Clinical and endocrine considerations in bipolar women

Abstract
Bipolar disorder is one of the most disabling psychiatric illnesses. Some characteristics of the disorder vary with sex, such as predominant polarity, frequency and type of comorbidity, and type of episodes presented. In the case of bipolar women, it is important to consider reproductive events, due to their influence in the course of the disorder. High comorbidity of bipolar disorder and premenstrual dysphoric disorder with an exacerbation of symptoms in the premenstrual period has been reported in 44% to 65% which may lead to a worse disease course. In general, women with premenstrual symptom exacerbation show more affective - particularly depressive - episodes, more frequent relapses, and more severe symptomatology. Pregnancy does not appear to increase presence of bipolar episodes, but significantly complicates treatment. On the one hand, stopping the treatment, particularly abruptly, increases the risk of relapse; while on the other, the use of mood stabilizers represents a risk for the newborn. Poor neonatal outcomes, congenital malformations and neurodevelopment alterations in children of mothers exposed to mood stabilizers during pregnancy have been reported. So, a meticulous benefit-risk assessment should be carried out in pregnant bipolar women. In the postpartum period, a clearer relation with increased risk of affective episode has been observed; while the perimenopause increases depressive episodes. The inter-relation between reproductive cycle and bipolar episodes suggests that gonadal hormones are involved in their physio-pathology. Here we discuss some of the observations related to testosterone, dehydroepiandrosterone, estrogens, and progesterone.

Key words
bipolar disorder, women, postpartum, perimenopause, gonadal hormones

Artículo completo
Introducción
El trastorno bipolar (TBP) es una entidad psiquiátrica caracterizada por la presencia de un episodio maníaco o hipomaníaco que puede o no estar acompañado de un episodio depresivo. La presencia y combinación de dichos episodios lleva a la clasificación en TBP tipo I, tipo II o TBP no especificado. Se sabe que el trastorno bipolar es una de las enfermedades con mayor carga médica, económica y social en el mundo y que quienes sufren este trastorno presentan un importante deterioro cognitivo y funcional. La prevalencia del trastorno bipolar a lo largo de la vida se ha estimado en un 0.6% para el TBP tipo I y en un 0.4% para el TBP tipo II. En el caso de los varones es más alta la prevalencia de TBP tipo I y del trastorno bipolar subsindrómico, mientras que las mujeres presentan con mayor frecuencia TBP tipo II.¹ Aun cuando la prevalencia del trastorno bipolar en general no difiere de manera notable entre hombres y mujeres, se han observado una serie de características del trastorno que sí son diferentes entre los sexos. Se encontró, por ejemplo, que las mujeres con mayor frecuencia presentan síntomas mixtos² y ciclado rápido;³ los hombres con mayor frecuencia tienen un primer episodio maníaco en comparación con las mujeres cuyo primer episodio generalmente es depresivo.⁴ Aún existe controversia en cuanto a las diferencias entre hombres y mujeres en la edad de inicio del trastorno, los distintos estudios han comunicado tanto que el inicio es más temprano en las mujeres³ como lo contrario, lo que indica que en ellas el inicio tiende a producirse más tardíamente que en los hombres.⁵ Tanto la comorbilidad con enfermedades físicas como psiquiátricas es más frecuente en las mujeres con trastorno bipolar que en los hombres, particularmente la enfermedad tiroidea, obesidad, migraña y trastornos de ansiedad.⁵ En las mujeres con TBP se ha observado una mayor propensión a tener obesidad abdominal y síndrome metabólico, lo cual puede ser explicado por diferentes factores concurrentes que incrementan dicha vulnerabilidad: factores fenomenológicos, eventos de la vida reproductiva, factores anamnésicos, estilo de vida y factores yatrogénicos.⁶ Además, no debemos dejar de considerar las anomalías tiroideas, que son mucho más comunes en las mujeres en general, y que de estar presentes en pacientes con trastorno bipolar pueden complicar el diagnóstico y el tratamiento; en particular el tratamiento con litio puede alterar las rutas metabólicas tiroideas, con un efecto final antitiroideo.⁷

