECA que disminuye la producción de angiotensina II y, consecuentemente, disminuye tanto sus niveles séricos como la activación de sus receptores. Esta inhibición contrarresta la sobreactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona observada en la hipertensión, la insuficiencia cardíaca y la cardiopatía chagásica. La sobreactivación del SRAA se ha relacionado con el remodelado cardíaco, que conduce a fibrosis cardíaca e insuficiencia cardíaca.^5,6,24
La angiotensina, al actuar sobre los receptores AT1, activa la cascada MAP-quinasa y desencadena la expresión de la proteína C-reactiva por las células endoteliales,²⁵ por las células del músculo liso vascular^26,27 y por los macrófagos.²⁸ Por otra parte, se ha informado que la proteína C-reactiva por sí misma es capaz de incrementar la expresión del receptor AT1, del colágeno I/III y de la alfa-actina en el músculo liso, así como de citoquinas proinflamatorias (por ejemplo: interleuquina 1ß y factor de necrosis tumoral-alfa),²⁹ aumentando de esta manera la eficacia patológica de la angiotensina en la exacerbación de la enfermedad inflamatoria, la disfunción ventricular izquierda, la arritmogénesis y el remodelado en las miocardiopatías.^30,31 Este es un aspecto interesante, porque la proteína C-reactiva no sería sólo un biomarcador, sino también un mediador en el remodelado cardíaco inducido por la angiotensina II, y por eso debe ser considerado como un sensor de la actividad patológica del SRAA. Varios estudios han documentado que los antagonistas del SRAA, incluyendo los inhibidores de la ECA, los bloqueantes de los receptores de angiotensina y los bloqueantes de los receptores de aldosterona, han sido capaces de disminuir los niveles de proteína C-reactiva en el suero, en la orina o en ambos.³²
En el presente trabajo se observó que el captopril disminuye los valores de proteína C-reactiva sérica en los pacientes chagásicos en fase II y en aquellos con disfunción diastólica, lo que indica que el fármaco es capaz de disminuir los niveles séricos de la proteína C-reactiva cuando el remodelado cardiaco está establecido. Esto implica que el SRAA está implicado tempranamente en el remodelado cardíaco en la enfermedad de Chagas y, como consecuencia, los niveles séricos de la proteína C-reactiva también aumentan en una fase temprana de la enfermedad. En este momento, un tratamiento basado en antagonistas del SRAA podría detener la progresión de la enfermedad hacia la miocardiopatía dilatada y la insuficiencia cardíaca. Se ha demostrado que la proteína C-reactiva es un marcador temprano de la disfunción sistólica ventricular izquierda, de la disfunción diastólica y de la gravedad de la regurgitación mitral después de un síndrome coronario agudo,^33-35 fenómeno que parece estar vinculado con la extensión del daño miocárdico, en lugar de la inflamación preexistente.³⁶
En el presente trabajo, sin embrago, se observó que en los pacientes con enfermedad de Chagas e hipertensión como comorbilidad no disminuyeron los niveles séricos de proteína C-reactiva después del tratamiento con captopril; esto podría explicarse teniendo en cuenta que estos sujetos ya habían estado recibiendo tratamiento antihipertensivo, lo que podría encubrir el efecto de este fármaco.
En conclusión, en el presente trabajo se demuestra que el captopril reduce los niveles de proteína C-reactiva en el suero de pacientes chagásicos con afección cardíaca, fenómeno que podría estar relacionado con la mejoría del proceso inflamatorio cardíaco, lo que sugiere que los bloqueantes del SRAA son fármacos útiles en el tratamiento de la miocardiopatía chagásica en estadios tempranos, con el objetivo de prevenir la miocardiopatía dilatada y la insuficiencia cardíaca.

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