Relación entre el TBP y el ciclo reproductivo de la mujer
Los cambios hormonales relacionados con el ciclo menstrual normal pueden producir cambios en el estado de ánimo, particularmente en mujeres susceptibles; este fenómeno ha sido estudiado sobre todo en mujeres con depresión unipolar, y en menor medida, en mujeres con trastorno bipolar. Teatero y colaboradores,⁸ analizaron series de casos y estudios de investigación con el objetivo de evaluar el potencial efecto del ciclo menstrual sobre el TBP. Dichos autores encontraron que la mayoría (64%) de los episodios afectivos informados durante la fase premenstrual fueron de tipo maníaco o hipomaníaco. Además, observaron que de las mujeres con TBP, del 25% al 77% cumplían criterios de síndrome premenstrual (SPM) y del 15% al 27% cumplían criterios de trastorno disfórico premenstrual (TDPM), en estudios retrospectivos. También en estudios retrospectivos, los cambios de ánimo relacionados con el ciclo menstrual (sin cumplir criterios de SPM o TDPM) se informaron en el 64% al 68% de las mujeres con TBP, mientras que en los ensayos prospectivos dichos cambios fueron entre un 44% y un 65%; es decir que no existe una diferencia importante entre ambos tipos de trabajos, como ha sido sugerido por algunos autores. Más aun, los cambios de ánimo relacionados conl ciclo menstrual en mujeres con TBP se han observado también en pacientes tratadas con estabilizadores del estado de ánimo o en aquellas que toman anticonceptivos orales.⁹ En apariencia, existe un grupo de mujeres particularmente sensibles a las hormonas, en las que se puede observar un efecto del ciclo menstrual sobre los episodios depresivos, mixtos o maníacos.⁸ Si bien se acepta que existe una relación con el inicio o la exacerbación de un episodio afectivo y el período del ciclo menstrual, la comorbilidad del TBP como tal con el trastorno disfórico premenstrual o el síndrome premenstrual ha sido menos estudiada.
Un amplio estudio de seguimiento, Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD), de pacientes bipolares en edad fértil, comparó un grupo de mujeres con exacerbación premenstrual de su sintomatología, contra un grupo de pacientes sin exacerbación premenstrual, y observó que las mujeres con exacerbación premenstrual de los síntomas afectivos tienen con mayor frecuencia episodios afectivos, particularmente depresivos, que las mujeres sin exacerbación premenstrual de la sintomatología. Además, el tiempo de recaída en las primeras es más corto, presentan mayor riesgo de recaída y presentan en general mayor sintomatología depresiva y de elevación del ánimo. Es decir, las mujeres con exacerbación premenstrual tienen un peor curso de la enfermedad, un menor tiempo para recaídas, y una mayor gravedad en los síntomas.¹⁰

El TBP durante el embarazo y el posparto
Sin duda uno de los retos más grandes para la psiquiatría lo representa el tratamiento de las embarazadas con trastorno bipolar; de ahí que al igual que en otras pacientes con entidades psiquiátricas, la planeación del embarazo es de gran importancia. Sí bien el embarazo no se ha relacionado con aumento en la presencia de episodios depresivos y maníacos en pacientes con trastorno bipolar, sí se ha observado que la suspensión de la medicación puede ser un factor que lleve a recaídas en el embarazo. La interrupción del medicamento durante el embarazo, particularmente cuando es abrupta, puede llevar a un alto riesgo de presentar episodios depresivos o disfóricos en mujeres bipolares. Por lo anterior, siempre es importante evaluar el potencial riesgo del uso de medicamentos durante el embarazo, contra el riesgo de la enfermedad mental no tratada.¹¹
En cuanto al posparto, existe consenso acerca de que se trata de un período de riesgo para la presencia de enfermedades mentales. En el caso del trastorno bipolar se ha observado que entre el 40% y el 67% de las mujeres con TBP presentan un episodio de manía o depresión en el período posterior al nacimiento de un hijo.¹² Un estudio que evaluó el riesgo de sufrir algún episodio afectivo durante el embarazo y el posparto en mujeres con diagnóstico de trastorno bipolar tipo I o tipo II y depresión mayor, encontró que entre las mujeres con TBP, un 23% tuvo un episodio de enfermedad durante el embarazo, mientras que un 52% presentó un episodio en el posparto. En cambio, en las mujeres con depresión unipolar, los episodios de enfermedad en el embarazo se presentaron en un 4.6% y en el posparto en un 30%, de tal manera que el riesgo de presentar un episodio afectivo fue mucho mayor en el posparto y particularmente en las mujeres con TBP.¹³ Más aun, se ha observado que las mujeres con historia de trastorno bipolar tienen mucho mayor riesgo de ingreso hospitalario en el período posparto, en comparación con mujeres con esquizofrenia o depresión mayor, y la mayoría de ellas tienen diagnóstico de manía o episodio depresivo. En un estudio de seguimiento de 120 378 mujeres que tuvieron contacto por primera vez a algún servicio psiquiátrico por cualquier diagnóstico, exceptuando el de trastorno bipolar, encontró que aproximadamente el 14% de estas mujeres presentó conversión de su diagnóstico hacia trastorno bipolar, en el período de seguimiento de 15 años. Los autores concluyen que la presencia de un episodio psiquiátrico durante el período posparto temprano puede ser un marcador de bipolaridad.¹⁴
Entre los factores de riesgo de presentar un episodio psiquiátrico en el posparto se encuentra el hecho de ser primípara, particularmente en las pacientes con trastorno bipolar, edad de inicio temprano y mayor educación.¹⁵

Tratamiento del TBP durante el embarazo
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por su sigla en inglés) clasifica la seguridad de los medicamentos según las siguientes categorías:¹⁶ A, los estudios controlados no muestran riesgo en seres humanos; B, no existe evidencia de riesgo en los seres humanos; C, no se puede descartar riesgo en los seres humanos; D, existe evidencia de riesgo en los seres humanos; X, contraindicado en el embarazo.
Las categorías de riesgo en la lactancia son las siguientes:¹⁷ L1, el más seguro; L2, muy seguro; L3, moderadamente seguro; L4, probablemente peligroso; L5, contraindicado.
El uso de estabilizadores del estado de ánimo es potencialmente teratogénico y puede asociarse a un incremento en la tasa de complicaciones. Se ha informado la presencia de dimorfismo facial, craneosinostosis, defectos del tubo neural y retraso en el desarrollo en hijos de madres que tomaron valproato durante el embarazo.¹⁸ Existe información limitada de que el valproato de sodio puede asociarse con malos resultados en el desarrollo del lactante a largo plazo,¹⁹ así como disminución en su coeficiente intelectual e incremento en el riesgo de autismo.²⁰ Por lo anterior, se sugiere que el uso de valproato (categoría D)¹⁶ durante el embarazo debe ser evitado; sin embargo, en la lactancia la categoría del valproato es L2.¹⁷
Con respecto a la carbamazepina, existe evidencia para considerar que su uso debe ser muy cuidadoso o restringido durante el embarazo. Un estudio reportó que el riesgo de ocurrencia de malformaciones congénitas incrementó significativamente en hijos de madres expuestas a carbamacepina u oxcarbamacepina en comparación a hijos de madres sin exposición.²¹ Diversos reportes de casos sugieren que el uso de carbamacepina durante el embarazo puede conducir a malformaciones cráneo-faciales y óseas.^22,23 Al igual que el uso de carbamacepina (categoría D)¹⁶ durante el embarazo conduce a defectos en el cierre del tubo neural ²⁴ y en lactancia, la categoría de carbamacepina es de L2.¹⁷
Los datos con respecto al litio son más controvertidos y es difícil concluir en relación con su uso durante el embarazo.¹⁹ Inicialmente, se consideraba que el empleo de litio durante el embarazo incrementaba de manera importante el riesgo de malformaciones cardíacas congénitas, como la presencia de anomalía de Ebstein en hijos de madres tratadas con litio durante el embarazo; sin embargo, estudios posteriores llegaron a la conclusión de que este riesgo había sido sobrestimado.²⁵ Una investigación reciente, que siguió durante el embarazo a 183 mujeres expuestas al litio, 71 mujeres con TBP tratadas con algún otro fármaco diferente del litio y 748 mujeres con exposición a agentes no teratogénicos; observó que existió una tasa mayor de abortos y terminación electiva del embarazo en aquellas que estuvieron expuestas al litio, en comparación con las que estuvieron expuestas a agentes no teratogénicos. La frecuencia de anormalidades cardiovasculares fue mayor en los hijos de mujeres expuestas al litio durante el primer trimestre de embarazo. Los autores sugieren que las embarazadas que toman litio (categoría D en embarazo¹⁶ y categoría L4 en lactancia¹⁷) durante el período de organogénesis deben tener un seguimiento estrecho y evaluación con ecocardiografía fetal y ultrasonido de segundo nivel.²⁶
Además de considerar el efecto de los fármacos durante el embarazo en el feto, recién nacido y neurodesarrollo, es importante sopesar el efecto de la enfermedad mental no tratada. Las estrategias como el incremento de dosis de ácido fólico, terapias alternativas y disminuir otros factores de riesgo como el consumo de tabaco, alcohol y otras sustancias psicoactivas no deben ser olvidadas en embarazadas con TBP.

La transición a la menopausia y el TBP
Durante la transición a la menopausia parece incrementarse la frecuencia de síntomas depresivos y que los episodios depresivos se duplican, aun en pacientes sin historia de trastorno depresivo.²⁷ La mayoría de as investigaciones que llegan a esta conclusión son trabajos en pacientes con depresión unipolar, pero también se ha evaluado la relación entre la transición a la menopausia y los episodios afectivos del trastorno bipolar. En este sentido, una evaluación retrospectiva de pacientes con trastorno bipolar reveló que un 20% de las mujeres posmenopáusicas reportaron haber sufrido alteraciones emocionales graves durante la transición a la menopausia;²⁸ de igual manera, un estudio llevado a cabo con 164 pacientes con TBP observó que las mujeres en edad menopáusica tenían una proporción significativamente mayor de visitas con síntomas depresivos, menos visitas en eutimia y ninguna diferencia en la proporción de visitas con síntomas de elevación del estado de ánimo/mixtos en relación con el grupo comparativo.²⁹ Un trabajo posterior del mismo autor mostró que la progresión de los estadios reproductivos de la mujer, de premenopausia a posmenopausia, se asocia con exacerbación de la enfermedad bipolar. Los episodios de elevación del estado de ánimo y los períodos de eutimia disminuyen conforme la edad reproductiva avanza, mientras que los episodios depresivos se incrementan.³⁰
Los cambios en el estado anímico en las pacientes con TBP pueden estar influidos por el uso de terapia hormonal de reemplazo (THR); de acuerdo con un informe de Freeman y colaboradores,¹² las mujeres sin THR son más proclives a referir exacerbación de su sintomatología en el período de perimenopausia y posmenopausia que las mujeres que tienen THR.

Hormonas gonadales y su relación con el trastorno bipolar
El efecto del ciclo reproductivo en los trastornos afectivos y el papel de las hormonas gonadales en esta relación han sido estudiados particularmente en la depresión mayor.³¹ En el caso del TBP se piensa que la función reproductiva puede estar alterada por dos vías: el trastorno mental en sí o el uso de medicamentos que por sí mismos tienen efectos sobre la función reproductiva, como el valproato. Un reflejo de la alteración en la función reproductiva es la alta frecuencia de anormalidades menstruales en mujeres con trastorno bipolar, que se ha calculado hasta en un 65%, de los cuales la mitad se presentaron antes de hacerse el diagnóstico de TBP y por tanto, antes de iniciar la medicación.³²
Las afecciones de la función reproductiva en mujeres con trastorno bipolar podrían deberse a cambios en los ejes hipotálamo-hipófisis-surarrenal (HHS) o hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG), o por efectos potenciales de los medicamentos utilizados para tratar el trastorno bipolar;³³ sin embargo, en la actualidad no contamos con elementos suficientes para poder afirmar alguno de estos mecanismos. Más allá de la fisiopatología que subyace a este problema, se esperaría encontrar alteraciones en las hormonas gonadales en mujeres con trastorno bipolar, que de igual manera aún no se encuentran bien documentadas.

Testosterona
En los varones se ha observado que la biodisponibilidad de testosterona se encuentra disminuida en los pacientes deprimidos, en comparación con sujetos de la misma edad sin depresión.³⁴ Sin embargo, la administración de testosterona ha mostrado resultados inconsistentes en los diferentes estudios, resultando en mejoría del ánimo solamente en aquellos pacientes que presentan niveles basales de testosterona bajos,³⁵ o con efecto similar al placebo en hombres hipogonadales.³⁶ Un metanálisis que exploró el efecto de la administración de testosterona en pacientes deprimidos, encontró un efecto positivo de la administración de testosterona en este grupo de pacientes, y particularmente en aquellos con hipogonadismo, con diagnóstico de infección por VIH/sida y de edad avanzada.³⁷ En sujetos con trastorno bipolar, los niveles de testosterona se han visto correlacionados positivamente con el número de episodios maníacos y el número de intentos suicidas;³⁸ mientras que los resultados de estudios en los que se administran dosis suprafisiológicas de testosterona a hombres normales, informan resultados contradictorios, indican que no existe modificación en el estado de ánimo³⁹ o, por el contrario, que incrementan los síntomas maníacos en hombres normales.⁴⁰ Las modificaciones en los niveles androgénicos, particularmente de testosterona, podrían ser secundarios al uso de valproato, como ha sido sugerido en estudios que incluyen tanto pacientes con trastorno bipolar como pacientes con epilepsia,⁴¹ y en estudios que comparan el estado de hiperandrogenismo en pacientes con trastorno bipolar tratadas con valproato, en comparación con los tratados con litio.⁴² De igual manera, se ha sugerido que el valproato induce la síntesis androgénica, mediante modificaciones en la cromatina (acetilación de histonas) que aumentan la transcripción de genes de la esteroidogenesis.⁴³

Deshidroepiandrosterona
Existen algunos elementos para suponer que la administración de deshidroepiandrosterona (DHEA) podría relacionarse con elevación del estado de ánimo,^44,45 particularmente en hombres menores de 35 años.⁴⁵ En pacientes con depresión asociada a infección por VIH se ha observado que la DHEA es un tratamiento útil y superior al placebo para la disminución de los síntomas depresivos.⁴⁶ A la DHEA se le han atribuido propiedades antidepresivas; sin embargo, no existen estudios que evalúen su efecto en pacientes con trastorno bipolar. Mediciones séricas de DHEA en pacientes con trastorno bipolar, esquizofrenia y controles sanos muestran niveles elevados de DHEA en los sujetos con esquizofrenia en comparación con los pacientes con trastorno bipolar y los controles; sin embargo, no se observa una diferencia evidente en la tasa cortisol/DHEA entre los grupos, lo que sugiere que la hipercortisolemia vespertina es evidente en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar sintomáticos, pero la elevación en los niveles de DHEA puede representar un marcador endocrino específico de esquizofrenia.⁴⁷ Por otro lado, también se ha propuesto que la DHEA podría tener un probable efecto maníaco. Vacheron-Trystram y colaboradores⁴⁵ reportaron el caso de un hombre de 68 años de edad que presentó un episodio de manía agudo, probablemente precipitado por el uso de altas dosis de DHEA. Dicho paciente contaba con el antecedente de episodios maníacos previos, por lo que es difícil de asegurar que esto pueda estar relacionado directamente con el uso de DHEA. Sin embargo, un caso similar fue reportado por Markowitz y colaboradores,⁴⁴ un hombre de edad avanzada sin antecedente de episodios maníacos presentó un episodio maníaco después del uso de DHEA durante seis meses, el episodio que fue tratado exitosamente con ácido valproico. Este efecto parece ser particularmente importante en pacientes jóvenes en los cuales se presentan las concentraciones elevadas pico de DHEA endógena.^45,48

Estrógenos
La relación observada entre los eventos de la vida reproductiva de la mujer y la aparición de síntomas afectivos ha llevado a hipotetizar que los estrógenos podrían tener algún papel en este fenómeno; sin embargo, llama la atención que existen pocos estudios que relacionen directamente los niveles séricos de estradiol con la evolución del trastorno bipolar. Una revisión sistemática realizada con el objetivo de evaluar la posible relación entre los niveles séricos de estrógenos y el trastorno bipolar en la mujer logró encontrar solamente dos estudios de niveles de estrógenos séricos en este grupo de pacientes y cuatro estudios relacionados con el efecto antimaníaco del tamoxifeno (un modulador selectivo de los receptores estrogénicos). En esta revisión se encontró que existen niveles muy bajos de estrógenos en mujeres con psicosis posparto, y que presentan mejoría significativa después del tratamiento con estrógenos. Asimismo, se observa que el tamoxifeno tiene efectos antimaníacos. De igual manera, los autores concluyen que las fluctuaciones estrogénicas pueden ser un factor etiológico importante en el trastorno bipolar pero que obviamente existe poca información al respecto y que es necesario realizar más investigación sobre el tema.⁴⁹ Un interesante caso clínico provee mayor información acerca de la relación de los estrógenos en el trastorno bipolar: se trata de una paciente con TBP cicladora rápida que mostró niveles elevados de estradiol en la fase folicular tardía durante un episodio maníaco, en comparación con la fase lútea o folicular temprana durante un período de eutimia. Además, en esta paciente se observaron niveles elevados de anisotropía funcional en el núcleo accumbens bilateral y las áreas en que conecta durante la fase maníaca. Los autores consideran que el sistema dopaminérgico mesolímbico de la paciente presenta hipersensibilidad al estradiol y que, por tanto, la elevación en los niveles de estradiol incrementa la actividad cel sistema dopaminérgico, contribuyendo así a la recurrencia de los episodios maníacos.⁵⁰

Progesterona
Los estudios clínicos y paraclínicos sugieren que las fluctuaciones en las concentraciones cerebrales y periféricas de progesterona y sus metabolitos 3alfa-hidroxi-5alfa-pregnan20-ona (alopregnanolona) y 3alfa-21-dihidroxi-5alfa-pregnan20-ona (THDOC) pueden desempeñar un papel importante en ciertas condiciones de alteración del afecto como la depresión mayor. Ambos realizan su efecto a través del receptor GABA-A, incrementando la frecuencia y duración de la apertura del canal de cloro y, de esta manera, potencian la transmisión gabaérgica inhibitoria.⁵¹ En enfermos con TBP con síntomas mixtos se han comunicado niveles bajos de progesterona: sin embargo, esta observación parece estar en desacuerdo con la observación de que los pacientes en eutimia, en condición estable pero con historia de síntomas mixtos de elevación, irritabilidad e ideación suicida tienen altos niveles de progesterona y sus derivados durante la fase lútea del ciclo menstrual.⁵² De acuerdo a Carta y colaboradores,⁵³ esto puede explicarse debido a que los esteroides podrían actuar como “estabilizadores del ánimo endógenos”, de tal manera que los pacientes con estados mixtos más graves requerirían mayores niveles de esteroides para lograr recuperarse, en comparación con pacientes sin síntomas mixtos previos.
En apoyo a la teoría de que los neuroesteroides tienen un efecto sobre el trastorno bipolar está el hecho de que los anticonvulsivos como el valproato, la lamotrigina y la carbamazepina son de utilidad para el tratamiento del trastorno bipolar, efecto que en parte es debido a su acción sobre los neuroesteroides.⁵⁴ De igual manera, el litio, parece ejercer su acción vía un efecto en los neuroesteroides, tal como lo ha demostrado el incremento en pregnanolona y alopregnanolona posterior al tratamiento con litio, tanto en estudios conn animales como en estudios clínicos.^55,56 Un efecto similar se ha observado con el uso de olanzapina, quetiapina y fluoxetina, fármacos que son de utilidad en el trastorno bipolar.

Conclusiones
Existen diferencias entre hombres y mujeres en el curso y presentación del trastorno bipolar. Es importante considerar el período de la etapa reproductiva en la mujer porque esto puede influir en la presencia de episodios de trastorno bipolar. Cobra particular importancia el período de embarazo y posparto por el reto que representa su tratamiento. El papel de las hormonas gonadales en el trastorno bipolar debe ser estudiado en mayor profundidad.

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